宋士凱，孫怡朋

（中國農(nóng)業(yè)大學，北京 100193）

A型流感病毒可以引起禽、人和豬等多種宿主的急性呼吸系統(tǒng)疾病，是一種世界范圍的重要病原微生物。A型流感病毒具有廣泛的宿主特異性，能導致多種宿主感染，根據(jù)感染宿主類型的不同，可將流感分為禽流感、豬流感、人流感、犬流感和貓流感等。早期人們認為A型流感病毒不能在自然條件下感染犬、貓，但后來各亞型流感病毒被相繼從具有呼吸道癥狀的病犬、貓中分離出來。

1 犬流感病毒

雖然早在20世紀60年代，犬腎細胞（madindarby canine kidney，MDCK）就被用來培養(yǎng)各種流感病毒[1]，但還未發(fā)現(xiàn)犬可作為流感病毒宿主。1972年，Nikitin等[2]首次證明，在實驗室條件下人H3N2病毒可以感染犬，并通過血清學調(diào)查證明犬在自然狀態(tài)下也能感染人H3N2病毒，但未能分離出病毒。直至2004年，人們才第一次從具有呼吸道癥狀的病犬中分離出H3N8亞型犬流感病毒（Canine influenza virus，CIV），之后又相繼分離出多種亞型流感病毒。犬成為繼豬、馬、禽之后的又一重要流感病毒宿主，其宿主作用及在流感病毒跨宿主傳播中的作用越來越受到關(guān)注。

1.1 馬源H3N8亞型犬流感病毒

1.1.1 H3N8亞型犬流感病毒的流行情況 2004年1月，在美國佛羅里達州的一個賽犬場里22只賽犬爆發(fā)嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，導致8只賽犬死亡。對其中6只病死賽犬進行病理剖檢，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)發(fā)生嚴重病變，表現(xiàn)為出血性支氣管炎、支氣管肺炎和胸膜炎。將這些病死犬的肺臟勻漿接種各系細胞，最終通過犬腎細胞（MDCK）中分離到1株犬流感病毒。經(jīng)實驗室診斷發(fā)現(xiàn)，分離到的病毒為 H3N8 CIV，且其8個片段與馬源H3N8流感病毒親緣性最高，達96%以上[3]。在實驗室條件下，用H3N8流感病毒感染健康犬，同樣能引起犬的急性呼吸道癥狀，這表明H3N8亞型流感病毒是引起22只賽犬爆發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的“幕后真兇”。H3N8 CIV成為從犬上分離得到的第1株流感病毒，暗示H3N8流感病毒由馬向犬跨物種傳播。

Anderson等[4]對1984～2004年儲存的血清進行了回溯性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，H3N8 CIV在1999年便開始在美國的賽犬中流行，但直到2004年才在收容犬和寵物犬中出現(xiàn)，之后廣泛流行于美國德克薩斯[3]、佛羅里達、紐約、加利福尼亞等多個州[5]，呈現(xiàn)明顯的地方流行性特征。2005年以后，美國分離到的H3N8 CIV與H3N8馬流感病毒（Equine influenza viruses，EIV）都有很高的親緣性，但與2004年首次分離株相比，已形成新的獨立分支[6]。目前，流行于美國的H3N8 CIV在進化樹上已形成科羅拉多、賓夕法尼亞和紐約三大地域分支[7]，表明H3N8 CIV在不同地域發(fā)生了相對獨立的適應(yīng)進化。

總之，H3N8亞型流感病毒是從犬中分離到的第1種流感病毒，它是由H3N8 EIV傳播到犬后不斷進化而來。目前，該病毒主要在美國犬群中持續(xù)流行，并且已形成穩(wěn)定譜系。雖然，在英國[8]、澳大利亞[9]也曾有關(guān)于H3N8亞型流感病毒被分離到的報道，但未能持續(xù)流行。Zhou等[10]通過HI和微量中和實驗，對2015年5月～2015年11月期間在中國廣州、深圳、北京和上海收集的寵物犬血清進行血清學調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H3N8亞型流感病毒的血清學陽性率為0.83%，這是中國地區(qū)犬感染H3N8亞型流感病毒的首次報道。然而，目前為止中國犬群中并未分離到H3N8亞型流感病毒，表明該病毒在中國地區(qū)未能形成流行趨勢。

