施冰，李俊峽

(陸軍總醫(yī)院干部病房一科，北京 100700)

·綜述·

精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床應(yīng)用

施冰，李俊峽

(陸軍總醫(yī)院干部病房一科，北京 100700)

[摘要]心血管疾病由遺傳性疾病和非遺傳性疾病構(gòu)成。基因組學(xué)研究對(duì)遺傳性心血管疾病和非遺傳性心血管疾病的診斷和治療都發(fā)揮了指導(dǎo)性作用。通過整合個(gè)體化及群體性的基因組學(xué)研究，為精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]心血管疾??；基因組學(xué)；疾病遺傳易感性

心血管疾病由遺傳性疾病和非遺傳性疾病構(gòu)成。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展，以基因測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[1]。

精準(zhǔn)醫(yī)療旨在以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)[2]、代謝組學(xué)[3]、轉(zhuǎn)錄組學(xué)[4]、表觀基因組學(xué)[5]等相關(guān)生物信息，分析患者的基因變化與臨床表現(xiàn)及其疾病的病理生理關(guān)系，為患者量身設(shè)計(jì)最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的個(gè)人定制醫(yī)療模式。隨著云計(jì)算[6]、系統(tǒng)生物學(xué)[7]、穿戴式醫(yī)療設(shè)備[8]等技術(shù)在心血管領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前臨床上對(duì)單基因致病性心血管疾病已可通過基因檢測(cè)進(jìn)行早期診斷、早期預(yù)警和針對(duì)性治療，對(duì)致病性基因突變攜帶者及其家族成員進(jìn)行遺傳篩查、遺傳阻斷和預(yù)測(cè)治療療效?，F(xiàn)將精準(zhǔn)醫(yī)療在遺傳性心血管疾病領(lǐng)域中的臨床實(shí)踐現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 根據(jù)基因分型指導(dǎo)單基因遺傳性心血管疾病的診斷和治療

隨著冠脈介入、電生理技術(shù)的廣泛開展，近年來我國(guó)心血管疾病的診治水平有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但傳統(tǒng)診療方法仍有一定的局限性。對(duì)于遺傳性心血管疾病尚無有效的早期診斷和早期干預(yù)的方法。精準(zhǔn)醫(yī)療作為一種新的醫(yī)學(xué)理念，在遺傳性心血管疾病的精準(zhǔn)檢測(cè)、精準(zhǔn)解讀、精準(zhǔn)干預(yù)方面具有較大的優(yōu)勢(shì)。隨著二代測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展，測(cè)序成本逐漸降低，目前大部分單基因遺傳性疾病已實(shí)現(xiàn)了病因診斷。測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，不同基因突變導(dǎo)致的同種單基因遺傳性疾病，其疾病治療手段不盡相同。

在目前已知的遺傳性疾病中，有2000多種遺傳性疾病直接或間接累及心血管系統(tǒng)。已知近300種基因的單個(gè)突變可直接導(dǎo)致心血管疾病，即單基因遺傳性心血管病，是遺傳性心血管疾病的主要形式。長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)是心血管疾病中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的單基因遺傳性疾病[9]。LQTS又稱為復(fù)極延遲綜合征(delay repolarization syndrome)，是指心電圖上QT間期延長(zhǎng)，伴有T波和(或)u波形態(tài)異常。臨床上表現(xiàn)為室性心律失常、暈厥和猝死的一組綜合征。LQTS根據(jù)有無繼發(fā)因素，分為先天遺傳性和后天獲得性兩大類。文獻(xiàn)報(bào)道，先天獲得性LQTS具有編碼離子通道的α亞基和β亞基的15個(gè)不同的易感基因突變[10]。其中由KCNQ1、KCNH2和SCN5A三種基因突變導(dǎo)致的LQTS占所有LQTS患者的90%以上。盡管每位LQTS患者的臨床表現(xiàn)均有QT間期延長(zhǎng)，然而常規(guī)治療藥物β受體阻滯劑卻無法使每位患者受益。研究發(fā)現(xiàn)，鉀通道基因(KCNQ1基因)突變導(dǎo)致的LQTS，是造成運(yùn)動(dòng)后心臟猝死的主要原因。β受體阻滯劑可有效預(yù)防KCNQ1基因突變LQTS患者的運(yùn)動(dòng)后猝死。鈉通道基因(SCN5A基因)突變導(dǎo)致的LQTS，是導(dǎo)致患者夜間猝死的主要原因。具有SCN5A基因突變的LQTS患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)后猝死概率較低。鈉通道阻滯劑可有效預(yù)防SCN5A基因突變者夜間猝死的發(fā)生。由此可見，對(duì)于臨床表現(xiàn)相同的疾病，通過精準(zhǔn)的基因檢測(cè)，可以指導(dǎo)更精確的疾病治療。

