吳宇瑤，吳 錦

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東 廣州 510405 2. 香港中文大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，香港 999077

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床特征表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫、動(dòng)作遲緩、運(yùn)動(dòng)減少、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀以及嗅覺(jué)減退、便秘、抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為可能與環(huán)境因素、遺傳因素、線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、免疫異常、細(xì)胞凋亡等諸多因素有關(guān)，或由鐵代謝異常、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能減弱、自噬、興奮性神經(jīng)毒性等原因引起[1-2]；也有觀點(diǎn)認(rèn)為PD是由細(xì)胞自治（如鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)、線(xiàn)粒體的更新受損）和非細(xì)胞自治（如朊蛋白的蛋白質(zhì)折疊和神經(jīng)炎癥）機(jī)制的聯(lián)合作用所引起[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球PD患病率約為0.3%[4]，其中65歲及85歲以上老年人群的PD患病率分別為1%～2%和3%～5%[5]。作為一種典型的老年慢性疾病，PD在老年人群中的患病率成倍增加。截至2010年，中國(guó)老齡化水平已達(dá)到14.8%[6]。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，伴隨的是中國(guó)PD患病人數(shù)急劇增加。因此，對(duì)PD的治療和康復(fù)方法進(jìn)行深入研究已刻不容緩。

PD患者常伴有運(yùn)動(dòng)功能障礙，如平衡障礙、肌力下降、跌倒風(fēng)險(xiǎn)等。目前，針對(duì)PD運(yùn)動(dòng)功能障礙的運(yùn)動(dòng)療法主要包括平衡訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、漸進(jìn)抗阻訓(xùn)練、外部反饋訓(xùn)練、有氧耐力訓(xùn)練等。強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法（constraint-induced movement therapy，CIMT/CIT）自20世紀(jì)80年代被提出后，國(guó)內(nèi)外鮮有關(guān)于將其具體而系統(tǒng)地應(yīng)用于PD治療中的報(bào)道。

為此，筆者通過(guò)結(jié)合國(guó)內(nèi)外CIT的新進(jìn)展，對(duì)CIT的起源、可能的作用機(jī)制及其在PD中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 PD與康復(fù)療法

有學(xué)者對(duì)中國(guó)帕金森病治療指南（第二版）進(jìn)行解讀，指出該指南的核心內(nèi)容主要體現(xiàn)在以較低的治療劑量獲得相對(duì)滿(mǎn)意的療效，以及根據(jù)每位患者的具體病情和所處病程階段進(jìn)行“個(gè)體化”治療[7]。隨后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組在2014年發(fā)布了中國(guó)帕金森病治療指南（第三版），指出中晚期PD患者的治療應(yīng)力求改善運(yùn)動(dòng)癥狀并處理運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[8]?！昂?jiǎn)練”“個(gè)體化”以及改善運(yùn)動(dòng)癥狀的要求均符合康復(fù)治療的特點(diǎn)。

一般而言，康復(fù)治療分為物理療法、作業(yè)療法、語(yǔ)言療法和康復(fù)工程等。其中，利用器械或徒手或借助患者自身力量，通過(guò)某些運(yùn)動(dòng)方式（全身或局部運(yùn)動(dòng)），使患者獲得運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)功能恢復(fù)的訓(xùn)練方法被稱(chēng)為運(yùn)動(dòng)療法。KLAMROTH等[9]對(duì)運(yùn)動(dòng)療法對(duì)PD患者姿勢(shì)不穩(wěn)定的影響進(jìn)行了薈萃分析（納入22項(xiàng)研究，共包含1 072例患者），結(jié)果顯示患者接受運(yùn)動(dòng)療法后，其體位不穩(wěn)定性明顯改善；與不運(yùn)動(dòng)組和假治療組進(jìn)行比較，運(yùn)動(dòng)干預(yù)組的療效較好。KELLY等[10]評(píng)估運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)PD患者靜息狀態(tài)大腦的即時(shí)影響，發(fā)現(xiàn)反復(fù)的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以刺激大腦相應(yīng)區(qū)域的活動(dòng)，從而帶來(lái)有益的臨床效果。李囿佑等[11]將271例PD患者分為對(duì)照組和治療組，其中治療組比對(duì)照組增加了康復(fù)干預(yù)；在治療3、6、12個(gè)月時(shí)分別對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者的癥狀改善明顯，自理能力更強(qiáng)。