1.1.2 H3N8犬流感病毒的生物學特性 雖然早期的研究表明，H3N8 EIV不能造成除馬以外的其他物種（包括人）的呼吸系統(tǒng)疾病[11]，但2004年馬源H3N8 CIV在美國引起賽犬急性呼吸系統(tǒng)疾病的爆發(fā)[3]。犬呼吸道中的鼻粘膜、氣管和支氣管纖毛上皮細胞上存在大量α-2,3唾液酸受體[12]，H3N8 CIV主要感染犬的呼吸系統(tǒng)，引起一系列的呼吸系統(tǒng)疾病。犬感染H3N8亞型流感病毒后，輕者發(fā)熱、咳嗽，持續(xù)數(shù)十天后恢復健康；重癥者表現(xiàn)出出血性支氣管炎、支氣管肺炎、胸膜炎，甚至急性死亡。通常在病犬支氣管、氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞中可檢測到病毒抗原，許多自然感染犬會繼發(fā)細菌性肺炎，死亡犬還會出現(xiàn)嚴重的肺出血并導致血胸[13]。

H3N8 EIV可以引起馬的自然感染，并能從馬跨物種傳播給犬，但目前沒有證據(jù)表明H3N8 CIV能回傳給馬[14]。盡管H3N8 CIV起源于H3N8 EIV，但兩者之間的生物學特性具有很大差異。它們的HA蛋白都具有α-2,3唾液酸受體結(jié)合特性，但兩者HA基因并非完全相同，與 H3N8 EIV相比，H3N8 CIV的HA序列主要發(fā)生了兩處變異，分別是位于受體結(jié)合區(qū)域的 W222L 和對于膜融合活性至關(guān)重要的 T30S。盡管 W222L 并未徹底改變其受體結(jié)合特性，但這兩個突變可能促進了 H3N8 CIV對犬的感染[15]。早期的研究表明H3N8 EIV不能引起小鼠感染[16]，但Castleman等[14]發(fā)現(xiàn)，H3N8 CIV能有效感染小鼠，可見犬在H3N8亞型流感病毒的跨物種傳播中具有重要的中間宿主作用。

盡管目前為止，沒有任何關(guān)于人感染H3N8 CIV的報道，血清學調(diào)查也未在人血清中發(fā)現(xiàn)抗H3N8 CIV的抗體，但并不能排除該病毒可能會通過犬與人的密切接觸而感染人，因此有必要對犬流感病毒進行持續(xù)監(jiān)測。

1.2 禽源H3N2亞型犬流感病毒

1.2.1 H3N2亞型犬流感病毒的流行情況 2007年5～9月，在韓國南部Kyunggi省和Jeolla省的幾個寵物診所和犬舍里多個品種的犬相繼爆發(fā)嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為厭食、發(fā)燒、咳嗽和流涕等癥狀，部分病例后期病情加重導致死亡。Song等[17]將病犬鼻分泌物接種11日齡雞胚進行病毒分離，接種后3～4 d收集尿囊液，進行RT-PCR擴增和序列測定，最終測序結(jié)果顯示，分離到的病毒為 H3N2 亞型流感病毒，其8個片段與禽源 H3N2 流感病毒進化關(guān)系最近，達95.5%～98.9%。在實驗室條件下，將分離到的H3N2 CIV通過鼻腔接種方式感染健康比格犬，同樣能引起犬的急性呼吸道癥狀，這表明H3N2 CIV是引起韓國犬呼吸系統(tǒng)疾病爆發(fā)的元兇。H3N2 CIV成為從犬上分離得到的第2種流感病毒，是H3N2亞型流感病毒由禽向犬的跨物種傳播。

2007年7月～12月，Lee等[18]對H3N2 CIV在韓國犬群中的流行情況進行了血清學調(diào)查，共采集了829份血清樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)犬群中H3N2犬流感病毒的血清陽性率高達19%，其中一犬場的血清陽性率更是達到了100%，表明H3N2 CIV在韓國犬群中已經(jīng)廣泛流行。Lee等[19]通過ELISA、HI和微量中和實驗，對2004～2009年間韓國保存的犬血清進行了回溯性研究發(fā)現(xiàn)，其實早在2005年H3N2 CIV就已經(jīng)出現(xiàn)在韓國犬群中。