通過基因檢測(cè)尋找病因，能夠?yàn)榛颊咧贫ā八饺硕ㄖ啤钡闹委煼椒āＮ覈?guó)單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)在400萬以上，患者多為心臟性猝死、年輕早發(fā)心力衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)人群，多在青壯年發(fā)病，危害嚴(yán)重。肥厚型心肌病是一種常見的單基因遺傳性心臟病，是年輕人猝死的常見病因。我國(guó)約有100萬肥厚型心肌病患者，患病率為180/10萬。其中30%～55%的肥厚型心肌病患者有家族史。一般成年患者10年存活率為80%，小兒患者10年存活率為50%，在高?；颊咧?，年死亡率為4%～6%。文獻(xiàn)報(bào)道，肥厚型心肌病常由單個(gè)心肌蛋白突變?cè)斐蒣11]。目前通過基因檢測(cè)，對(duì)于肥厚型心肌病已可實(shí)現(xiàn)病因診斷，但仍缺乏有效治療手段。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一種轉(zhuǎn)錄后修飾的酶類，可以使組蛋白去乙酰化。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC在肥厚型心肌病治療中具有雙重作用[12]。Ⅰ型HDAC酶可以抑制抗肥厚性基因Inpp5f和KLF4表達(dá)，促進(jìn)心肌肥厚發(fā)生。而Ⅱ型HDAC酶可抑制肥厚基因MEF2和GATA表達(dá)，減輕心肌肥厚[13]。因此，調(diào)節(jié)Ⅱ型HDAC酶類的藥物，如選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?，可能成為治療肥厚型心肌病的一個(gè)重要靶標(biāo)。通過基因檢測(cè)，精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)不同類型肥厚型心肌病的發(fā)生機(jī)制，為探尋肥厚型心肌病的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)和研究手段。

2 根據(jù)基因分型指導(dǎo)非單基因遺傳性心血管疾病的診斷和治療

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于心血管疾病的分子病理機(jī)制了解更加深入。目前除了單基因遺傳心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療在非單基因遺傳性心血管疾病的診斷、治療和患者健康管理方面都取得了顯著成就[14-15]。

高血壓是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在我國(guó)，大約50%的高血壓患者為鹽敏感性高血壓。對(duì)于鹽敏感性人群，日常攝入的鈉鹽量對(duì)其血壓有顯著影響。近10年的表觀基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，可對(duì)于高血壓病患者按照基因型進(jìn)一步進(jìn)行亞組分型，根據(jù)表觀基因組學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行表觀基因調(diào)控的靶向治療[16-17]。

上皮鈉通道(ENaC)位于遠(yuǎn)端腎單位，在人體水鈉代謝、血壓調(diào)節(jié)方面起著關(guān)鍵作用。ENaC含有α、β、γ和δ四個(gè)亞基，分別由SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G 和 SCNN1D基因編碼[18]。文獻(xiàn)報(bào)道，ENaC基因突變可顯著影響血壓水平[19]。其中SCNN1B、SCNN1G基因突變可導(dǎo)致Liddle綜合征[20]。SCNN1A基因位于12號(hào)染色體短臂13區(qū)，共有27個(gè)外顯子和內(nèi)含子。SCNN1A基因多態(tài)性不僅與原發(fā)性高血壓患病率密切相關(guān)，還可影響利尿劑氫氯噻嗪的降壓療效[21]。螺內(nèi)酯是保鉀排鈉利尿劑，具有改善心室重塑和維護(hù)心功能作用，適用于慢性心功能不全、原發(fā)性醛固酮增多癥患者。表觀基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[22]，螺內(nèi)酯的利尿效果具有明顯的個(gè)體差異。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可通過調(diào)節(jié)H3K79基因的啟動(dòng)子亞區(qū)，調(diào)節(jié)ENaC的編碼基因(SCNN1A)的翻譯，從而影響鈉離子重吸收。

