劉穎強(qiáng)， 胡曉紅， 柳亞男， 李中原， 王 宇， 李喬俊， 李巖梅

兒童慢性活動(dòng)性EB病毒感染以長期或間歇發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝/脾腫大為突出表現(xiàn)，癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣，易漏診、誤診，延遲治療導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)損傷，甚至死亡[1]。本研究報(bào)告2016年我科收治的2例慢性活動(dòng)性EB病毒感染患兒的臨床資料，以期提高基層醫(yī)師對(duì)兒童慢性活動(dòng)性EB病毒感染臨床多樣性和隱匿性的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

病例1，11歲女童，因“反復(fù)發(fā)熱伴咽痛1年，加重2周”入我院。1年前首次出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛，自服“感冒藥”及“抗生素”無效，外周血異型淋巴細(xì)胞0.09，血沉 43 mm/h，擬診傳染性單核細(xì)胞增多癥，予“阿昔洛韋”足量、足療程治療，體溫逐漸降至37.3～37.6 ℃，18 d后停藥出院。2個(gè)月后類似癥狀反復(fù)發(fā)作，伴有頸部淋巴結(jié)腫痛，服“中藥”可暫時(shí)緩解。本次入院前2周再次發(fā)熱，伴咽痛，血清抗EB病毒衣殼抗原（VCA）-IgM陰性、VCA-IgG＞7 500 U/mL、抗EB病毒核抗原（NA）-IgG＞1 500 U/mL以及抗早期抗原（EA）-IgG＞6 000 U/mL均陽性，EB病毒-DNA定量5.70×106拷貝/mL。擬診“慢性EB病毒感染”收入院。追問病史3年前跑步后突發(fā)胸痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查心臟超聲提示主動(dòng)脈根部增寬，自身抗體及抗鏈球菌溶血素等相關(guān)檢查多次陰性，除外風(fēng)濕免疫相關(guān)疾病后未予治療；患兒平素體健，生長發(fā)育如同齡兒。否認(rèn)心肌炎、川崎病病史，發(fā)病以來無明顯乏力、呼吸困難、無皮疹、盜汗及關(guān)節(jié)痛；體重?zé)o明顯改變。

入院后檢查：T38.2?℃，耳后及下頜可觸及綠豆大小淋巴結(jié)數(shù)個(gè)，質(zhì)中，輕度觸痛，邊界清楚。胸骨左緣第3、4肋間可聞及3/6級(jí)嘆氣樣雜音；雙側(cè)呼吸音對(duì)稱清晰，脾稍大。多次血涂片見異型淋巴細(xì)胞，波動(dòng)于0.02～0.18；EB病毒-DNA定量（+）；腦脊液抗EB病毒-VCA-IgM（+）、EB病毒-DNA定量（+）（見表1）；血液及腦脊液寡克隆區(qū)帶（+）。骨髓涂片見異型淋巴細(xì)胞，未見嗜血細(xì)胞。胸部CT：右上肺條索樣改變，右肺水平裂胸膜增厚。心臟彩超：主動(dòng)脈根部增寬加重，最寬處41 mm，左心擴(kuò)大。腹部超聲：腎動(dòng)脈起始段狹窄；脾稍大。頭顱MRI提示右顳葉側(cè)腦室周圍異常信號(hào)。

