宋姍姍，叢波，劉宗岳，宋興超，邢秀梅，楊福合

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所吉林省省部共建特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長春 130112）

20世紀(jì)50年代，我國養(yǎng)貂業(yè)開始興起。目前，我國水貂養(yǎng)殖存欄數(shù)目達(dá)5 500萬只，在我國的養(yǎng)殖業(yè)中占有一席之地。水貂可為人們提供貂皮及大量副產(chǎn)品，其中，以貂心為主藥，配合其他中藥制成的利心丸，能治療風(fēng)濕性心臟病和心力衰竭；水貂肝臟治療夜盲癥有效，水貂鞭能壯陽，對陽痿有一定療效；水貂糞便是高效優(yōu)質(zhì)的有機(jī)肥料，并有一定的滅蟲作用等，因此，水貂具有很高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。我國水貂養(yǎng)殖業(yè)面臨著產(chǎn)仔量低、抗病能力差等很多問題。因此，培育毛絨品質(zhì)高、體型大、高產(chǎn)、抗病力強(qiáng)的優(yōu)良水貂種群具有重要意義。

胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factors，IGFs）系統(tǒng)包括2種同源多肽類生長因子（IGF-1、IGF-2）、受體（IGF-1R、IGF-2R）和6種結(jié)合蛋白（IG-FBP1-6）。大量研究表明，IGFs作為動(dòng)物生長發(fā)育和物質(zhì)代謝過程的重要組成部分，調(diào)節(jié)和參與哺乳動(dòng)物發(fā)育過程，對胚胎和動(dòng)物出生后生長發(fā)育起到?jīng)Q定因素。本文簡要綜述胰島素樣生長因子系統(tǒng)對機(jī)體生長發(fā)育的影響及其研究進(jìn)展，為培育體型大的水貂奠定理論基礎(chǔ)。

1 胰島素樣生長因子的生物學(xué)功能

胰島素樣生長因子包括胰島素樣生長因子 1（IGF-1）、胰島素樣生長因子2（IGF-2），由生長激素（GH）誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生，具有促細(xì)胞生長作用，以自分泌和旁分泌的方式來調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[1]。

1.1 IGF-1的生物學(xué)功能

IGF-1是機(jī)體生長發(fā)育的主效基因，定位于1號染色體上，具有與肌肉性狀、身體組成和生長性狀相關(guān)的位點(diǎn)[2]。IGF-1由肝細(xì)胞合成和分泌，與其特異性受體結(jié)合，通過調(diào)節(jié)氨基酸的合成和蛋白質(zhì)的攝取來調(diào)控機(jī)體生長發(fā)育。

IGF-1是機(jī)體生長發(fā)育的直接調(diào)節(jié)物質(zhì)，也是GH啟動(dòng)生物活性的介導(dǎo)者。人和動(dòng)物幼年時(shí)期缺少IGF-1，可導(dǎo)致機(jī)體生長緩慢[3]。研究發(fā)現(xiàn)，果蠅孕期血液中的IGF-1濃度與孕周呈正相關(guān)[4，5]，推測IGF-1的濃度高低可作為臨床評價(jià)不同階段胎兒生長的指標(biāo)。

IGF-1可促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化。將IGF-1基因轉(zhuǎn)染到人的干細(xì)胞（MSCs）中，可加快骨細(xì)胞增殖和分化[6]。體內(nèi)、外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IGF-1均能明顯促進(jìn)骨祖細(xì)胞的增殖且能抑制破骨細(xì)胞的活性[7]。同時(shí)，IGF-1還可誘導(dǎo)牙周膜干細(xì)胞向牙周膜成纖維細(xì)胞分化，從而加速膠原蛋白合成[8]。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1對神經(jīng)細(xì)胞也能產(chǎn)生一定的影響，敲除該基因的小鼠可導(dǎo)致大腦髓鞘生產(chǎn)被弱化，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，患有阿茲海默癥的小鼠體內(nèi)中IGF-1基因表達(dá)下調(diào)[9，10]。IGF-1基因表達(dá)下調(diào)也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的IGF-1R mRNA表達(dá)量減少，進(jìn)而其生物學(xué)功能喪失。在培養(yǎng)液中添加IGF-1能顯著增加胚胎囊胚比率，提高水牛及人囊胚中內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的數(shù)量，降低細(xì)胞凋亡的比率[11]。因此推斷，IGF-1的表達(dá)可以加速大腦的合成與代謝、促進(jìn)少樹突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖及分化，有助于細(xì)胞突觸形成和髓鞘生成，加速卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育。