2006年5月～2007年10月，我國南方地區(qū)（廣東?。┏霈F(xiàn)4例患嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的病例，發(fā)病犬的臨床癥狀均表現(xiàn)為咳嗽、噴嚏、流涕和低燒（39.6～39.9℃）。Li等[20]采集發(fā)病犬的鼻拭子，處理后接種SPF雞胚，結(jié)果分離出4株H3N2 CIV，經(jīng)遺傳進化分析表明，這4株病毒的8個基因片段與2007年韓國首次分離的禽源H3N2 CIV的親緣關(guān)系最近。此后，在我國遼寧省[21]、北京市、黑龍江省[22]、廣東省[23]、浙江省[24]和江蘇省[25]等地區(qū)多次分離到H3N2 CIV。同時，大量的血清學調(diào)查表明，H3N2 CIV在中國犬群（包括寵物犬、流浪犬和養(yǎng)殖犬）中已經(jīng)廣泛流行[24,26]。

2012年1月，泰國曼谷地區(qū)一家寵物醫(yī)院出現(xiàn)1例患呼吸道癥狀的病例，不久從該病犬中分離到1株H3N2 CIV，序列比對表明，該株病毒與韓國、中國地區(qū)分離到的H3N2 CIV的同源性最高[27]。但此后，泰國地區(qū)未再出現(xiàn)H3N2 CIV感染犬的相關(guān)報道。

2015年2～3月，禽源H3N2 CIV在美國芝加哥地區(qū)爆發(fā)，隨后的5個月內(nèi)，美國中西部地區(qū)超過1000只犬受到感染，其他23個州也相繼出現(xiàn)H3N2 CIV感染犬的病例。全基因組測序結(jié)果顯示，2015年美國分離到的H3N2 CIV與韓國2015年分離到的H3N2 CIV親緣性最高，各基因片段核苷酸同源性達98%以上[28]。序列分析表明，2015年流行于韓國的H3N2 CIV引入到美國，造成了本次H3N2 CIV疫情的爆發(fā)，這標志著H3N2 CIV的流行區(qū)域已經(jīng)由亞洲擴大到北美地區(qū)。最近的研究表明，美國不同州的H3N2 CIV在遺傳進化樹中呈現(xiàn)地域性差異[29]。

1.2.2 H3N2犬流感病毒的生物學特性 2007年，韓國首次出現(xiàn)H3N2 CIV，該病毒在感染犬后，能引起一系列呼吸系統(tǒng)疾病，并誘發(fā)嚴重的永久性肺炎，但不會引發(fā)肺臟以外的其他臟器感染[30]。然而，Zeng等[31]發(fā)現(xiàn)，將2010年中國江蘇省分離的H3N2 CIV接種犬后，誘發(fā)了廣泛的肺臟外感染，即除呼吸系統(tǒng)外，肝臟、脾臟、腎臟、腦和十二指腸等臟器均發(fā)生嚴重損傷并能檢測到病毒抗原。2015年芝加哥地區(qū)感染H3N2 CIV的犬，其喉、咽和氣管表面覆蓋一層纖維性滲出物，雙側(cè)肺部出現(xiàn)多發(fā)性胸膜壞死、出血、充血和肺水腫[28]。

H3N2 CIV由禽跨物種傳播到犬，經(jīng)歷了一個不斷適應(yīng)性演變的過程。對H3N2 CIV的HA和NA基因進行序列分析發(fā)現(xiàn)，與其禽源H3N2祖先病毒相比，H3N2 CIV的HA基因有7處突變，6處位于HA1（T10A，D81N，L111I/V，A160T，D172N，W222L）；1處位于HA2（D489N）[32]。其中，HA1的D81N、A160T 和 G209S突變分別位于其E、B和D抗原位點處； W222L 突變發(fā)生在其受體結(jié)合位點處，已有研究表明，此突變可以增強病毒對α-2，3 唾液酸受體的結(jié)合性，可能因此加強了病毒對犬的感染[32]；此外，T10A 突變使其失去了一個潛在的糖基化位點，而 D81N 突變則增加了一個糖基化位點；在 NA 的抗原位點處也發(fā)生了一些突變[33]。2007 年及之前的毒株 HA序列含有 PEKQTR/G 裂解位點基序；而 2007年以后的毒株 HA 裂解位點基序則為 PERQTR/G，其中2009年北京分離的1株病毒含有特殊的 PERRTR/G 裂解位點，該毒株的 HA 蛋白具有更強的裂解活性[23]。2009年及之后毒株的 NA莖部在74～75位點處有2個氨基酸的插入[23]，這些變異可能會改變病毒的生物學特性。