依據(jù)患兒病例特點(diǎn)： ①反復(fù)發(fā)熱、咽痛、淋巴結(jié)腫大，持續(xù)超過3個(gè)月；②先后出現(xiàn)大動(dòng)脈炎及心臟擴(kuò)大、間質(zhì)性肺炎、腦炎等多臟器受損；③血中抗EB病毒抗體異常增高及DNA定量陽性，腦脊液抗EB病毒抗體及DNA定量（+）；④除外自身免疫性疾病、EB病毒相關(guān)嗜血綜合征以及其他感染性疾病，慢性活動(dòng)性EB病毒感染診斷明確[2-3]，先后給予更昔洛韋、丙種球蛋白、甲潑尼龍治療，患兒體溫逐漸降至正常。9周后患兒出現(xiàn)右側(cè)顳部發(fā)作性刺痛及左側(cè)面、軀干和肢體游走性麻木；伴頭暈、惡心、嘔吐；復(fù)查血液及腦脊液EB病毒-DNA定量（+）（見表1）；血液及腦脊液寡克隆區(qū)帶（+）；頭顱MRI顯示右顳葉側(cè)腦室周圍異常信號(hào)，較前范圍略增大；腦電圖提示右側(cè)頂、枕、后顳反復(fù)發(fā)放不規(guī)則慢波；右前中顳散在非同步不規(guī)則慢波。胸部CT提示雙肺感染并出現(xiàn)胸腔積液；患兒病情進(jìn)展并出現(xiàn)肺炎、腦炎及心、腎動(dòng)脈改變，符合重癥EB病毒感染[2，4]，轉(zhuǎn)至?？漆t(yī)院準(zhǔn)備造血干細(xì)胞移植[2]。移植準(zhǔn)備治療過程中患兒血液EB病毒-DNA定量持續(xù)＞103拷貝/mL，后因感染、多臟器功能衰竭死亡。

表1 病例1 治療期間外周血和腦脊液EB病毒-DNA定量Table 1 On-treatment EBV-DNA quantification in peripheral blood and cerebrospinal fluid samples of patient 1

病例2，6歲女童，因“間歇發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大3周”入院。病初當(dāng)?shù)卦\斷“急性化膿性扁桃體炎”，靜脈滴注“阿奇霉素”、“頭孢唑林”未見效。入院后檢查：T40.2 ℃，神清語利，雙側(cè)耳后、頸部及腋窩均可及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，無紅腫，質(zhì)中，活動(dòng)度可，不融合，與周圍組織無粘連。最大者3.0 cm×4.0 cm；觸痛明顯。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。血涂片異型淋巴細(xì)胞 0.06；EB病毒-IgG陽性，EB病毒-DNA定量：9.3×104拷貝/mL； PPD、肥達(dá)試驗(yàn)、血培養(yǎng)未見異常；胸部CT提示肺部及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肺部多發(fā)小結(jié)節(jié)，肺泡灌洗液提示：EB病毒-DNA定量1.1×106拷貝/mL；腹部超聲提示：脾腫大。擬診EB病毒感染，予更昔洛韋治療4周，體溫正常，淋巴結(jié)消退出院。出院1個(gè)月后再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫痛，多次復(fù)查血液EB病毒DNA定量陽性（見表2）；腦脊液EB病毒抗體陽性；胸部CT提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，較前增多；縱隔內(nèi)及雙側(cè)腋窩多發(fā)增大淋巴結(jié)；骨髓涂片見異型淋巴細(xì)胞；給予甲潑尼龍沖擊治療后體溫逐步正常，頸部淋巴結(jié)縮小。停藥后再次出現(xiàn)發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫痛，予更昔洛韋及甲潑尼龍、丙種球蛋白治療無效，外周血三系出現(xiàn)進(jìn)行性減低（表3）。診斷慢性活動(dòng)性EB病毒感染，轉(zhuǎn)至?？菩泄撬枰浦玻^程順利，移植后合并感染死亡。

表2 病例2 住院期間血液檢驗(yàn)結(jié)果Table 2 In-hospital blood tests for patient 2

表3 病例2 血常規(guī)Table 3 Routine blood tests of patient 2

2 討論

EB病毒是一種嗜B淋巴細(xì)胞的人類皰疹病毒，主要通過唾液、飛沫傳播，咽部上皮細(xì)胞復(fù)制。EB病毒感染在人類無處不在，以兒童和青少年常見[5]，我國3～5歲兒童EB病毒抗體陽性率高達(dá)80.7%[4]。兒童最常見的EB病毒感染為急性感染，表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大“三聯(lián)征”為特點(diǎn)的傳染性單核細(xì)胞增多癥，預(yù)后良好，極少患兒病情遷延，反復(fù)發(fā)作，轉(zhuǎn)變?yōu)槁曰顒?dòng)性EB病毒感染[2-3，6]。部分患者可發(fā)展為 EB病毒相關(guān)性噬血性淋巴組織增生（EB病毒-HLH），致死率高達(dá)30%～40%[7-8]。