由此可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練對(duì)于提高PD患者的生活能力及生存質(zhì)量，具有藥物所不能替代的作用，故通過(guò)康復(fù)運(yùn)動(dòng)療法改善PD患者的功能障礙是目前也是未來(lái)不可或缺的PD治療環(huán)節(jié)之一。

2 CIT

2.1 CIT的起源

CIT是指基于大腦可塑性原理，通過(guò)限制患者健側(cè)的肢體，強(qiáng)迫其使用患肢從而獲得患肢功能的改善的一種療法。CIT起源于1971年的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究人員通過(guò)限制錐體束損傷猴的健側(cè)肢體，發(fā)現(xiàn)其患側(cè)肢體功能可以得到逐漸恢復(fù)[12]。20世紀(jì) 80年代，OSTENDORF等[13]對(duì)1位患病18個(gè)月的偏癱患者進(jìn)行了上肢的強(qiáng)制運(yùn)用研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健側(cè)肢體受限后并沒(méi)有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的衰竭，而患側(cè)肢體的功能反而得到逐漸恢復(fù)。自此，CIT作為一種新的康復(fù)治療方法逐漸興起。近年來(lái)，CIT在周?chē)窠?jīng)疾病和中樞神經(jīng)疾病中得到了較廣泛的應(yīng)用，取得了較好的治療效果，CIT的治療原則也已在神經(jīng)康復(fù)的多個(gè)領(lǐng)域得到了驗(yàn)證并獲得了成功。由于CIT還可以根據(jù)患者的病種靈活設(shè)計(jì)限制裝置（如上肢吊帶、手部限制等），故受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。

2.2 CIT可能的作用機(jī)制

王強(qiáng)等[14]將CIT應(yīng)用于恒河猴進(jìn)行前肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)以研究其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CIT可以促使病灶周?chē)鷧^(qū)域皮質(zhì)內(nèi)的突觸數(shù)量增多、聯(lián)系增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)患者肢體功能的康復(fù)。黃月等[15]將42只PD模型大鼠分為運(yùn)動(dòng)組和對(duì)照組，觀察CIT對(duì)酪氨酸羥化酶及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)的影響，提出CIT的作用機(jī)制可能與促進(jìn)大腦紋狀體酪氨酸羥化酶和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)以及提高多巴胺及其代謝產(chǎn)物的含量有關(guān)。也有學(xué)者提出CIT的作用機(jī)制是基于大腦的可塑性，通過(guò)訓(xùn)練達(dá)到大腦功能的重組、功能支配區(qū)轉(zhuǎn)移或替代，最終完成肢體功能的修復(fù)[16]。一項(xiàng)基于 Medline、Embase、CINHAL、PEDro數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)的薈萃分析結(jié)果表明，CIT對(duì)神經(jīng)康復(fù)具有較好的療效，但是否優(yōu)于其他康復(fù)方法還有待進(jìn)一步研究[17]。

基于TAUB等[18]提出的“習(xí)得性廢用”模式，CIT針對(duì)患者在具備患肢活動(dòng)能力后仍過(guò)度依賴(lài)健側(cè)肢體的代償現(xiàn)象，通過(guò)限制其健側(cè)肢體的運(yùn)動(dòng)，糾正其習(xí)慣性使用健側(cè)肢體的模式，以達(dá)到強(qiáng)制使用和強(qiáng)化訓(xùn)練患肢的目的。CIT可以改變患肢的廢用性強(qiáng)化過(guò)程，并且依靠患肢的重復(fù)使用和強(qiáng)化訓(xùn)練，達(dá)到誘發(fā)功能依賴(lài)性皮質(zhì)重組的目的，最終改善肢體的功能。CIT的強(qiáng)制訓(xùn)練方式除了進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的康復(fù)訓(xùn)練以外，還將訓(xùn)練轉(zhuǎn)移至日常生活中，通過(guò)在短期內(nèi)集中訓(xùn)練、強(qiáng)化使用患肢，最終提高患肢功能及靈活性。CIT訓(xùn)練任務(wù)的選擇應(yīng)遵循以下原則：進(jìn)行訓(xùn)練的動(dòng)作能糾正最明顯的運(yùn)動(dòng)缺陷，所訓(xùn)練的關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)功能有最大的提升潛力，在相似功能的任務(wù)中考慮患者的偏好[19]。

