朱開源，陳晰，張建國

乳腺癌是目前世界上女性最為常見的惡性腫瘤之一，而三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）作為一種雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）均陰性表達(dá)的臨床亞型，占乳腺癌所有類型的15%～20%［1］。因其具有獨特的流行病學(xué)及生物學(xué)特征以及目前缺乏良好而特異的治療手段，被醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)定為乳腺癌治療道路上的頑石，但也同時成為乳腺癌領(lǐng)域的一大研究熱點。隨著針對TNBC試驗的不斷開展以及研究成果的相繼公布，晚期TNBC全身治療方法的研究也取得了一定程度的突破，本文就近幾年晚期TNBC全身治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TNBC的流行病學(xué)及生物學(xué)特征

1.1 流行病學(xué)特征 TNBC的發(fā)病風(fēng)險及疾病進(jìn)展與其他亞型乳腺癌不同。早期妊娠、多胎以及缺乏母乳喂養(yǎng)被認(rèn)為是TNBC的風(fēng)險因素［2-3］。TNBC通常發(fā)病年齡較??；組織學(xué)分級較高，多為Ⅲ級以上；具侵襲性且早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高［4-6］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險在第3年達(dá)到高峰，之后可能會有所下降，晚期復(fù)發(fā)較為少見［7］。另有研究證實，乳腺癌的三陰狀態(tài)為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，TNBC腦轉(zhuǎn)移較其他亞型發(fā)生早［8］，較早的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移也是TNBC預(yù)后較差的原因之一。TNBC總體相對于非TNBC預(yù)后差，大部分患者死于治療后的第1個5年之內(nèi)。晚期TNBC存在多藥耐藥性，缺乏有效藥物，治療更加困難，中位生存期僅為1年左右［7］。

1.2 生物學(xué)特征 TNBC是通過免疫組織化學(xué)染色區(qū)分而產(chǎn)生的一種臨床亞型，但其本質(zhì)是不同基因表達(dá)譜組成的異質(zhì)性群體，生物學(xué)特征十分復(fù)雜。大部分TNBC為浸潤性導(dǎo)管癌，少數(shù)為罕見的組織學(xué)亞型，如髓樣癌、腺樣囊性癌等［9］?；诨虮磉_(dá)譜分析的多個TNBC分子分型也已提出，其中最常用的為LEHMANN等［10］提出的6種亞型，分別為基底樣型1和2（BL1和BL2）、間葉細(xì)胞型（M）、間充質(zhì)干細(xì)胞型（MSL）、雄激素受體型（LAR）和免疫調(diào)節(jié)型（IM）。最近同一批調(diào)查者又將分類系統(tǒng)修正為4種，為BL1、BL2、 M及LAR，70%～90%的TNBC表現(xiàn)為基底樣型［11］。雖然ER、PR及Her-2的陰性表達(dá)使TNBC缺乏諸多治療手段，但隨著基因表達(dá)分析技術(shù)的進(jìn)步以及該技術(shù)更好地結(jié)合于臨床，分子分型將為TNBC臨床精準(zhǔn)治療提供更明確的指導(dǎo)作用。

2 TNBC治療相關(guān)亞型

TNBC分子分型的臨床意義還未被前瞻性研究定義，但可以通過一些影像學(xué)及組織學(xué)特征來定義一些潛在的TNBC治療相關(guān)亞型。

BRCA-1/2胚系突變在TNBC中更為常見（影響到至少30%的TNBC）［12］。由于在TNBC中BRCA胚系突變率較高，即使沒有明顯的乳腺癌家族史，＜60歲的TNBC患者仍建議行BRCA胚系突變的篩查［13］。約80%的BRCA-1胚系突變?nèi)橄侔門NBC，約50%的BRCA-2胚系突變?nèi)橄侔門NBC［14］。BRCA胚系突變狀態(tài)在治療相關(guān)的地位逐漸超過了預(yù)防性乳腺、子宮切除及監(jiān)控［15］。越來越多的證據(jù)表明，BRCA胚系突變的乳腺癌對鉑類及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑治療更加敏感［16-18］。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）富集型TNBC代表了另一類潛在的治療相關(guān)亞型。大約70%的TNBC在間質(zhì)中存在超過20%的TILs，間質(zhì)中的TILs越多，預(yù)后越好［19-20］。雖然TILs富集型TNBC的預(yù)后較好，但這類TNBC對化療更加敏感，免疫治療仍不足以代替輔助化療。與ER陽性乳腺癌相比，TNBC中TILs和免疫檢查點分子表達(dá)水平更高［21-23］。這使TNBC成為免疫治療最具吸引力的目標(biāo)之一。在未來，基于TILs計數(shù)、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、年齡以及輔助治療方案的多變量聯(lián)合預(yù)后評分系統(tǒng)可能被開發(fā)，其可以預(yù)測哪些TNBC患者可以治愈，哪些患者在接受最佳治療后仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險。