盡管H3N2 CIV起源于水禽，但目前沒有證據(jù)表明它能從病犬回傳給禽類，同樣實驗室條件下，它也不能通過鼻內(nèi)接種的方式使雞或鴨等禽類感染[25]。然而，H3N2 CIV卻能在小鼠、豚鼠和雪貂等哺乳動物的呼吸道有效復制，表明犬可能在禽流感病毒的跨物種傳播中發(fā)揮重要中間宿主作用。H3N2 CIV不僅能在犬群間有效傳播，還能通過飛沫傳播從犬傳播給貓，并通過直接接觸感染雪貂[25,34]。

H3N2 CIV對公共衛(wèi)生健康的潛在威脅，不僅僅體現(xiàn)在其在犬間的廣泛流行和對犬的嚴重致病性，還在于它可能與其他亞型流感病毒發(fā)生重排，導致宿主范圍、致病性等發(fā)生改變。2012年，韓國犬中分離到1株H1N1/09人流感病毒和禽源H3N2 CIV的重排病毒，該病毒的HA基因來自H3N2 CIV，其余7個基因片段由H1N1/09人流感病毒提供[35]。同年，在韓國地區(qū)又相繼分離到H1N1/09大流行病毒和H3N2 CIV多種方式的重組病毒（如攜帶H1N1/09大流行病毒M基因的H3N2 CIV；攜帶H1N1/09大流行病毒PA、NS 和 M 基因的H3N2 CIV等）[36,37]。2017年，Sun等[38]以pdmH1N1和H3N2 CIV為骨架，通過將這2株病毒基因進行隨機重組，拯救出51株重組病毒，實驗證明相對于經(jīng)典H3N2 CIV，這些重排病毒具有更強的（接觸）傳播能力、復制能力、致病性。CIV與人流感病毒的頻繁重排，暗示CIV可能會不斷朝著適應(yīng)人的方向演化，進而產(chǎn)生能感染人的重排病毒，對公共安全造成威脅。

1.3 其他犬流感病毒 目前，世界上流行的犬流感病毒主要為馬源H3N8 CIV和禽源H3N2 CIV兩種亞型，它們都呈地方流行性，其中H3N8 CIV主要流行于美國，而H3N2 CIV主要流行于亞洲地區(qū)，近期也有在美國流行的趨勢。除此之外，在犬上還相繼分離到其他多種亞型流感病毒，但都是散發(fā)個例，沒能形成流行趨勢。

2009年，一種新型 H1N1人流感病毒席卷全球，造成大批人感染。同年，孫莎莎等[39]在北京的寵物犬中也分離到 2 株大流行 H1N1/09 病毒，并通過實驗證明大流行 H1N1/09 病毒可以有效感染犬，但不能在犬群間有效傳播。2012～2013年，Sun等[40]進行的血清學調(diào)查顯示，中國寵物犬群中，H3N2 CIV、H1N1/09和人H3N2流感病毒的血清學陽性率分別為3.5%、1.5%和1.2%，說明犬除了可以感染禽源H3N2 CIV外，還能感染人H3N2和H1N1/09亞型流感病毒。