1.2 IGF-2的生物學(xué)功能

IGF-2是含有67個(gè)氨基酸的單鏈多肽，分子質(zhì)量約70Ku，廣泛分布于卵巢、輸卵管、子宮內(nèi)膜和胎盤等器官中。IGF-2在體內(nèi)主要通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌方式與其特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。

IGF-2促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化。IGF-2作為骨骼生長因子，能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分裂和功能分化，增加骨原細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，加速新骨形成[12]。同時(shí)，IGF-2也可影響破骨細(xì)胞活性。研究發(fā)現(xiàn)，骨代謝異常女性存在高骨轉(zhuǎn)換，病因是血清中IGF-2的含量極低，增加破骨細(xì)胞活性，從而加速骨吸收[13]。此外，含有 IGF-2的角膜上皮細(xì)胞增殖能力明顯高于對照組[14]。

IGF-2在動(dòng)物胚胎時(shí)期表達(dá)顯著升高，而在動(dòng)物出生后表達(dá)下調(diào)。胚胎在著床、胎盤生長、胚胎早期各器官的形成等過程中均能檢測到 IGF-2的表達(dá)量顯著升高[15，16]，并且研究發(fā)現(xiàn)，胎牛肌肉組織中的IGF-2基因在出生后呈下降趨勢，該現(xiàn)象可能是引起動(dòng)物出生后生長發(fā)育速度逐漸減緩的原因之一[17]。

2 胰島素樣生長因子受體的生物學(xué)功能

胰島素樣生長因子受體包括胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）和胰島素樣生長因子2受體（IGF-2R），它們參與哺乳動(dòng)物生長發(fā)育。

2.1 IGF-1R的生物學(xué)功能

IGF-1R是由2個(gè)亞基和2個(gè) 亞基通過二硫鍵結(jié)合而形成四聚體糖蛋白，該受體具有酪氨酶激酶活性，廣泛分布于機(jī)體各個(gè)組織，參與并調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞的有絲分裂、增殖和凋亡，參與葡萄糖穩(wěn)定調(diào)控、神經(jīng)保護(hù)，調(diào)控長壽的分子通路等。

IGF-1R具有有絲分裂作用，可促進(jìn)細(xì)胞分裂和增殖。IGF-1R自身磷酸化可以激活RAS/RAF/MAPK通路，抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)細(xì)胞增殖[18]。若下調(diào)表達(dá)IGF-1R，腎癌細(xì)胞的生長、增殖、遷移和侵襲的能力將被抑制，使細(xì)胞停滯在G1期[19]。

IGF-1R調(diào)控早期胚胎發(fā)育。體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1R可促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟、加速有絲分裂、刺激卵巢顆粒細(xì)胞及卵泡膜細(xì)胞合成、促進(jìn)性腺激素的分泌，加速卵泡的發(fā)育和胚胎的生長及植入。在機(jī)體妊娠期間，卵巢顆粒細(xì)胞IGF-1R的表達(dá)顯著高于未妊娠時(shí)期（P＜0.05），推斷卵巢顆粒細(xì)胞IGF-1R表達(dá)影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量[20]。同時(shí)，胎盤中IGF-1RmRNA的過度表達(dá)將導(dǎo)致巨大胎兒的出現(xiàn)[21]。因此，細(xì)胞中IGF-1RmRNA的表達(dá)程度影響胎兒的發(fā)育。

IGF-1R的表達(dá)影響胎兒出生后的個(gè)體生長發(fā)育。IGF-1R參與并調(diào)節(jié)生長軸的激素受體級聯(lián)反應(yīng)。構(gòu)建缺失IGF-IGF-1R系統(tǒng)的小鼠模型，新出生的小鼠出生體重為正常鼠的45%，并呈現(xiàn)肌肉發(fā)育不良、毛色無光澤、骨生長遲緩、表皮變薄等不健康現(xiàn)象[22]。研究發(fā)現(xiàn)，不同生長速度的鴨群在胚胎期和出雛早期肌肉和肝臟中IGF-1R基因表達(dá)量有差異，肝臟中的表達(dá)量高于肌肉，而肌肉中表達(dá)存在品種的差異性[23]，可以推測IGF-1R基因參與鴨的肌肉生長。