雄激素受體（AR）陽性TNBC約占所有TNBC的10%，在這一亞型中AR相關(guān)DNA及蛋白存在較高表達(dá)［24］。這類TNBC常進(jìn)展較慢，并且已有研究表明AR陽性TNBC顯示出了對AR拮抗劑較佳的反應(yīng)性［10］。AR陽性TNBC具有部分ER陽性乳腺癌的特征，包括幾種雌激素調(diào)節(jié)基因的表達(dá)及頻繁的PIK3CA突變。用于治療AR陽性TNBC的多種AR拮抗劑正在研發(fā)中。

3 晚期TNBC的全身治療

3.1 化療 化療作為現(xiàn)階段唯一被批準(zhǔn)的全身治療手段，是晚期TNBC治療的重要方法。合理篩選現(xiàn)存數(shù)量有限的化療藥物、必要時積極采用聯(lián)合化療對改善晚期TNBC預(yù)后尤為重要。

關(guān)于鉑類，隨機數(shù)據(jù)表明雖其的確在TNBC患者中有單藥活性，但并不比紫杉烷類更有效，然而在BRCA胚系突變TNBC中除外［16］。BRCA胚系突變TNBC患者對鉑類治療更敏感最有說服力的證據(jù)為英國隨機多中心TNT試驗［16］。其對比了轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（metastatic triplenegative breast cancer，mTNBC）患者單藥多西他賽及單藥卡鉑的一線治療效果，總體來說二者在主要研究終點客觀緩解率（objective response rate，ORR）及次要研究終點無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）上無明顯差異，但在43例存在BRCA胚系突變的患者中，卡鉑帶來了更高的ORR（63%與38%，P=0.03）和更長的PFS〔6.8個月，95%CI（4.4，8.1）個月與3.1個月，95%CI（2.4，4.2）個月〕。聯(lián)合用藥方面，MAISANO等［25］研究的一項Ⅱ期試驗入組了31例經(jīng)蒽環(huán)和紫杉類藥物治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的TNBC患者，在卡鉑聯(lián)合吉西他濱的一線治療中，緩解率達(dá)32%，中位總生存期（overall survival，OS）達(dá)11.0個月。O'SHAUGHNESSY等［26］對一、二、三線mTNBC患者進(jìn)行的Ⅲ期研究中，卡鉑聯(lián)合吉西他濱組中位PFS達(dá)4.1個月，中位OS達(dá)11.1個月。這兩項試驗證明了卡鉑聯(lián)合吉西他濱方案治療晚期TNBC的安全性和有效性。另有TBCRC009研究表明，在晚期TNBC治療中，順鉑較卡鉑帶來更高的ORR（32.6%與18.7%）［27］。這提示順鉑可能比卡鉑更適合用于治療晚期TNBC。鉑類可成為晚期TNBC治療的重要選擇之一，但應(yīng)用鉑類的最佳方式和應(yīng)用的獲益人群范圍仍需進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)以及生物標(biāo)志物分析進(jìn)行充分評估。

MIELE等［28］的一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果報道了一種新型注射用紫杉醇：納米清蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-P）。Nab-P是一種將紫杉醇嵌入清蛋白中的納米顆粒，這些納米顆粒僅有紅細(xì)胞的1%大小，通過富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）吸附在腫瘤細(xì)胞上，釋放細(xì)胞毒性藥物，從而殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的。與普通紫杉醇相比，其能在較短的輸注時間內(nèi)達(dá)到較高的劑量，并且可以在腫瘤中產(chǎn)生較高的藥物濃度。此外，Nab-P不需要使用溶劑，與需要溶解的普通紫杉醇相比，其安全性更高，并且消除了用藥前抗過敏處理的需要。UNTCH等［29］分析Nab-P有望代替溶劑型紫杉醇成為優(yōu)選。2016年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上報道的tnAcity試驗Ⅱ期研究顯示：Nab-P聯(lián)合鉑類療效優(yōu)于鉑類聯(lián)合吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。tnAcity是一項針對mTNBC的隨機、Ⅱ/Ⅲ期試驗，對比Nab-P聯(lián)合鉑類、Nab-P聯(lián)合吉西他濱、吉西他濱聯(lián)合鉑類這3種一線方案治療mTNBC的療效和安全性。其Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示，Nab-P聯(lián)合鉑類治療的中位PFS為7.4個月，明顯長于其他兩組（Nab-P聯(lián)合吉西他濱為5.4個月，吉西他濱聯(lián)合鉑類為6.0個月）。Nab-P聯(lián)合鉑類治療的中位OS為16.4個月，也長于其他兩組（Nab-P聯(lián)合吉西他濱為11.9個月，吉西他濱聯(lián)合鉑類為13.7個月）。并且Nab-P聯(lián)合鉑類表現(xiàn)出更好的安全性［30］。這一研究也為晚期TNBC治療藥物最佳組合提供了新的選項。

