余曉玲，吳 超，晉紅中

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京 100730

銀屑病是常見的慢性炎癥性皮膚病，現(xiàn)有研究表明銀屑病特別是中重度銀屑病患者較正常人群更易合并心血管疾病及出現(xiàn)心血管疾病相關(guān)危險因素，銀屑病與心血管疾病如動脈粥樣硬化斑塊形成的機制可能存在相似之處，中重度銀屑病患者動脈僵硬度程度增加，住院銀屑病患者的心血管病死率明顯升高[1]。而銀屑病與心血管疾病相互影響的機制尚不清楚，研究顯示一些脂肪因子在心血管疾病中發(fā)揮重要作用，而這些脂肪因子在銀屑病患者中同樣出現(xiàn)表達異常，并與銀屑病病情相關(guān)[2，4]。銀屑病患者及心血管疾病患者中存在異常的脂肪因子水平也說明兩者的炎癥反應(yīng)可能與脂肪炎癥反應(yīng)相關(guān)，脂肪因子在銀屑病及心血管疾病的發(fā)病中可能均發(fā)揮重要作用，而脂肪因子可能是銀屑病與心血管疾病同時發(fā)生、相互影響的橋梁。脂肪因子是脂肪組織或脂肪組織的間質(zhì)、血管產(chǎn)生的大量在功能及結(jié)構(gòu)上與細胞因子相似的代謝相關(guān)活性分子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、網(wǎng)膜素、內(nèi)脂素、趨化素及視黃醇結(jié)合蛋白- 4(retinoid binding protein- 4，RBP- 4)等。本文主要綜述銀屑病及心血管疾病中存在的異常脂肪因子及其對銀屑病病情所起的作用。

脂聯(lián)素

脂聯(lián)素主要由脂肪細胞分泌產(chǎn)生，具有抗炎、增加胰島素敏感性、抗動脈粥樣硬化的作用，研究表明肥胖、心血管疾病、胰島素抵抗等代謝性疾病患者血清脂聯(lián)素水平降低，與病情嚴(yán)重程度呈負相關(guān)[2]。脂聯(lián)素在銀屑病中的作用研究較為透徹，大部分研究結(jié)果顯示銀屑病患者脂聯(lián)素水平較正常對照者明顯下降，且可能與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Li等[3]研究顯示122例尋常型銀屑病患者血清脂聯(lián)素水平較健康對照者明顯降低，且銀屑病患者的脂聯(lián)素水平紊亂獨立于肥胖而存在。但也存在與上述不同的研究結(jié)果。Kaur等[4]研究顯示尋常型銀屑病患者的脂聯(lián)素水平與正常對照者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，脂聯(lián)素水平與銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度評分(psoriasis area and severity index，PASI)也無相關(guān)性，但銀屑病患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平與脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)，特別是在體重正常的銀屑病患者中，作者認為這種現(xiàn)象是由于TNF-α對脂聯(lián)素具有正反饋調(diào)節(jié)作用而造成，皮損及血清中的TNF-α升高會使脂聯(lián)素合成增加，但肥胖可以抵消這種代償機制，因為脂肪組織中TNF-α及白介素6(interleukin- 6，IL- 6)升高會抑制脂聯(lián)素的合成。雖然Kaur等[4]的結(jié)論顯示脂聯(lián)素水平與銀屑病及其病情無相關(guān)性，但大部分研究及體外實驗均支持脂聯(lián)素在銀屑病發(fā)病中起一定的作用。Shibata等[5]實驗證實敲除脂聯(lián)素基因的小鼠用咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病皮損較野生型小鼠嚴(yán)重，脂聯(lián)素的缺乏導(dǎo)致CD3+T細胞向皮損募集，使皮損中的IL- 17、IL- 6表達水平異常升高，予小鼠腹腔注射脂聯(lián)素后，小鼠皮損明顯改善，且皮損中IL- 17表達明顯下調(diào)，研究者同時證實了銀屑病患者皮膚組織及皮下脂肪組織總的脂聯(lián)素水平較健康對照者明顯下降，這種調(diào)控機制是脂聯(lián)素通過細胞表面的脂聯(lián)素受體實現(xiàn)的。