2.2 IGF-2R生物學(xué)功能

IGF-2R是由N-端信號肽、胞外區(qū)、單一跨膜區(qū)及C-端胞內(nèi)區(qū)4部分組成，是一種無內(nèi)在催化活性的跨膜糖蛋白，其主要作用是捕獲并降解或加工細(xì)胞外配體。

研究表明，IGF-2R能夠通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用及溶酶體的降解作用調(diào)控胞外IGF-2的含量[24]。目前，沒有證據(jù)表明IGF-2R參與IGF系統(tǒng)的信號傳遞，但有研究發(fā)現(xiàn)，南陽牛肌肉發(fā)育過程中IGF-2通過結(jié)合IGF-2R可促進(jìn)細(xì)胞和肌肉生長發(fā)育[25]。除此之外，IGF-2R有増強(qiáng)IGF-1和IGF-1R結(jié)合的作用。目前，對IGF-2R型受體的功能研究知之甚少，有待繼續(xù)研究。

3 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的生物學(xué)功能

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）是一組多功能蛋白家族，共含有15個(gè)成員，因能與相應(yīng)的腺體結(jié)合，因此被命名為胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，目前，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了IGFBP（1～6）6個(gè)成員。

3.1 IGFBP-1的生物學(xué)功能

1998年，首次分離出人的IGFBP-1。研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-1與 IGF-1結(jié)合形成較小的復(fù)合物，能阻止IGF-1與其特異性受體相結(jié)合，從而抑制其發(fā)揮生物學(xué)活性。

IGFBP-1調(diào)控機(jī)體的生長發(fā)育。轉(zhuǎn)基因小鼠的體重與血液中IGF-I和IGFBP-1水平相關(guān)，與生長激素水平無關(guān)[26]。研究還發(fā)現(xiàn)，胎兒出生體重與瘦素、IGFBP-1和CRH呈負(fù)相關(guān)，且僅與胎盤重量呈正相關(guān)，因此推斷，胎盤中高濃度的IGFBP-1可使胎兒生長受限（FGR）[27]。JinM等[28]建立的妊娠早期高雌二醇暴露的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，母體內(nèi)高雌激素可以激活胎盤和胎兒肝臟內(nèi)的IGFBP-1的表達(dá)，使子代個(gè)體的體重明顯降低。

3.2 IGFBP-2的生物學(xué)功能

IGFBP-2是循環(huán)系統(tǒng)中含量位居第2的IGFBPs，并存在于多種生物體液和脊椎動(dòng)物的組織中。研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2對小鼠的體重、骨骼的大小和內(nèi)臟器官的發(fā)育情況有負(fù)調(diào)節(jié)作用[29]。構(gòu)建過表達(dá)IGFBP-2的小鼠大腦質(zhì)量顯著下降，腎臟和脾臟重量有明顯增加[30]。構(gòu)建IGFBP-2基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，該小鼠的個(gè)體脾較小、肝較大，推測該基因具有調(diào)節(jié)特異組織和器官生長的功能[31]。

3.3 IGFBP-3的生物學(xué)功能

IGFBP-3是親和力較高的結(jié)合蛋白，其含量較高。75%～90%的IGF-1與IGFBP-3結(jié)合形成一種三元復(fù)合物，從而使IGF-1停留在毛細(xì)血管壁上，延長了IGF-1的半衰期，通過調(diào)節(jié)IGF-1與受體結(jié)合，調(diào)控其生物學(xué)功能[32]；IGFBP-3還具有獨(dú)立的促生長作用，在間質(zhì)軟骨母細(xì)胞中，有非IGF依賴性的抗增殖作用，可調(diào)節(jié)軟骨母細(xì)胞的分化[33]。

IGFBP-3抑制細(xì)胞增殖并調(diào)節(jié)機(jī)體的生長發(fā)育。通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-3通過阻斷IGF-1和非依賴IFG系統(tǒng)，抑制細(xì)胞和腫瘤的形成和生長[34]。若仔鼠同時(shí)敲除IGFBP-3和IGFBP-5基因，出生后仔鼠20d開始出現(xiàn)明顯的發(fā)育阻滯，脂肪墊和股四頭肌生長比正常小鼠緩慢，故推測IGFBP-3和IGFBP-5基因通過協(xié)同作用維持 IGF-1對出生后小鼠生長發(fā)育的調(diào)控[35]。并且針對早產(chǎn)新生兒體格生長發(fā)育研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-3可使早產(chǎn)新生兒的生長緩慢[36]。