在過去的20年里，由于缺乏有效治療手段及藥物，改善晚期TNBC患者的生存十分困難，艾日布林（eribulin）是少數(shù)出現(xiàn)的新藥，其通過直接與微管蛋白結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂從而達(dá)到抗癌作用。TWELVES等［31］的一項Ⅲ期隨機試驗入組了之前至少接受過二線化療方案的TNBC患者，證明艾日布林提高了患者的生存率。KAUFMAN等［32］研究的Ⅲ期開放性隨機試驗納入了284例之前接受過包括蒽環(huán)、紫杉類三線以內(nèi)化療方案的TNBC患者，其對比了艾日布林與卡培他濱的療效，表明艾日布林帶來了更長的中位OS（14.4個月與9.4個月）。此外還有兩項大型Ⅲ期試驗證明了與醫(yī)生選擇的化療方案相比應(yīng)用艾日布林生存獲益更多［33-34］。

伊沙匹?。╥xempra）是一種埃坡霉素類抗腫瘤化療新藥，其與紫杉醇類似，具有微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性?；仡櫺匝芯匡@示，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)、紫杉類耐藥的mTNBC較卡培他濱單藥治療效果更佳（ORR為31%與15%，PFS為4.2個月與1.7個月，OS有增長趨勢）［35］。

3.2 靶向治療 雖然化療對TNBC治療較為有效，但其晚期的敏感性會有所下降，且晚期化療效果通常持續(xù)短暫并伴隨著相當(dāng)大的毒副作用，因此新的靶向治療對于晚期TNBC是迫切需要的，許多國內(nèi)外研究人員也致力于研發(fā)用于晚期TNBC治療的靶向藥物。根據(jù)對TNBC相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的研究，可以發(fā)現(xiàn)許多對治療存在意義的靶點。

PARP是一種與細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)有關(guān)的酶，在無BRCA的細(xì)胞中若抑制PARP，DNA的單鏈斷裂將無法修復(fù)?；谶@一原理，在伴有BRCA-1/2胚系突變的晚期TNBC中應(yīng)用PARP抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療目的。在BRCA胚系突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，PARP抑制劑單藥治療的ORR為10%～30%［36］。在乳腺癌領(lǐng)域中研究最為廣泛的PARP抑制劑為奧拉帕尼（olaparib），KAUFMAN等［37］研究了奧拉帕尼治療298例BRCA-1/2胚系突變?nèi)橄侔┗颊叩男Ч?，試驗入組了62例晚期乳腺癌患者，30例ER陰性晚期乳腺癌患者緩解率為13.3%〔95%CI（3.8%，30.7%）〕。Veliparib是一種口服的PARP抑制劑，2016年SABCS會議上報道的Ⅱ期BROCADE試驗分析了veliparib與紫杉醇及卡鉑聯(lián)合治療BRCA-1/2胚系突變mTNBC患者的療效及耐受性，與單純化療組相比veliparib聯(lián)合化療組的ORR明顯提高（77.8%與61.3%，P=0.027），PFS與OS有增長趨勢［38］，Ⅲ期隨機研究正在進(jìn)行中。

血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑如貝伐單抗等，通過抑制腫瘤血管的形成從而阻礙腫瘤的生長，發(fā)揮治療作用。TNBC中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)較高使VEGFR抑制劑成為可能治療TNBC的靶向藥物。3項臨床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）的薈萃分析結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療中可延長PFS，但沒有延長OS［39］。RIBBON-2則顯示了，貝伐單抗聯(lián)合不同化療方案對mTNBC二線治療的療效［40］。但結(jié)合毒副作用以及成本效益的考量，其在乳腺癌治療方面尚未在中國得到批準(zhǔn)，貝伐單抗在晚期TNBC治療中的地位仍需大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)一步確立。另一種小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼在臨床試驗中也顯示出治療晚期TNBC的作用［41］。