2.3 CIT在PD中的應(yīng)用及與相似療法的比較

龐偉茂等[20]將20例PD患者分為強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)鍛煉組（進(jìn)行固定式電動(dòng)自行車(chē)帶動(dòng)下的強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)鍛煉，即CIT）和自主運(yùn)動(dòng)鍛煉組（進(jìn)行非自行車(chē)帶動(dòng)下的自主騎行鍛煉），分別在治療前、治療結(jié)束時(shí)和治療結(jié)束后1個(gè)月對(duì)2組患者的運(yùn)動(dòng)功能和雙手靈活性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示CIT較自主運(yùn)動(dòng)鍛煉能更好地提升PD患者的運(yùn)動(dòng)功能，且CIT的療效在停止鍛煉后仍可持續(xù)一段時(shí)間；但在停止強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)鍛煉后，肢體功能仍會(huì)隨時(shí)間推移而出現(xiàn)退化。然而，TUITE等[21]對(duì)6例進(jìn)行CIT的PD患者進(jìn)行統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）和臨床療效總評(píng)量表（Clinical Global Impression，CGI）的評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CIT對(duì)PD患者沒(méi)有明顯的益處，作者認(rèn)為這項(xiàng)研究的結(jié)果不同于其他研究的原因可能是研究樣本量過(guò)小或存在個(gè)體差異。

部分學(xué)者指出，CIT系通過(guò)密集且重復(fù)的運(yùn)動(dòng)促使肢體功能恢復(fù)，因此其運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度過(guò)大，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行改良，并提出了“改良CIT”概念，即訓(xùn)練時(shí)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)方式等都按照患者的具體情況來(lái)具體制定。LEE等[22]將20例PD患者分為治療組和對(duì)照組，每組各10例患者，在進(jìn)行上肢運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，治療組加用改良CIT，共治療 4周（3 h/d，5 d/周）；結(jié)果顯示，改良CIT能明顯改善上肢的精細(xì)運(yùn)動(dòng)及粗略運(yùn)動(dòng)功能，由此證實(shí)改良CIT是一種值得推廣的有效治療手段。吳澄等[23]將39例原發(fā)性PD老年患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，除給予神經(jīng)內(nèi)科PD常規(guī)治療以外，治療組還增加包括面部、上肢、肩部、下肢和手部的肌肉訓(xùn)練以及呼吸、姿勢(shì)、步態(tài)和核心力量訓(xùn)練的改良CIT訓(xùn)練，連續(xù)治療8周；治療后，對(duì)2組患者均采用簡(jiǎn)易上肢機(jī)能檢查和Berg平衡量表進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示治療組的簡(jiǎn)易上肢機(jī)能檢查和Berg平衡量表評(píng)分均有較大提高，說(shuō)明改良CIT在上肢運(yùn)動(dòng)功能和下肢平衡協(xié)調(diào)能力方面都取得了明顯的療效。此外，該研究還提出，改良CIT的理論依據(jù)為“大腦功能重組”，強(qiáng)調(diào)患者的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)和日常生活實(shí)際應(yīng)用，因此更符合對(duì)功能的康復(fù)要求，相較傳統(tǒng)的神經(jīng)生理發(fā)育理論更具優(yōu)勢(shì)。方翠霓等[24]將68例PD患者分為治療組和對(duì)照組，在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組增加改良CIT（選取并指導(dǎo)患者完成6～8個(gè)動(dòng)作），治療8周后進(jìn)行UPDRSⅡ和UPDRSⅢ評(píng)分，結(jié)果顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用改良CIT能進(jìn)一步提高PD患者的運(yùn)動(dòng)功能。