與脂聯(lián)素在銀屑病中的正性作用相似，高脂聯(lián)素水平人群患心血管疾病的風(fēng)險較低。一項納入5439人的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示基線脂聯(lián)素水平較高的人群患心血管疾病的風(fēng)險較低[6]。瑞典對肥胖患者的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)無論是基線血清高脂聯(lián)素水平還是2年后脂聯(lián)素水平升高均與低心肌梗死發(fā)生率相關(guān)[7]。Persson等[8]研究顯示動脈內(nèi)中膜厚度作為亞臨床動脈粥樣硬化的標(biāo)志，其平均厚度與男性血清脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)，此外，高脂聯(lián)素水平相關(guān)基因得分與男性動脈平均內(nèi)中膜厚度呈負相關(guān)。

瘦素

瘦素是另一個重要的脂肪因子，研究表明瘦素通過傳遞機體營養(yǎng)及脂質(zhì)質(zhì)量信息至下丘腦，從而影響人體的生理及代謝通路，包括調(diào)節(jié)體重、食欲、能量消耗及免疫功能[2]。它與機體脂肪質(zhì)量相關(guān)，且其在皮膚重建、毛發(fā)生長方面具有較大影響。男性及女性瘦素水平有差別，女性瘦素水平較男性高2～3倍。在代謝綜合征、中心性肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和冠心病等代謝性疾病患者中常見其水平升高，與這些疾病的發(fā)生具有一定聯(lián)系[3]。因銀屑病患者易合并代謝性疾病，推測銀屑病患者可能同樣存在瘦素表達紊亂。對23例韓國銀屑病患者的研究顯示，銀屑病患者血清瘦素水平明顯高于健康對照者，與患者是否合并銀屑病性關(guān)節(jié)炎、甲損害、銀屑病家族史無相關(guān)性[9]。有研究顯示瘦素水平與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)呈正相關(guān)[9]。研究者對銀屑病患者的皮損進行研究顯示，銀屑病皮損中的瘦素水平較健康者皮膚明顯升高[11]。體外實驗將瘦素與HaCaT細胞及正常人類角質(zhì)形成細胞進行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)瘦素使HaCaT細胞及角質(zhì)形成細胞增殖，使處于增殖分裂期的細胞比例明顯上升，同時檢測到瘦素刺激角質(zhì)形成細胞分泌IL- 6、IL- 8及TNF-α[10- 11]。此結(jié)果可能是因為瘦素通過與瘦素受體結(jié)合激活了酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號傳導(dǎo)通路并活化了信號傳導(dǎo)級聯(lián)放大系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子- 3[12]。近年研究表明瘦素水平與心血管疾病相關(guān)。一項納入9項巢式病例對照研究的Meta分析顯示心血管事件與高瘦素水平密切相關(guān)，高瘦素水平明顯增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患病風(fēng)險[13]。研究顯示慢性腎臟病與心血管疾病加重有密切聯(lián)系，稱為心腎綜合征，而血清瘦素水平在心腎綜合征患者中顯著升高[14]。此外，肥胖患者中，高水平瘦素在心血管疾病的加重中發(fā)揮重要作用[14]。