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADCs）是晚期TNBC治療中的另一顆希望新星。由于T-DM1的成功，針對乳腺腫瘤細(xì)胞表面抗原的多種ADCs已被研發(fā)。LIV-1是一種約在80%乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)的鋅離子轉(zhuǎn)運體，SGN-LIV-1A抗體-monomethyl auristatin（MMA）偶聯(lián)物以LIV-1抗原為靶點治療轉(zhuǎn)移性TNBC［42］。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗NCT01969643的初步結(jié)果顯示，SGN-LIV-1A抗體-MMA偶聯(lián)物對 17例 TNBC患者的 ORR 為 47%［43］。CDX-011（glembatumumab vedotin）-MMA偶聯(lián)物則以糖蛋白NMB為靶點，YARDLEY等［44］的一項Ⅱb期試驗顯示：在糖蛋白NMB高表達(dá)的晚期乳腺癌中，與化療相比，該藥帶來更長的中位OS（10.0個月與5.5個月，P=0.003）。目前一項對比CDX-011 ADCs與卡培他濱單藥治療mTNBC的隨機臨床試驗NCT01997333正在進(jìn)行中。

Napabucasin是一種口服的信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路和腫瘤細(xì)胞多能性抑制劑，BECERRA等［45］的Ⅰb期研究證實，其與紫杉醇具有協(xié)同抗腫瘤活性作用，35例mTNBC患者經(jīng)一線治療后給予napabucasin聯(lián)合紫杉醇方案，ORR達(dá)13%且藥物安全性良好。

晚期TNBC靶向治療仍待突破。相信不久后會有療效確切、毒副作用少的靶向藥物問世，用于晚期TNBC的精準(zhǔn)治療。3.3 內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療是乳腺癌全身治療的重要手段，在激素受體陽性乳腺癌的治療中地位及價值不亞于手術(shù)和化療。經(jīng)典的內(nèi)分泌治療對于TNBC無用武之地，但AR拮抗劑在AR陽性TNBC患者中卻能成為一種有效的內(nèi)分泌治療手段。

Ⅱ期臨床試驗TBCRC011將AR拮抗劑比卡魯胺應(yīng)用于26例AR陽性（ICH＞10%）mTNBC患者，在用藥的第24周，臨床獲益率（CBR）為19%〔95%CI（7%，39%）〕，中位PFS為12周〔95%CI（11，23）〕［46］。另一項Ⅱ期試驗MDV3100-11研究了AR陽性TNBC患者接受AR拮抗劑恩扎魯胺治療的療效。恩扎魯胺已被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于前列腺癌的治療，是一個存在許多效用機制的有效的AR拮抗劑。接受評估的75例患者是更為年輕的晚期TNBC女性患者，中位無病生存期（DFS）為2年，16周CBR為35%，主要研究終點24周CBR為29%，中位PFS約為15周［47］。恩扎魯胺聯(lián)合其他藥物的一些臨床試驗還在進(jìn)行中。雖然AR拮抗劑還未被批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床治療，但其用于AR陽性晚期TNBC內(nèi)分泌治療的前景相當(dāng)廣闊。

此外，一類名為組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACI）的藥物可通過增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；潭?、提高p21等基因的表達(dá)水平等途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和/或凋亡。帕比司他是一種對TNBC有臨床前活性的強效廣譜HDACI。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗NCT01105312應(yīng)用來曲唑聯(lián)合帕比司他治療轉(zhuǎn)移性疾病驗證了一種假設(shè)：帕比司他可誘導(dǎo)ER在TNBC中再表達(dá)，而后這種表達(dá)可被AI抑制從而達(dá)到治療作用［48］。目前，幾種其他HDACI聯(lián)合化療或聯(lián)合免疫抑制劑治療mTNBC的試驗正在進(jìn)行中。