2014年泰國的一只犬在吃了感染高致病性H5N1流感病毒的鴨子后死亡[41]，研究人員從其體內(nèi)首次分離到H5N1流感毒株。同年在泰國曼谷進行的血清學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，檢測的 629 份犬血清樣本中有160份表現(xiàn)為H5N1亞型流感病毒陽性[42]，但并沒有找到H5N1亞型流感病毒在犬群中傳播的證據(jù)。除了H5N1 亞型以外，2009年，在我國山東省，1株重組H5N2 亞型流感病毒從犬中分離出來，病毒的 NA 來源于 H9N2 禽流感病毒，而其他7個片段均來源于H5N1 豬流感病毒[43]。將 H5N2 CIV 感染犬，能誘發(fā)中度呼吸系統(tǒng)綜合癥，對犬并不致死；且病毒可以通過直接接觸在犬群間傳播[44]。H5N2 CIV 不僅能在犬群內(nèi)傳播，還能通過直接接觸將病毒傳播給雞和貓，且雞對 H5N2 CIV 更易感[45]。

2010年1月～2011年12月，Sun等[46]在廣西省多個寵物醫(yī)院和犬場的犬中，采集到588份鼻腔粘液樣本，處理后接種10日齡SPF雞胚，結(jié)果首次在犬上分離出13株H9N2亞型流感病毒。遺傳進化分析顯示，此病毒的8個基因片段分別來自5株H9N2禽流感病毒，表明該H9N2 CIV 可能由禽傳播到犬。

2 貓流感病毒

研究發(fā)現(xiàn)，貓及貓科動物都對流感病毒十分易感，它們在食入感染過流感病毒的動物性食品或接觸感染過流感病毒的人、畜、禽后，很容易被感染，目前在貓及貓科動物身上已分離到多種亞型貓流感病毒（Feline influenza virus，F(xiàn)IV），包括H1N1、H5N1、H5N6及H7N2等。

2.1 H5亞型貓流感病毒 2003～2004年，高致病性H5N1亞型流感病毒在東南亞地區(qū)爆發(fā)，不僅造成家禽的大批死亡，據(jù)官方報道還發(fā)生了39例鳥-人直接傳播事件，其中24例死亡[47]。在這次疫情中，也有關(guān)于家貓和動物園貓科動物在吃了感染H5N1流感病毒的雞后發(fā)病死亡的報道。這徹底顛覆了之前人們關(guān)于家貓可以抵抗A型流感病毒感染的認識。

2004年2月，在泰國爆發(fā)高致病性H5N1禽流感期間，一只家貓在吃過鴿子尸體5天后突然發(fā)病，表現(xiàn)為精神沉郁、氣喘和41℃高燒，發(fā)病2天后表現(xiàn)出驚厥、共濟失調(diào)最終死亡。貓的尸檢顯示腦充血、結(jié)膜炎、肺水腫、嚴重肺炎、腎充血和腸漿膜出血等。將病死貓的組織研磨液接種雞胚，最終分離到1株H5N1亞型流感病毒，序列比對結(jié)果顯示，該病毒與死鴿上分離到的病毒一致，都屬于當時泰國流行的H5N1禽流感病毒，這表明FIV是直接通過食入方式由禽傳播而來[48]。Kuiken等[49]用H5N1禽流感病毒實驗室感染家貓，結(jié)果感染貓表現(xiàn)出類似的臨床癥狀，表明H5N1禽流感病毒確實可以感染家貓。

2014年5月，中國正式確認首例人感染H5N6型禽流感病毒（Avian influenza virus，AIV）。同年，在貓上分離到H5N6亞型流感病毒[50]，遺傳進化分析表明該病毒來自禽（野鳥），但直到2016年才再次在貓身上分離到該亞型流感病毒。2016年，中國廣東省的幾只流浪貓出現(xiàn)精神沉郁、氣喘、高燒和昏睡癥狀，最終死亡。將病死貓的肺臟勻漿接種雞胚進行病毒分離，并使用RT-PCR進行病毒鑒定，測序結(jié)果顯示該病毒是新型H5N6重組病毒，其基因組8片段分別來自H5N6、H9N2和 H7N9流感病毒[51]。研究表明該重組病毒具有更強的哺乳動物適應(yīng)性，能在小鼠體內(nèi)復制。

2.2 H1N1亞型貓流感病毒 2009年，新型四源重排豬源H1N1人流感病毒席卷全球，造成大批人感染。盡管該型病毒只在人間傳播，偶爾也會從感染的人傳播到易感動物（如豬、火雞和雪貂等）上，但一般認為它不會造成家養(yǎng)寵物的感染。然而，Sponseller等[52]首次報道了家貓的H1N1感染，這引起各界人士的廣泛關(guān)注。