抵抗素

抵抗素主要由脂肪組織產(chǎn)生，脂肪細胞同時是抵抗素的靶細胞，被抵抗素刺激后產(chǎn)生TNF-α、IL- 12、IL- 6等，而TNF-α、IL- 6可使抵抗素水平升高，這樣，抵抗素自身便形成了正反饋[15]。研究表明抵抗素在脂肪質(zhì)量的增加、肥胖、胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。銀屑病合并肥胖、胰島素抵抗的概率增高，而研究也表明銀屑病患者中常出現(xiàn)抵抗素表達異常[16]。與58名健康對照者比較，62例銀屑病患者的血清抵抗素水平明顯升高，且其濃度與患者PASI評分呈正相關(guān)[15]。Robati等[16]對60例銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者抵抗素水平較健康對照者明顯增高，且發(fā)現(xiàn)患者血清抵抗素濃度與動脈內(nèi)膜及中膜的厚度成正比，因此考慮銀屑病患者動脈粥樣硬化發(fā)病率較高，與患者的高抵抗素水平相關(guān)。研究者將患者治療前后的血清抵抗素濃度進行比較，發(fā)現(xiàn)患者治療前血清抵抗素水平明顯高于正常對照者，治療后抵抗素水平較治療前明顯下降，且下降水平與PASI評分的下降程度一致[16]。但Pina等[17]對29例應(yīng)用阿達木單抗治療的尋常型銀屑病患者的研究卻顯示不同的結(jié)果：治療前及治療6個月后患者血清抵抗素水平無差異，但在治療前，血清抵抗素濃度與疾病嚴(yán)重程度，如全身體表累及面積、PASI評分及患者總體評估呈正相關(guān)。

抵抗素在心血管疾病中同樣具有負性作用，與健康對照者或不伴心血管疾病的患者比較，急性冠脈綜合征患者血清抵抗素蛋白明顯升高，且患者抵抗素水平與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關(guān)[18]。一項納入214例的冠狀動脈性心臟病患者的研究表明抵抗素水平與患者疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可反映患者冠脈造影結(jié)果的嚴(yán)重程度[19]。Menzaghi等[20]則發(fā)現(xiàn)血清抵抗素水平與血細胞抵抗素基因mRNA表達水平呈正相關(guān)。

網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素是一種由內(nèi)臟脂肪的間質(zhì)-血管細胞分泌的相對分子質(zhì)量30 000～40 000的蛋白質(zhì)，它在腸道潘氏細胞、內(nèi)皮細胞也有表達。它能通過提高脂肪組織攝取糖及加強胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而提高胰島素的敏感性。而網(wǎng)膜素- 1是在人體外周血中存在的主要形式[21]。有報道網(wǎng)膜素- 1可通過抗炎作用調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的心血管代謝紊亂，低循環(huán)網(wǎng)膜素- 1水平與許多代謝危險因素相關(guān)，包括血壓升高、腰圍增粗、脂質(zhì)代謝紊亂等[22]。Ismail和Mohamed等[21]研究顯示血清網(wǎng)膜素- 1在肥胖患者中較正常體重及超重患者明顯降低，且在患者及健康對照者中，血清網(wǎng)膜素- 1水平與BMI及腰圍均呈負相關(guān)，同時，銀屑病患者的網(wǎng)膜素水平較健康對照者明顯下降，但其水平與銀屑病病情輕重及病程長短無關(guān)。Zhang等[23]對44例銀屑病患者的研究結(jié)果與Ismail等[21]相似，銀屑病患者血清網(wǎng)膜素- 1水平較健康對照者明顯下降，但Zhang等[23]研究顯示血清網(wǎng)膜素- 1水平與PASI評分呈負相關(guān)，認為其或許可成為評價銀屑病病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，此外，Zhang等[23]研究顯示尋常型銀屑病患者皮損中網(wǎng)膜素- 1的表達較正常皮膚明顯減弱。

與無冠狀動脈疾病患者比較，冠狀動脈心臟病患者心外膜脂肪組織中及血清中網(wǎng)膜素- 1蛋白及mRNA水平均較低。在冠狀疾病患者中，狹窄冠狀動脈段周圍的心外膜脂肪組織網(wǎng)膜素- 1蛋白及mRNA表達水平均低于無狹窄冠狀動脈段[22]。而Menzel等[24]對50例冠狀動脈疾病患者及250例非冠狀動脈疾病患者研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素- 1與心肌梗死無關(guān)。