3.4 免疫治療 當(dāng)下抗腫瘤免疫治療的研究炙手可熱，其在肺癌等領(lǐng)域取得了令人欣喜的成績。乳腺癌領(lǐng)域免疫治療也同樣得到了關(guān)注，相關(guān)臨床研究也正在開展。程序性死亡受體1（PD-1）是一種在人體中十分重要的免疫抑制分子。T淋巴細(xì)胞表面的PD-1受體和腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，T淋巴細(xì)胞便會失去攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。那么如果“阻擊”PD-1及PD-L1，T淋巴細(xì)胞受到的禁錮會被解除，從而可以保證T淋巴細(xì)胞全力進(jìn)攻腫瘤細(xì)胞。研究表明在TNBC中PD-L1的表達(dá)較其他亞型高，尤其是IM型TNBC［49］。所以，以PD-1及PD-L1為靶點對TNBC進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)有可能重啟TNBC患者對抗腫瘤細(xì)胞的免疫功能，達(dá)到治療目的。晚期TNBC方面，2015年SABCS大會上報道的GP28328Ⅰb期臨床研究，療效隊列中有24例晚期TNBC患者接受了PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合清蛋白紫杉醇治療，其中一線治療ORR為46%，二、三線治療ORR分別為22%及40%［50］。非隨機Ⅰb期單臂試驗KEYNOTE-012的TNBC隊列評估了PD-1抑制劑pembrolizumab單藥療法治療晚期PD-L1陽性TNBC的安全性及抗腫瘤活性。該試驗納入的111例晚期TNBC患者中有58.6%被檢測為PD-L1陽性，其中32例患者（中位年齡50.5歲）最終納入抗腫瘤活性和安全性評估。進(jìn)入抗腫瘤活性評估的27例患者中，ORR為18.5%，實現(xiàn)緩解的中位時間為17.9周，另有7例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定［51］。在2016年SABCS大會上，NANDA等［52］更新了臨床Ⅰb期KEYNOTE-012 TNBC隊列的數(shù)據(jù)，27例患者的中位PFS為1.9〔95%CI（1.3，4.3）〕個月，12個月的PFS率為15.0%；中位OS達(dá)到10.2〔95%CI（5.3，17.5）〕個月，12個月的OS率為41.1%。5例從pembrolizumab治療獲益的患者中有3例持續(xù)獲益。KEYNOTE-012Ⅰb期臨床研究數(shù)據(jù)顯示了，在晚期TNBC治療中PD-1抑制劑pembrolizumab令人鼓舞的抗腫瘤活性以及可接受的安全性，為晚期TNBC免疫治療可行性又增添了證據(jù)［52］。相關(guān)的Ⅱ期臨床研究Keynote-086正在進(jìn)行中，預(yù)定于2018年4月獲得主要研究數(shù)據(jù)。

TNBC的免疫治療正在研究中，只要找到適宜的受治人群與合適的治療時機，將免疫治療與現(xiàn)有的治療方案合理搭配，免疫治療將在部分晚期TNBC患者中凸顯奇效。

4 展望

TNBC作為目前乳腺癌治療中最為棘手的特殊亞型，本身又由多個不同的亞型組成，對其分類治療機遇與挑戰(zhàn)并存，改善晚期TNBC患者生存更是任重道遠(yuǎn)。隨著對TNBC分子病理學(xué)、免疫學(xué)研究的深入細(xì)化以及對其晚期治療方法的不斷探索，終將獲得晚期TNBC標(biāo)準(zhǔn)、有效的個體化治療方案，為晚期TNBC患者帶來福音。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：計算機檢索PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫。檢索關(guān)鍵詞：（1）“breast cancer”或“triple negative breast cancer”和“systemic therapy”或“system therapy”和“objective response rate” 或“progression-free survival”，（2）“triple negative breast cancer” 和“targeted therapy”，（3）“triple negative breast cancer”和“androgen receptor”，（4）“triple negative breast cancer”和“immunotherapy”等。檢索時間：數(shù)據(jù)庫建庫至2017年。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入文獻(xiàn)為研究三陰性乳腺癌全身治療的對照或非對照試驗；（2）對療效判斷有明確的試驗數(shù)據(jù)；（3）公開發(fā)表的文章。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)資料無法提取或數(shù)據(jù)不全的文章；（2）主要及次要研究終點與療效無關(guān)的文章；（3）質(zhì)量或影響因子較低的文章。

作者貢獻(xiàn)：朱開源進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)收集/整理，撰寫論文；朱開源、陳晰、張建國進(jìn)行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；陳晰、張建國負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張建國對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

［1］MORAN M S.Radiation therapy in the locoregional treatment of triple-negative breast cancer［J］.Lancet Oncol，2015，16（3）：e113-122.DOI：10.1016/S1470-2045（14）71104-0.

［2］LAMBERTINI M，SANTORO L，DEL MASTRO L，et al.Reproductive behaviors and risk of developing breast cancer according to tumor subtype：a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies［J］.Cancer Treat Rev，2016，49：65-76.DOI：10.1016/j.ctrv.2016.07.006.