2009年，美國愛荷華州立大學勞埃德獸醫(yī)中心接診了1例精神沉郁、食欲下降并患有呼吸道癥狀的病貓。據(jù)貓主人陳述，該貓在出現(xiàn)臨床癥狀之前，3名家庭成員中的兩名曾經(jīng)歷過一種以發(fā)熱、咳嗽和肌痛為特征的上呼吸道疾病，4～6天后該貓發(fā)病。Sponseller等[52]從該貓的支氣管肺泡灌洗液中分離到1株H1N1流感病毒，序列比對發(fā)現(xiàn)該毒株與美國2009年人流感大流行分離株的同源性最高，其中HA、NA、M基因的同源性分別達到99.4%、99.4%和99.8%。

Lohr等[53]首次報道了大流行H1N1/2009流感病毒引起家貓發(fā)生致死性呼吸道疾病的案例。2009年，美國俄勒岡州一只10歲的雄性短毛貓和一只8歲的雌性短毛貓，在患嚴重呼吸道疾病不久后死亡。病理剖檢發(fā)現(xiàn)，兩只貓的肺葉呈彌漫性實變和不完全性塌陷。組織學檢測發(fā)現(xiàn)，兩只貓都表現(xiàn)為中度到重度的壞死性支氣管間質(zhì)性肺炎。最終，它們的鼻分泌物和肺勻漿中分離到2株A型流感病毒，經(jīng)RT-PCR鑒定和測序發(fā)現(xiàn)，該病毒為大流行H1N1/2009流感病毒。

血清學調(diào)查表明，貓中A型流感感染的血清陽性率可能高于預期。2009～2010年，美國俄勒岡州進行的血清學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，家貓中大流行H1N1/2009流感病毒、季節(jié)性H1N1流感病毒、H3N2流感病毒的血清陽性率分別達22.5%，33%和43.5%[54]。而2012～2013年，中國東北地區(qū)進行的血清學調(diào)查[55]發(fā)現(xiàn)，該地區(qū)的1255只貓中大流行H1N1/2009流感病毒的血清陽性達21%。

2.3 其他亞型貓流感病毒 Kim等[56]研究發(fā)現(xiàn)禽源H3N2 CIV不僅能在犬群間有效傳播，還能通過飛沫傳播從犬傳播給貓，并通過直接接觸感染雪貂。2010 年在韓國的家貓和流浪貓中都分離到 H3N2 亞型CIV[57,58]。Zhou等[59]2010～2012年在中國南方地區(qū)進行的血清學調(diào)查和Zhang等[60]2010～2014年在中國北方地區(qū)進行的血清學調(diào)查表明，活禽市場的流浪貓和家庭寵物貓血清中含有 H3N2 CIV的抗體 。這些均暗示了貓可能是H3N2 CIV從犬傳播給貓科動物的一個中間宿主。

隨著更多亞型FIV（如低致病性H7N2亞型流感病毒于2016年美國首次在貓上被分離到）被從貓上分離到，貓在流感病毒傳播中的作用越來越受人們關(guān)注。

綜上所述，犬、貓在流感病毒傳播中的中間宿主作用越來越突出，很多以前被認為不會突破種間屏障感染哺乳動物的流感病毒相繼被從犬、貓上分離到。此外，犬、貓在流感病毒遺傳演化過程中的“混合器”作用越來越明顯，各亞型犬、貓流感病毒間及犬、貓流感病毒與人流感病毒間的頻繁重排，產(chǎn)生多種危害更大的重排病毒，增加了其對公共衛(wèi)生健康的危害。隨著經(jīng)濟、貿(mào)易全球化進程的不斷推進，原本只呈區(qū)域性流行的犬、貓流感病毒，逐漸突破地理屏障，傳播到世界各地，極大增加了流感病毒全球化流行的風險。鑒于犬、貓與人的親密接觸性，犬、貓流感病毒在犬、貓群體間的廣泛流行及不斷演化，對公共衛(wèi)生健康產(chǎn)生潛在威脅，各國應(yīng)加強流行病學調(diào)查，對犬、貓流感病毒的流行情況進行實時檢測，降低大規(guī)模爆發(fā)的風險。

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