內(nèi)脂素

內(nèi)脂素是一種由內(nèi)臟脂肪分泌的蛋白質(zhì)。其他細胞如中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮或上皮細胞在受到炎癥刺激后，同樣可分泌內(nèi)脂素。內(nèi)脂素的合成受一些因素影響，包括糖皮質(zhì)激素、TNF和IL- 6。它具有促炎癥及免疫調(diào)節(jié)的功能：通過誘導(dǎo)共刺激分子CD80、CD40和細胞間黏附分子的表達從而促進T細胞活化[21]。因內(nèi)脂素與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)，所以認為它可能是銀屑病患者心血管合并癥較正常人增多的原因之一[25]。

現(xiàn)有研究的結(jié)論較為一致，大部分認為銀屑病患者，包括尋常型及關(guān)節(jié)病型銀屑病患者，其血液內(nèi)脂素水平較健康對照者明顯升高[26- 27]。此外，Ismail和Mohamed[21]研究顯示斑塊型銀屑病患者內(nèi)脂素水平與病情嚴(yán)重程度及病程長短密切相關(guān)：重度銀屑病患者內(nèi)脂素水平較輕中度患者明顯升高；所有銀屑病患者血清內(nèi)脂素濃度與病程呈正相關(guān)。而Dikbas等[26]的分析則表明關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的疾病活動指數(shù)與血清內(nèi)脂素水平無關(guān)，但Logistic回歸分析顯示內(nèi)脂素仍可能為關(guān)節(jié)病型銀屑病復(fù)雜發(fā)病機制的一部分。Kanda等[28]對內(nèi)脂素在銀屑病發(fā)病中所起的作用通過體內(nèi)外實驗進行了較為詳細的闡述：內(nèi)脂素通過核因子κB通路促進TNF-α誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生并分泌CXC趨化因子配體CXCL8、CXCL10及CCL20，它們在皮膚中表達持續(xù)上升，導(dǎo)致表達CCL20及CXCL10受體的Th17及Th1細胞及表達CXCL8受體的中性粒細胞向皮膚募集浸潤，從而參與銀屑病的發(fā)生。

在心血管疾病中，認為內(nèi)脂素是動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂和血管破壞的臨床標(biāo)志，此外，內(nèi)脂素促進血管炎癥和動脈粥樣硬化的發(fā)生。在肥胖兒童，內(nèi)脂素及其基因多態(tài)性與心血管代謝危險因素相關(guān)[29]。

但體外實驗表明內(nèi)脂素呈時間依賴性抵消H2O2誘導(dǎo)的H9c2心肌細胞凋亡，通過內(nèi)脂素預(yù)先處理的心肌細胞活性增強，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的活性，顯示內(nèi)脂素對心肌起保護作用[30]。研究結(jié)論的不同可能因為后者為體外實驗，尚不能完全模擬復(fù)雜的機體，需進一步完善實驗探索內(nèi)脂素的作用。

趨化素

趨化素是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，屬蛋白質(zhì)，最早在一些炎性體液中發(fā)現(xiàn)，如卵巢癌腹水和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液。趨化素是無活性前體，與其受體ChemR23親和力低，它通過中性粒細胞等分泌的蛋白水解酶水解第6或7位氨基酸后，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆腃hemR23激動劑，可趨化漿細胞樣樹突狀細胞及T細胞，在銀屑病的發(fā)病中可能起一定作用，有研究者認為趨化素也是代謝綜合征的指標(biāo)之一[33]。有報道網(wǎng)膜素在肥胖及肥胖相關(guān)疾病包括2型糖尿病和代謝綜合征發(fā)病中起潛在作用。網(wǎng)膜素可調(diào)節(jié)與血糖、脂質(zhì)代謝平衡相關(guān)的脂肪因子基因表達，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運體- 4、瘦素和脂聯(lián)素[31]。