［3］SHINDE S S，F(xiàn)ORMAN M R，KUERER H M，et al.Higher parity and shorter breastfeeding duration：association with triple-negative phenotype of breast cancer［J］.Cancer，2010，116（21）：4933-4943.DOI：10.1002/cncr.25443.

［4］OAKMAN C，VIALE G，LEO A D.Management of triple negative breast cancer［J］.Breast，2010，19（5）：312-321.DOI：10.1016/j.breast.2010.03.026.

［5］COUCH F J，HART S N，SHARMA P，et al.Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple-negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer［J］.J Clin Oncol，2014，33（4）：304-311.DOI：10.1200/JCO.2014.57.1414.

［6］HAFFTY B G，YANG Q，REISS M，et al.Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative earlystage breast cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24（36）：5652-5657.DOI：10.1200/JCO.2006.06.5664.

［7］DENT R，TRUDEAU M，PRITCHARD K I，et al.Triple-negative breast cancer：clinical features and patterns of recurrence［J］.Clin Cancer Res，2007，13（15 Pt 1）：4429-4434.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-06-3045.

［8］HEITZ F，HARTER P，LUECK H J，et al.Triple-negative and HER2-overexpressing breast cancers exhibit an elevated risk and an earlier occurrence of cerebral metastases［J］.Eur J Cancer，2009，45（16）：2792-2798.DOI：10.1016/j.ejca.2009.06.027.

［9］WETTERSKOG D，LOPEZ-GARCIA M A，LAMBROS M B，et al.Adenoid cystic carcinomas constitute a genomically distinct subgroup of triple-negative and basal-like breast cancers［J］.J Pathol，2012，226（1）：84-96.DOI：10.1002/path.2974.

［10］LEHMANN B D，BAUER J A，CHEN X，et al.Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies［J］.J Clin Invest，2011，121（7）：2750-2767.DOI：10.1172/JCI45014.

［11］GUCALP A，TRAINA T A.Triple-negative breast cancer：adjuvant therapeutic options［J］.Chemotherapy Research and Practice，2011，2011（2090-2107）：696208.DOI：10.1155/2011/696208.

［12］Cancer Genome Atlas Network.Comprehensive molecular portraits of human breast tumours［J］.Nature，2012，490（7418）：61-70.DOI：10.1038/nature11412.

［13］GRADISHAR W J，ANDERSON B O，BALASSANIAN R，et al.Invasive Breast Cancer Version 1.2016，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology［J］.J Natl Compr Canc Netw，2016，14（3）：324-354.

［14］NAROD S A.BRCA mutations in the management of breast cancer：the state of the art［J］.Nat Rev Clin Oncol，2010，7（12）：702-707.DOI：10.1038/nrclinonc.2010.166.

［15］VALACHIS A，NEARCHOU A D，LIND P.Surgical management of breast cancer in BRCA-mutation carriers：a systematic review and meta-analysis［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，144（3）：443-455.DOI：10.1007/s10549-014-2890-1.

［16］TUTT A，ELLIS P，KILBURN L，et al.Abstract S3-01：the TNT trial：a randomized phase Ⅲ trial of carboplatin （C） compared with docetaxel （D） for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer （CRUK/07/012）［J］.Cancer Research，2015，75（9 Supplement）：S3-01.DOI：10.1158/1538-7445.SABCS14-S3-01.

［17］BYRSKI T，HUZARSKI T，DENT R，et al.Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，147（2）：401-405.DOI：10.1007/s10549-014-3100-x.

［18］FONG P C，BOSS D S，YAP T A，et al.Inhibition of poly（ADP-ribose） polymerase in tumors from BRCA mutation carriers［J］.N Engl J Med，2009，361（2）：123-134.DOI：10.1056/NEJMoa0900212.

［19］LOI S，SIRTAINE N，PIETTE F，et al.Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phaseⅢ randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicinbased chemotherapy：BIG 02-98［J］.J Clin Oncol，2013，31（7）：860-867.DOI：10.1200/JCO.2011.41.0902.

［20］STANTON S E，DISIS M L.Clinical significance of tumorinfiltrating lymphocytes in breast cancer［J］.J Immunother Cancer，2016，4（1）：59.DOI：10.1186/s40425-016-0165-6.

［21］WIMBERLY H，BROWN J R，SCHALPER K，et al.PD-L1 expression correlates with tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer［J］.Cancer Immunol Res，2015，3（4）：326-332.DOI：10.1158/2326-6066.CIR-14-0133.