3.4 IGFBP-4的生物學(xué)功能

IGFBP-4是以糖基化及非糖基化形式存在于體液中的分子量最小的IGFBPs，在組織中廣泛表達(dá)，對2種胰島素樣生長因子親和力差別不大，所以，無論在體內(nèi)還是體外都會(huì)對細(xì)胞和組織的生長起到抑制作用[37]。

IGFBP-4基因缺失小鼠生長發(fā)育受到阻滯，表現(xiàn)為體型矮小等癥狀，過表達(dá)IGFBP-4基因小鼠的胸腺重量顯著減少[38]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，IGFBP-4能抑制BMSCs的增殖，促進(jìn)其向神經(jīng)祖細(xì)胞分化[39]。但I(xiàn)GFBP-4對機(jī)體生長發(fā)育的具體調(diào)控作用需要進(jìn)一步的深入研究。

3.5 IGFBP-5的生物學(xué)功能

IGFBP-5是IGFBPs中最保守的結(jié)合蛋白。IGFBP-5調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡及分化，與腫瘤細(xì)胞生長關(guān)系密切。IGFBP-5是骨骼中含量最高的IGFBPs因子，研究發(fā)現(xiàn)，該基因有利于成骨細(xì)胞生長，而成骨細(xì)胞表面的IGFBP-5可以激活下游PI3K和MAPK信號通路，刺激成骨細(xì)胞增殖[40]。同時(shí)也有試驗(yàn)證明，在骨生成中，通過干擾IGFs因子作用的方式影響骨的發(fā)生。過表達(dá)IGFBP-5能抑制IGFs的作用而阻礙骨骼肌分化，若要減弱這種抑制作用，我們可以通過增加IGF-1或IGF-2的表達(dá)量[41]。小鼠中IGFBP-5mRNA表達(dá)量隨著年齡的增加而升高；建立梅山豬和長白豬IGFBP-5基因表達(dá)模式，在4月齡時(shí)表達(dá)量達(dá)到最高后出現(xiàn)極顯著下降，且梅山豬的下降幅度明顯高于長白豬，這可能與梅山豬在4月齡后表現(xiàn)出強(qiáng)大的肌內(nèi)脂肪沉積能力有關(guān)[42]，但I(xiàn)GFBP-5基因?qū)ο嚓P(guān)性狀的具體調(diào)控作用還有待于進(jìn)一步研究。

3.6 IGFBP-6的生物學(xué)功能

IGFBP-6能特異性抑制IGF-2的生物活性，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖等作用。敲除IGFBP-6基因的小鼠與野生型小鼠在生長和繁殖性狀上沒有明顯的差異[43]，但高表達(dá)人源IGFBP-6的轉(zhuǎn)基因小鼠體重減輕，雌性小鼠生育能力明顯下降，十二指腸的重量顯著減少，其它器官與對照組無顯著差異[44]。目前的研究不足以證明IGFBP-6影響機(jī)體的生長與繁殖，因?yàn)樵诖x過程中也可能存在一系列補(bǔ)償作用，導(dǎo)致表型上敲除小鼠與野生型小鼠無顯著差異。

4 胰島素樣生長因子系統(tǒng)對水貂生長發(fā)育的作用

胰島素樣生長因子系統(tǒng)中部分因子、受體和結(jié)合蛋白對水貂生長發(fā)育的影響已經(jīng)有大量的報(bào)道。IGF-2基因表達(dá)量的改變能夠影響成年母貂和胎兒的生長[45]。水貂皮膚中IGF-1與IGF-1R基因表達(dá)量與毛皮及毛皮纖維相關(guān)指標(biāo)呈顯著相關(guān)性，對水貂毛囊活性及毛囊發(fā)育起著直接調(diào)節(jié)作用，該研究為培育毛絨品質(zhì)高的水貂奠定了理論基礎(chǔ)[46]。還有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1蛋白能促進(jìn)水貂成骨細(xì)胞的增殖和分化[47]，同時(shí)篩查到IGF-1R基因的1個(gè)SNPs（G1782A）與美國短毛黑水貂的體重顯著相關(guān)，因此，IGF-1R基因可作為篩選水貂生長性狀的候選基因[48]。胰島素樣生長因子系統(tǒng)中的其他基因與水貂生長發(fā)育的相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5 展望