我國(guó)高血壓人群中腦卒中發(fā)病率為16%，其中高血壓、高血清同型半胱氨酸血癥、低葉酸均是導(dǎo)致腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。在我國(guó)高血壓患者中，75%存在血清同型半胱氨酸水平偏高現(xiàn)象。此類患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加10至28倍。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是血清同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，在葉酸代謝過程中發(fā)揮了重要作用。MTHFR可以催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化還原為5-甲基四氫葉酸，從而快速調(diào)節(jié)血清同型半胱氨酸濃度。MTHFR活性降低可導(dǎo)致同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致血清高同型半胱氨酸血癥，促進(jìn)腦卒中發(fā)生[23]。MTHFR有3種基因型，其中MTHFR-677CC基因型人群的MTHFR活性為100%。MTHFR-677CT基因型人群MTHFR的活性為71%。MTHFR-677TT基因型人群MTHFR的活性為34%。如果MTHFR酶活性下降，可影響5-甲基四氫葉酸的生成，進(jìn)而導(dǎo)致血清同型半胱氨酸水平升高。

我國(guó)開展的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療高血壓的藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ACEI類藥物治療的高血壓病患者中，MTHFR基因多態(tài)性與ACEI類藥物降壓療效呈現(xiàn)正相關(guān)。其中MTHFR-677TT基因型人群降壓效果顯著優(yōu)于MTHFR-677CC基因型人群，MTHFR-677TT基因型人群舒張壓降低效果最為顯著[24]。根據(jù)MTHFR不同的基因型指導(dǎo)高血壓患者的個(gè)性化藥物治療，可使患者腦卒中發(fā)生率下降16%[25]。

3 前景和展望

精準(zhǔn)醫(yī)療是集研究性、預(yù)防性和治療性于一體的系統(tǒng)工程，突破了傳統(tǒng)醫(yī)療的壁壘，較傳統(tǒng)醫(yī)療模式具有更加廣闊的應(yīng)用前景。精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床應(yīng)用仍處于起步階段，還面臨著諸多挑戰(zhàn)：(1)精準(zhǔn)醫(yī)療離不開高通量測(cè)序，但高通量測(cè)序并不代表精準(zhǔn)醫(yī)療的全部，還需綜合考量生存的社會(huì)環(huán)境、經(jīng)濟(jì)因素、生活習(xí)慣等諸多方面。(2)精準(zhǔn)醫(yī)療是與患者分子病理相匹配的個(gè)體化診斷和治療策略。盡管精準(zhǔn)醫(yī)療以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，但是精準(zhǔn)醫(yī)療在本質(zhì)上有別于個(gè)體化醫(yī)療。精準(zhǔn)醫(yī)療的核心在于“精準(zhǔn)”，在于對(duì)于疾病的病因的基因水平層面的精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)，以及藥物基因組學(xué)層面的精準(zhǔn)治療。(3)精準(zhǔn)醫(yī)療意味著需要更多新技術(shù)的研發(fā)，以及更多的人力、物力支持疾病發(fā)生機(jī)制和治療方案的深入探索。

在心血管疾病的科研和臨床實(shí)踐中，我們需要建立精準(zhǔn)醫(yī)療的思維模式，利用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、云計(jì)算、大數(shù)據(jù)分析等生物信息學(xué)的現(xiàn)代技術(shù)手段，在傳統(tǒng)概念的相同中尋找不同，在差異中探索心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，尋求精確干預(yù)靶點(diǎn)。隨著我們對(duì)于心血管疾病的相關(guān)發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的增長(zhǎng)，可以在以下兩個(gè)領(lǐng)域推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療建設(shè)：首先，對(duì)于單基因突變所致心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療可用于基因診斷、疾病分型、疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸及遺傳性疾病家族阻斷等四個(gè)方面。對(duì)于多因素導(dǎo)致的心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療更多關(guān)注于藥物基因組學(xué)領(lǐng)域，尋求發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，指導(dǎo)臨床治療。

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Clinicalapplicationofprecisionmedicalincardiovasculardiseases

ShiBing，LiJunxia

(DepartmentofCardiology，PLAArmyGeneralHospital，Beijing100700，China)

`[Abstract]Cardiovascular disease is composed of hereditary and non-hereditary diseases.The study of genomics has played an important role in the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.To strengthen the integration of individual and group of genomics research，it has build a foundation for the application of precision medicine in cardiovascular diseases.

[Keywords]Cardiovascular disease；Genomics；Genetic predisposition to disease

中圖分類號(hào)：R54

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.033

基金項(xiàng)目：全軍后勤重點(diǎn)課題(BBJ14L001)

作者簡(jiǎn)介：施冰，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，Email：dr_shibing@bjmu.edu.cn

2017-06-14)