本組2例患者分別是11歲和6歲女孩，平素體健，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，肝/脾、淋巴結(jié)腫大，抗生素治療無效，伴有肺、心、腦并發(fā)癥；外周血EB病毒抗體和EB病毒-DNA定量持續(xù)增高，故符合慢性活動(dòng)性EB病毒感染診斷[2，9]。更昔洛韋抗病毒以及丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療初期可以緩解，但仍反復(fù)發(fā)作且逐漸加重，符合重癥慢性活動(dòng)性EB病毒感染。見表4[2-4，10]。

表4 重癥慢性活動(dòng)性EB病毒感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 4 Diagnostic criteria of severe chronic active EB virus infection

病例1入院前1年內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、咽峽炎和淋巴結(jié)腫大等EB病毒感染相關(guān)表現(xiàn)，血清EB病毒-DNA定量持續(xù)波動(dòng)在5×106～8.22×102拷貝 / mL，給予更昔洛韋、大劑量丙種球蛋白和激素治療效果不佳，病毒持續(xù)復(fù)制，直至出現(xiàn)腦、肺并發(fā)癥，移植前化療過程中，因多臟器受損和嚴(yán)重感染死亡。追問病史得知，患兒出現(xiàn)EB病毒感染典型表現(xiàn)前2年，因運(yùn)動(dòng)后胸痛，且主動(dòng)脈進(jìn)行性增寬、左心擴(kuò)大及腎動(dòng)脈增寬，除外風(fēng)濕免疫相關(guān)疾病，未治療?；純貉?、腦脊液中EB病毒-DNA定量持續(xù)升高，基于文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[9，11]，推測(cè)其3年前的主動(dòng)脈異常系EB病毒感染引起，而EB病毒感染持續(xù)活動(dòng)可能是造成主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈異常和心臟增大的原因，未能早期進(jìn)行病毒檢查導(dǎo)致延誤診斷及治療。實(shí)踐中，慢性活動(dòng)性EB病毒感染患者合并嚴(yán)重心血管損害并不少見。Muneuchi等[11]報(bào)道了20年內(nèi)追蹤的15例慢性活動(dòng)性EB病毒感染患者的心血管系統(tǒng)損害的發(fā)生率達(dá)60%，而且心血管并發(fā)癥是慢性活動(dòng)性EB病毒感染患者致死的重要危險(xiǎn)因素。提醒廣大兒科醫(yī)師，對(duì)發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈損害的患兒一定要完善EB病毒病原相關(guān)檢查，明確病因，避免誤診和漏診。同時(shí)，對(duì)慢性活動(dòng)性EB病毒感染患者選擇心臟彩超、CT血管重建等影像學(xué)檢查早期發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，有助于改善預(yù)后。