近年來，大量的研究重點(diǎn)在闡明IGF系統(tǒng)對機(jī)體生長發(fā)育過程中的作用。將IGF系統(tǒng)表達(dá)模式與影響生長發(fā)育其他基因的表達(dá)模式相關(guān)聯(lián)，以便更好地了解各種基因之間的相互作用，例如表皮生長因子（EGF）和IGF系統(tǒng)之間的相互作用。此外，上皮-間質(zhì)細(xì)胞相互作用和IGF系統(tǒng)與其他因素相結(jié)合共同作用值得關(guān)注，例如人的肺臟和腎臟中發(fā)現(xiàn)IGFs及其結(jié)合蛋白位于相鄰細(xì)胞層中，共同調(diào)節(jié)機(jī)體生長發(fā)育。并非所有的IGFBP作用都必須依賴于IGF，研究顯示，IGFBP-1和IGFBP-3對細(xì)胞生長具有直接調(diào)節(jié)作用；IGFBP-1和IGFBP-2都具有被細(xì)胞膜上的整聯(lián)蛋白受體識(shí)別的RGD序列，這種整聯(lián)蛋白型受體結(jié)合尚未得到證實(shí)；IGFBP-3和IGFBP-5結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞單層并在細(xì)胞外基質(zhì)中濃度很高，而IGFBP-4對細(xì)胞膜的功能尚不清楚。為了闡明這些IGF獨(dú)立作用和IGF系統(tǒng)本身的其他功能，基因研究是非常重要的，組織特異性基因突變或過度表達(dá)可能會(huì)提供進(jìn)一步的線索。此外，可以通過將感興趣的序列整合到人類人造染色體中來研究其他基因或基因調(diào)節(jié)元件，例如將目的基因加入到人造染色體中，培育出轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，從而對目的基因進(jìn)行研究。最后，通過利用反義寡核苷酸或各種蛋白質(zhì)的方法來操縱基因的表達(dá)，闡明IGF系統(tǒng)在發(fā)育過程中的組織特異性作用。

[1]Ashton I K，Zapf J，Einschenk I，et al.Insulin-like growth factors(IGF)1 and 2 in human foet al plasma and relationship to gestational age and foet al size during mid-pregnancy[J].Acta-Endocrinologica，1985，110(4):558.

[2]Gouda E M，Essawy G S.Polymorphism of insulin-like growth factor I gene among chicken breeds in Egypt[J].Zeitschrift Fur Naturforschung C A Journal of Biosciences，2010，65(4):284-288.

[3]Dela F，Kjaer M.Resistance training，insulin sensitivity and muscle function in the elderly[J].Essays in Biochemistry，2006，42(42):75-88.

[4]陸宇萍，陸志潔，錢麗娟，等.孕婦血清IGF-1、IGF-2、IGFBP-3水平與正常胎兒生長的相關(guān)性[J].復(fù)旦學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2012，39(6):616-620.

[5]劉燁.孕婦血清IGF-1、IGF-2、IGFBP-3水平與正常胎兒生長的相關(guān)性[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌雜志，2017，4(3):23-26.

[6]Koch H，Jadlowiec J A，Campbell P G.Insulin-like growth factor-I induces early osteoblast gene expression in human mesenchymal stem cells[J].Stem Cells&Development，2005，14(6):621-631.

[7]Kasukawa Y，Stabnov L，Miyakoshi N，et al.Insulin -like growth factorⅠeffect on the number of osteoblast progenitors isimpaired in ovariectomized mice[J].J Bone Miner Res，2002，17(9):1579-1587．

[8]屈俊秀，賈立輝，車彩昕，等.胰島素樣生長因子 1（IGF-1）促進(jìn)人牙周膜干細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其向牙周膜成纖維細(xì)胞分化[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2017，33(4):471-476.

[9]Mao J，Smith M F，Rucker E B，et al.Effect of epidermal growth factor and insulin-like growth factor I on porcine preantral follicular growth，antrum formation，and stimulation of granulosal cell proliferation and suppression of apoptosis in vitro[J].Journal of Animal Science，2004，82(7):1967-1975.