［22］SCHALPER K A，VELCHETI V，CARVAJAL D，et al.In situ tumor PD-L1 mRNA expression is associated with increased TILs and better outcome in breast carcinomas［J］.Clin Cancer Res，2014，20（10）：2773-2782.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-13-2702.

［23］MITTENDORF E A，PHILIPS A V，MERIC-BERNSTAM F，et al.PD-L1 expression in triple-negative breast cancer［J］.Cancer Immunol Res，2014，2（4）：361-370.DOI：10.1158/2326-6066.CIR-13-0127.

［24］GUCALP A，GUPTA G，PATIL S，et al.P4-02-04：androgen receptor （AR） expression in a cohort of patients （pts） with triple negative breast cancer （TNBC）［J］.Cancer Research，2011，71（24 Supplement）：P4-02-04.DOI：10.1158/0008-5472.

［25］MAISANO R，ZAVETTIERI M，AZZARELLO D，et al.Carboplatin and gemcitabine combination in metastatic triplenegative anthracycline- and taxane-pretreated breast cancer patients：a phase Ⅱ study［J］.J Chemother，2011，23（1）：40-43.DOI：10.1179/joc.2011.23.1.40.

［26］O'SHAUGHNESSY J，SCHWARTZBERG L，DANSO M A，et al.PhaseⅢ study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2014，32（34）：3840-3847.DOI：10.1200/JCO.2014.55.2984.

［27］ISAKOFF S J，MAYER E L，HE L，et al.TBCRC009：a multicenter phaseⅡ clinical trial of platinum monotherapy with biomarker assessment in metastatic triple-negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2015，33（17）：1902-1909.DOI：10.1200/JCO.2014.57.6660.

［28］MIELE E，SPINELLI G P，MIELE E，et al.Albumin-bound formulation of paclitaxel （Abraxane ABI-007） in the treatment of breast cancer［J］.Int J Nanomedicine，2009，4（1）：99-105.

［29］UNTCH M，JACKISCH C，SCHNEEWEISS A，et al.Nabpaclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer （GeparSepto-GBG 69）：a randomised，phase 3 trial［J］.Lancet Oncology，2016，17（3）：345.DOI：10.1016/S1470-2045（15）00542-2.

［30］YARDLEY D A，BRUFSKY A，COLEMAN R E，et al.TnAcity：a phaseⅡ /Ⅲ trial of weekly nab-paclitaxel （nab-P） plus gemcitabine （gem） or carboplatin （carbo） versus gem/carbo as first-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer（mTNBC）［J］.Neurology，2014，82（9 Supplement）：P7-186.

［31］TWELVES C，CORTES J，VAHDAT L T，et al.PhaseⅢ trials of eribulin mesylate （E7389） in extensively pretreated patients with locally recurrent or metastatic breast cancer［J］.Clin Breast Cancer，2010，10（2）：160-163.DOI：10.3816/CBC.2010.n.023.

［32］KAUFMAN P A，AWADA A，TWELVES C，et al.Phase Ⅲ openlabel randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane［J］.J Clin Oncol，2011，33（6）：594-601.DOI：10.1200/JCO.2013.52.4892.

［33］PIVOT X，MARM F，KOENIGSBERG R，et al.Pooled analyses of eribulin in metastatic breast cancer patients with at least one prior chemotherapy［J］.Ann Oncol，2016，27（8）：1525-1531.DOI：10.1093/annonc/mdw203.

［34］CORTES J，O'SHAUGHNESSY J，LOESCH D，et al.Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer （EMBRACE）：a phase 3 open-label randomised study［J］.Lancet，2011，377（9769）：914.DOI：10.1016/S0140-6736（11）60070-6.

［35］PEREZ E A，PATEL T，MORENO-ASPITIA A.Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative （triple-negative） breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，121（2）：261-271.DOI：10.1007/s10549-010-0824-0.

［36］GELMON K A，TISCHKOWITZ M，MACKAY H，et al.Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer：a phase 2，multicentre，open-label，non-randomised study［J］.Lancet Oncol，2011，12（9）：852-861.DOI：10.1016/S1470-2045（11）70214-5.

［37］KAUFMAN B，SHAPIRA-FROMMER R，SCHMUTZLER R K，et al.Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation［J］.J Clin Oncol，2015，33（3）：244-250.DOI：10.1200/JCO.2014.56.2728.