病例2無咳嗽、咯痰等肺部感染表現(xiàn)；胸部CT提示肺結(jié)節(jié)，支氣管鏡檢并肺泡灌洗液提示EB病毒肺炎；及時(shí)診斷慢性活動(dòng)性EB病毒感染，給予更昔洛韋、丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療后，癥狀緩解，肺結(jié)節(jié)減少。與EB病毒感染相關(guān)的肺結(jié)節(jié)少見描述，臨床醫(yī)師關(guān)注不夠。文獻(xiàn)報(bào)道12歲日本男孩，CT發(fā)現(xiàn)肺上多個(gè)小圓形結(jié)節(jié)（7個(gè)，4～8 mm ）。咽部扁桃體活檢提示EB病毒編碼小RNA陽性細(xì)胞，淋巴瘤相關(guān)檢查陰性，診斷為非典型傳染性單核細(xì)胞增多癥，給予相應(yīng)治療后肺結(jié)節(jié)大小和數(shù)目減少[12]。肺結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)制是咽部持續(xù)增殖的EB病毒不能有效清除，直接入血液循環(huán)播散到肺組織，引起肺部損害，并以肺間質(zhì)改變?yōu)橹鱗13]。本例患兒雖無明顯咳嗽、咯痰，但肺泡灌洗液提示抗EB病毒-VCA-IgG及EB病毒-DNA均為陽性。提醒廣大基層兒科醫(yī)師，頭頸部非典型淋巴增生一定要鑒別診斷，提示EB病毒感染時(shí)注意肺部并發(fā)癥[14]。肺部發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)時(shí)也要注意EB病毒感染可能，尤其是慢性活動(dòng)性EB病毒感染。

結(jié)合這2例患兒的不良預(yù)后，提醒我們，盡可能提高意識(shí)，早期診斷[3]。臨床癥狀不典型時(shí)，病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)早期診斷有重要意義。目前EB病毒血清學(xué)特異性抗體檢測(cè)主要包括抗EB病毒VCA-IgM 、IgG、抗NA-IgG以及抗EA-IgG?？筕CA-IgM 為EB 病毒新近感染的標(biāo)志性抗體，產(chǎn)生于感染4～7 d，3～4周后滴度可逐漸降低直至消失，再次感染時(shí)，抗VCA-IgM 不出現(xiàn)升高[9，15]?？笶A-IgG出現(xiàn)在感染的急性期，部分潛伏感染病毒重新激活，抗EA-IgG 可呈現(xiàn)陽性結(jié)果[16]，正如這2個(gè)患兒的情況?？筕CA-IgG 、抗NA-IgG則對(duì)既往感染的意義較大[17]。EB病毒特異性抗體譜可以因宿主體液免疫應(yīng)答的個(gè)體差異有所變化。本組例1診斷時(shí)EA-IgG抗體陰性，但EB病毒-NDA定量明顯升高[9-11]，可能與機(jī)體對(duì)EB病毒特異性免疫應(yīng)答存在某些缺陷有關(guān)。由于慢性活動(dòng)性EB病毒感染發(fā)病與病毒復(fù)制有關(guān)，EB病毒-DNA定量作為EB病毒感染的分子生物學(xué)標(biāo)記，可以反映體內(nèi)的病毒復(fù)制水平[18]。本2例患兒，病情反復(fù)發(fā)作、逐漸加重，雖抗VCA-IgM 出現(xiàn)陰性結(jié)果，但外周血EB病毒-DNA定量持續(xù)增高與病情進(jìn)展相符合。提醒兒科醫(yī)師，對(duì)病程長、癥狀反復(fù)、病情重的患兒監(jiān)測(cè)血漿中EB病毒-DNA定量有助于評(píng)估治療效果及預(yù)后轉(zhuǎn)歸[19]。

慢性活動(dòng)性EB病毒感染治療困難，成為重癥醫(yī)學(xué)新的關(guān)注熱點(diǎn)。更昔洛韋、丙種球蛋白治療，嚴(yán)重病例加用激素[18，20]，療效并不確切，治療有效也多為暫時(shí)緩解，目前認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植是慢性活動(dòng)性EB病毒感染最終的治愈方法[21-22]。本組病例1出現(xiàn)EB病毒感染典型癥狀前，已出現(xiàn)大動(dòng)脈受損，但未能及時(shí)診斷，延誤治療時(shí)機(jī)，在準(zhǔn)備移植過程中因逐漸出現(xiàn)多臟器功能衰竭死亡；病例2及時(shí)進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，取得滿意效果，出院后因合并巨細(xì)胞病毒感染、輪狀病毒腸炎死亡。因此，慢性活動(dòng)性EB病毒感染預(yù)后并不樂觀，早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷有非常重要的臨床意義。

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