[10]Trueba-Saiz A，F(xiàn)ernandez A M，Nishijima T，et al.Circulating Insulin-like Growth Factor I Regulates Its Receptor in the Brain of Male Mice[J].Endocrinology，2016，20161468.

[11]趙文靜，趙向上，旺建偉，等.復(fù)方鹿花盤膠囊對乳腺增生小鼠子宮、卵巢重量影響及作用機(jī)制的研究[J].中醫(yī)藥信息，2010，27(3):41-43.

[12]Farley J，Dimai H P，Stilt-Coffing B，et al.Calcitonin increases the concentration of insulin-like growth factors in serumfree cultures of human osteoblast-line cells[J].Calcified Tissue International，2000，67(3):247-254.

[13]謝小利.IGF-1、IGF-2在新診斷Graves病骨代謝異常女性患者中水平的變化[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué)，2015.

[14]姜妍妍.胰島素樣生長因子2及受體參與角膜上皮細(xì)胞生長和創(chuàng)傷修復(fù)的研究[D].濟(jì)南:山東大學(xué)，2016.

[15]謝偉姣.胎盤中IGF-1、IGF-2、IGF-1R以及IGFBP-3表達(dá)水平與妊娠期糖尿病巨大兒的相關(guān)性研究[D].合肥:安徽醫(yī)科大學(xué)，2014.

[16]張小輝，高雪，許尚忠，等.南陽牛肌肉發(fā)育過程中IGF基因家族的表達(dá)變化研究 [J].云南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)，2012，27(4):515-521.

[17]Cohen P，Peehl D M，Lamson G，et al.Insulin-like growth factors(IGFs)，IGF receptors，and IGF-binding proteins in primary cultures of prostate epithelial cells[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，1991，73(2):401-407.

[18]Zhang S K，Yan T，Shan Y X，et al.Effects of human insulinlike growth factor 1 gene transfection on proliferation of NIH3T3 fibroblasts[J].Journal of Jilin University，2006，32(2):210-213.

[19]崔笠，郝博，王敏，等.IGF-1R表達(dá)下調(diào)抑制腎癌786-0細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)變[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，(8):1208-1213.

[20]梁瑩，李淑賢，米梅艷，等.人卵巢顆粒細(xì)胞上胰島素/胰島素樣生長因子受體表達(dá)的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)藥，2014，36(18):2728-2730.

[21]謝偉姣.胎盤中IGF-1、IGF-2、IGF-1R以及IGFBP-3表達(dá)水平與妊娠期糖尿病巨大兒的相關(guān)性研究[D].合肥:安徽醫(yī)科大學(xué)，2014.

[22]Domené H M，Hwa V，Jasper H G，et al.Acid-labile subunit(ALS)deficiency[J].Best Practice&Research Clinical Endocrinology&Metabolism，2011，25(1):101-113.

[23]束婧婷，朱文奇，單艷菊，等.胰島素樣生長因子系統(tǒng)基因在不同鴨種發(fā)育早期肝和肌肉中的表達(dá)[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2014，45(2):183-190.

[24]Braulke T.Type-2 IGF receptor:a multi-ligand binding protein[J].Hormone and metabolic research，1999，31(2-3):242.

[25]Pravtcheva D D，Wise T L.Igf2r improves the survival and transmission ratio of Igf2 transgenic mice[J].Molecular Reproduction&Development，2008，75(11):1678-1687.

[26]Matzsoja M，Aleithe S，Marbach E，et al.Hepatic Hedgehog signaling contributes to the regulation of IGF1 and IGFBP1 serum levels[J].Cell Communication&Signaling，2014，12(1):1-15.

[27]Struwe E，Berzl G，Schild R，et al.Microarray analysis of placental tissue in intrauterine growth restriction[J].Clinical Endocrinology，2010，72(2):241.

[28]Jin M，Lv PP，Yu TT，et al.IGFBP1 Involved in the Decreased Birth Weight Due to Fet al High Estrogen Exposure in Mice1[J].Biology of Reproduction，2016，95(5):96.

[29]Hoeflich A，Nedbal S，Blum W F，et al.Growth inhibition in giant growth hormone transgenic mice by overexpression of insulin-like growth factor-binding protein-2[J].Endocrinology，2001，142(5):1889.