［38］HAN H S，DI RAS V，ROBSON M E，et al.Efficacy and tolerability of Veliparib（V；ABT-888）in combination with Carboplatin（C）and Paclitaxel（P）vs placebo（Plc）+ C/P in patients（pts）with BRCA1 or BRCA2 mutations and metastatic breast cancer：a randomized，phase 2 study［J］.Cancer Res，2017，77（4 Suppl）：Abstr S2-05.DOI：10.1158/1538-7445.

［39］MILES D W，DI RAS V，CORT S J，et al.First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer：pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients［J］.Ann Oncol，2013，24（11）：2773-2780.DOI：10.1093/annonc/mdt276.

［40］DATKO F M，DICKLER M N.RIBBON-2：a randomized，double-blind，placebo-controlled，phaseⅢ trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 negative metastatic breast C［J］.Breast Diseases A Year Book Quarterly，2012，23（4）：375-376.DOI：10.1016/j.breastdis.2012.10.001.

［41］HU X，ZHANG J，XU B，et al.Multicenter phaseⅡ study of apatinib，a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer［J］.Int J Cancer，2014，135（8）：1961-1969.DOI：10.1002/ijc.28829.

［42］SUSSMAN D，SMITH L M，ANDERSON M E，et al.SGNLIV1A：a novel antibody-drug conjugate targeting LIV-1 for the treatment of metastatic breast cancer［J］.Mol Cancer Ther，2014，13（12）：2991-3000.DOI：10.1158/1535-7163.MCT-13-0896.

［43］FORERO A，MITA M，SPECHT J，et al.Abstract P3-14-05：interim analysis of a phase 1 study of the antibody-drug conjugate SGN-LIV1A in patients with metastatic breast cancer［J］.Cancer Research，2016，76（4 Supplement）：P3-14-05.DOI：10.1158/1538-7445.SABCS15-P3-14-05.

［44］YARDLEY D A，WEAVER R，MELISKO M E，et al.EMERGE：a randomized phaseⅡ study of the antibody-drug conjugate glembatumumab vedotin in advanced glycoprotein nmb-expressing breast cancer［J］.J Clin Oncol，2015，33（14）：1609-1619.DOI：10.1200/JCO.2014.56.2959.

［45］BECERRA C，BRAITEB F S，SPIRA A I，et al．A phaseⅠ b/Ⅱ study of cancer stemness inhibitor napabucasin （BB608）combined with weekly paclitaxel in advanced triple negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2016，34（15 suppl）：1094.

［46］GUCALP A，TOLANEY S，ISAKOFF S J，et al.Phase Ⅱ trial of bicalutamide in patients with androgen receptor positive，estrogen receptor-negative metastatic breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2013，19（19）：5505-5512.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-12-3327.

［47］TRAINA T A，O'SHAUGHNESSY J，NANDA R，et al.Abstract P5-19-09：Preliminary results from a phase 2 single-arm study of enzalutamide，an androgen receptor （AR） inhibitor，in advanced AR+ triple-negative breast cancer （TNBC）［J］.Cancer Research，2015，75（9 Supplement）：P5-19-09.DOI：10.1158/1538-7445.SABCS14-P5-19-09.

［48］TATE C R，RHODES L V，SEGAR H C，et al.Targeting triplenegative breast cancer cells with the histone deacetylase inhibitor panobinostat［J］.Breast Cancer Res，2012，14（3）：R79.DOI：10.1186/bcr3192.

［49］MITTENDORF E A，PHILIPS A V，MERIC-BERNSTAM F，et al.PD-L1 expression in triple-negative breast cancer［J］.Cancer Immunol Res，2014，2（4）：361-370.DOI：10.1158/2326-6066.CIR-13-0127.

［50］ADAMS S，DIAMOND J R，HAM ILTON E P，et al.Phase Ⅰ b trial of atezolizumab in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer （mTNBC）［J/OL］.J Clin Oncol，2016，34（15 supp1）：1009.

［51］NANDA R，CHOW L Q，DEES E C，et al.Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer：phaseⅠ b KEYNOTE-012 study［J］.J Clin Oncol，2016，34（21）：2460-2467.DOI：10.1200/JCO.2015.64.8931.

［52］NANDA R，SPECHT J，DEES C，et al.Abstract P6-10-03：KEYNOTE-012：long-lasting responses in a phaseⅠ b study of pembrolizumab for metastatic triple-negative breast cancer （mTNBC）［J］.Cancer Research，2017，77（4 Supplement）：P6-10-03.DOI：10.1158/1538-7445.