相較于CIT，劉錦儀等[25]的研究證實(shí)低負(fù)荷運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)PD患者的功能障礙也有較好的改善作用，并指出CIT對(duì)肌肉力量和運(yùn)動(dòng)障礙有改善作用，而低負(fù)荷運(yùn)動(dòng)則能更好地改善PD患者的步態(tài)及平衡功能。RIDGEL等[26]將10例輕至中度PD患者隨機(jī)分為強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)組和自愿運(yùn)動(dòng)組，分別進(jìn)行8周強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)和自愿運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果顯示雖然2組PD患者的運(yùn)動(dòng)能力都得到了改善，但強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)組PD患者的UPDRS評(píng)分增加了35%，而自愿運(yùn)動(dòng)組的UPDRS評(píng)分沒(méi)有增加。生物力學(xué)數(shù)據(jù)表明，強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)可能改變了中樞運(yùn)動(dòng)的控制過(guò)程，由此證明高于自愿活動(dòng)頻率的運(yùn)動(dòng)可以有效地改善肢體功能。因此，CIT在訓(xùn)練中或可選擇采用高于自愿活動(dòng)的頻率。STUCKENSCHNEIDER等[27]通過(guò)比較分別接受輔助主動(dòng)強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)和輔助被動(dòng)強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)的24例PD患者的步速、擺動(dòng)相和步長(zhǎng)等，發(fā)現(xiàn)輔助主動(dòng)強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)在減少姿勢(shì)性震顫和運(yùn)動(dòng)性震顫以及增加步速和步長(zhǎng)等方面顯示出更明顯的優(yōu)勢(shì)，由此證實(shí)在CIT中，主動(dòng)活動(dòng)可能比被動(dòng)活動(dòng)更有益。UHRBRAND等[28]納入15項(xiàng)研究，對(duì)3種強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)療法（阻力訓(xùn)練、耐力訓(xùn)練和其他強(qiáng)制訓(xùn)練模式）在PD治療中的效果進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻力訓(xùn)練能夠提高PD患者的肌力，耐力訓(xùn)練能夠改善患者的心肺功能，阻力訓(xùn)練、耐力訓(xùn)練和其他強(qiáng)制訓(xùn)練均對(duì)PD患者的平衡和步行能力有益，上述結(jié)果為不同患者制定個(gè)體化強(qiáng)制性訓(xùn)練提供了依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

綜合已發(fā)表的臨床研究，有關(guān)CIT應(yīng)用于卒中、小兒腦癱和卒中后癱瘓等的文獻(xiàn)較多，而應(yīng)用于PD的相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少，其中將CIT系統(tǒng)地應(yīng)用于PD治療的研究報(bào)道更少。通過(guò)將CIT治療PD的文獻(xiàn)與其他療法治療PD的文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)CIT偏向于增強(qiáng)肌肉的力量，而在改善平衡、增加運(yùn)動(dòng)獲益方面還需要結(jié)合其他輔助療法。

CIT通過(guò)限制健側(cè)肢體、強(qiáng)制鍛煉患側(cè)肢體而起到改善患肢功能的作用，但忽略了雙側(cè)肢體的配合運(yùn)動(dòng)，也未考慮到長(zhǎng)期限制健側(cè)肢體是否會(huì)帶來(lái)不良影響。目前，CIT主要被應(yīng)用于存在習(xí)得性廢用現(xiàn)象的患者，對(duì)其是否適用于先天性缺陷的肢體，尚待進(jìn)一步研究。在臨床應(yīng)用CIT時(shí)，應(yīng)根據(jù)PD患者病情的嚴(yán)重程度和病期進(jìn)行分級(jí)，采用不同強(qiáng)度的CIT。對(duì)于CIT的具體治療方案以及實(shí)施治療的最佳時(shí)間等問(wèn)題，也還需要進(jìn)一步探討和確認(rèn)。