[30]Eckstein F，Pavicic T，Nedbal S，et al.Insulin-like growth factor-binding protein-2(IGFBP-2)overexpression negatively regulates bone size and mass，but not density，in the absence and presence of growth hormone/IGF-Iexcess in transgenic mice[J].Anatomy&Embryology，2002，206(1-2):139-148.

[31]Wood TL，Rogler Le，Czick Me.Selective alterations in organ sizesin mice with a targeted disruption of the insulin-like growth factor binding protein-2 gene[J].Mol Endocrinol，2000，14:1472-1482.

[32]DomenéH M，Bengolea S V，Jasper H G，et al.Acid-labile subunit deficiency:phenotypic similarities and differences between human and mouse[J].Journal of Endocrinological Investigation，2005，28(5):43-46.

[33]Longobardi L，Torello M，Buckway C，et al.A novel insulin like growth factor(IGF)-independent role for IGF binding protein-3 in mesenchymal chondroprogenitor cell apoptosis[J].Endocrinology，2003，144(5):1695-1702.

[34]LiQ，LiB，Wang X，et al.Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction，attenuating ventricular dilation，wall stress，and cardiac hypertrophy[J].Journal of Clinical Investigation，1997，100(8):1991-1999.

[35]Ning Y，Schuller AG，Bradshaw S，et al.Diminished growth and enhanced glucose metabolism in triple knockout mice containing mutations of insulin-like growth factor binding protein-3，-4，and-5[J].Mol Endocrinol，2006，20(9):2173-2186.

[36]范茜，崔其亮，張慧，等.IGF-1、IGFBP-3與極低出生體質(zhì)量兒生后早期生長發(fā)育的關(guān)系[J].臨床兒科雜志，2014，32(9):833-838.

[37]Zhu C，Gao J，Li Q，et al.Repeated exposure of the developing rat brain to magnetic resonance imaging did not affect neurogenesis，cell death or memory function[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，404(1):291.

[38]Zhou R.Functional analysis of insulin-like growth factor binding protein-4 and-6 in transgenic mice[J].Ludwig Maximilians Universitat Munchen，2003，23(1):19-31.

[39]李慧文，于樹夔，郝飛，等.胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4對大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和神經(jīng)分化的影響[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，(4):513-519.

[40]Johnson S K，Haun R S.Insulin-like growth factor binding protein-5 influences pancreatic cancer cell growth[J].World Journal of Gastroenterology，2009，15(27):3355-3366.

[41]Cobb LJ，Salih DA，Gonzalez I，et al.Partitioning of IGFBP-5 actions in myogenes is:IGF-1 independent anti-apoptotic function[J].J Cell Sci，2004，117(9):1737-1746.

[42]Oliver WT，Rosenberger J，Lopez R，et al.The local expression and abundance of insulin-like growth factor(IGF)binding proteins in skelet al muscle are regulated by age and gender but not local IGF-Iin vivo[J].Endocrinology，2005，146(12):5455-5462.

[43]Schmid C，Keller C，Gosteli-Peter M，et al. Mitogenic and antiapoptotic effects of insulin-like growth factor binding protein-6 in the human osteoblastic osteosarcoma cell line Saos-2/B-10[J].Biochemical and biophysical research communications，1999，263(3):786-789.

[44]Chevalley T，Strong DD，Mohan S，et al.Evidence for a role of IGF binding proteins in glucocorticoid inhibition of normal human osteoblast like proliferation[J].European Journal of Endocrinology，1996，134(5):591-601.

[45]B-M B cklin，A Gessbo，M Forsberg，et al.Expression of the insulin-like growth factor II gene in polychlorinated biphenyl exposed female mink(Mustelavison)and their fetuses[J].Journal of Clinical Pathology，1998，51:43-47

[46]張海華，張鐵濤，宋興超，等.水貂毛皮成熟期皮膚中EGF、IGF-1及IGF-1R基因的表達(dá)[J].中國畜牧獸醫(yī)，2014，41(7):59-63.

[47]榮敏，吳瓊，王雷，等.GH-IGF-1生長軸及其在水貂中的研究[J].特產(chǎn)研究，2011，33(2):42-46.

[48]宋姍姍，王雷，宋興超，等.水貂IGF-1R基因SNPs篩查及其與生長性狀的關(guān)聯(lián)分析[J].吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38(3):350-356.