研究顯示慢性斑塊型銀屑病患者血清趨化素水平較正常對照者明顯升高，與C反應(yīng)蛋白水平呈線性正相關(guān)，而在應(yīng)用英夫利西單抗治療2周后，患者病情改善，趨化素水平明顯下降[32]。但在治療前，未發(fā)現(xiàn)血清趨化素水平與病程長短及病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Albanesi等[33]進一步研究顯示鄰近銀屑病活動性皮損的皮膚及早期銀屑病皮損高表達趨化素，并存在多量中性粒細胞及漿細胞樣樹突狀細胞浸潤，而慢性斑塊型銀屑病的皮損則低表達趨化素，體外實驗證明與銀屑病患者的正常皮膚及健康者的皮膚相比，銀屑病皮損的成纖維細胞在體外高表達趨化素mRNA，并促進漿細胞樣樹突狀細胞的趨化，而漿細胞樣樹突狀細胞進一步趨化Th1及Th7細胞在皮膚中浸潤，因此，趨化素可能在銀屑病發(fā)病的早期起重要的驅(qū)動作用。

同樣，趨化素被認為是心血管疾病的獨立危險因素。一項對236例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的研究顯示趨化素與血管內(nèi)皮細胞炎癥及動脈粥樣硬化相關(guān)，是心血管疾病的危險因素[34]。

RBP- 4

RBP- 4是在肝臟及脂肪細胞中合成及儲存的相對分子質(zhì)量為21 000的維生素A運載蛋白，參與將視黃醇從肝臟運輸至各個靶器官。編碼RBP- 4的基因位于10q23-q24，與糖尿病易感區(qū)域接近。研究表明RBP- 4與胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征及心血管疾病發(fā)病密切相關(guān)，肥胖、糖耐量受損及2型糖尿病患者血清RBP- 4水平升高[35- 36]。對50例尋常型銀屑病患者的研究顯示與健康對照者相比，他們的血清RBP- 4水平明顯上升，且與PASI評分存在相關(guān)性[37]。應(yīng)用阿維A治療的斑塊型銀屑病患者其血清RBP- 4在治療后明顯下降，PASI評分也明顯下降，胰島素抵抗病情得到改善[35]。但一項對29例應(yīng)用阿達木單抗治療的斑塊型銀屑病患者的研究顯示治療前患者血清RBP- 4水平與代謝綜合征特征及疾病嚴(yán)重程度無關(guān)，而治療6個月后，RBP- 4水平與代謝綜合征特征如BMI、腹圍及銀屑病嚴(yán)重程度指標(biāo)如皮損累及人體體表面積、PASI評分均呈負相關(guān)，表明銀屑病患者中炎癥與脂肪因子間相互作用的復(fù)雜性，一些脂肪因子可能因為患者的炎癥狀態(tài)、生活方式或基因背景的不同而表現(xiàn)出不同的如促炎或抗炎的作用[38]。

而RBP- 4在心血管疾病發(fā)病中所起的作用似乎較肯定為負性作用，冠狀動脈疾病患者血清RBP- 4水平明顯升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[39]。一項隨訪時間長達20年的前瞻性隊列研究顯示高RBP- 4水平與高心血管病發(fā)病率密切相關(guān)[40]。

綜上，脂肪因子在銀屑病及心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)病中發(fā)揮復(fù)雜而重要的作用，大部分脂肪因子對銀屑病及心血管疾病的影響是肯定的，部分脂肪因子對銀屑病發(fā)病所起的作用也已在體外實驗及動物模型中得到驗證及證實。但脂肪因子在銀屑病及代謝性疾病包括心血管疾病中的因果關(guān)系及相互作用機制仍需進一步研究。對大樣本患者在銀屑病及代謝性疾病不同階段進行重復(fù)的脂肪因子標(biāo)記物檢測需進一步開展；脂肪因子對銀屑病及代謝性疾病包括心血管疾病發(fā)病的作用需在體外實驗進一步證實，并在動物試驗中進行驗證。旨在尋找脂肪因子的致病機制，最終能夠找到同時治療銀屑病及代謝性疾病的靶點，在緩解銀屑病病情的同時減少銀屑病合并癥的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長患者壽命。