王靜娜 王英南 葛曉春 侯瑞田 金鳳表

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 承德 067000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界慢性肝病的最常見原因〔1〕。一項基于美國人群的研究顯示，在普通人群中NAFLD患病率約為30%〔2〕；而入選的高危人群中其發(fā)病率升高，高危因素包括西班牙裔、肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代謝綜合征(MS)等〔1〕。NAFLD不僅可促進(jìn)T2DM的發(fā)生，而且是心血管疾病(CVD)的獨(dú)立危險因素〔3〕。因此，NAFLD與臨床上所指的肝病有所不同。本文就NAFLD與T2DM、CVD關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 NAFLD與胰島素抵抗(IR)

IR參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展過程，是NAFLD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素，可導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)堆積與脂質(zhì)輸出、氧化之間平衡失調(diào)。肝臟組織中三酰甘油(TG)堆積是NAFLD的主要特點。IR可致外周組織對胰島素敏感性下降，脂解作用增強(qiáng)，TG的分解作用增強(qiáng)，從而產(chǎn)生更多的血漿游離脂肪酸(FFA)，F(xiàn)FA可通過門靜脈途徑進(jìn)入肝臟，并在肝內(nèi)合成TG，TG不斷積累達(dá)到臨界值時即可形成脂肪肝〔4〕。越來越多的證據(jù)〔5〕表明，NAFLD與IR之間確有聯(lián)系，但NAFLD是IR的原因還是結(jié)果目前尚存在爭議。

1.1NAFLD是IR的結(jié)果 目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，普遍認(rèn)為T2DM患者的IR和高胰島素血癥是NAFLD的始動因素。著名的“二次打擊”學(xué)說也把IR作為肝臟脂質(zhì)堆積的首要原因。

NAFLD，尤其是脂肪性肝炎(NASH)，是決定肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌進(jìn)展的全球性問題〔6〕。一些動物模型的研究結(jié)果顯示，IR、代償性高胰島素血癥和肝脂肪變性之間存在直接因果關(guān)系〔5〕。對于NAFLD而言，脂肪細(xì)胞水平的IR似乎是其主要缺陷，可使脂肪分解增加。此外，與糖尿病(DM)相關(guān)的任何級別的胰島素分泌缺陷均可致脂肪組織中脂肪酶的活性增加，導(dǎo)致FFA水平升高及隨后的骨骼肌和肝臟的傳遞與吸收增強(qiáng)，從而降低這些組織中胰島素的作用。在這些組織中IR增加導(dǎo)致肝糖異生及糖原分解增加、外周組織分解作用減弱，從而出現(xiàn)高血糖，胰島β細(xì)胞通過增加胰島素分泌來適應(yīng)高糖狀態(tài)，從而導(dǎo)致高胰島素血癥〔7〕。

1.2NAFLD是IR的原因 對一些動物模型的研究發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性可能導(dǎo)致IR〔6〕。肝臟TG堆積是由于其供給、合成與氧化、清除之間的平衡被破壞。在外源性高脂飲食、營養(yǎng)過剩及內(nèi)臟肥胖等情況下,可使體內(nèi)FFA增加,導(dǎo)致 FFA呈瀑布式向肝臟轉(zhuǎn)移,當(dāng) FFA從血漿攝取并重新合成超過氧化和以TG形式從肝臟輸出時,合成的 TG不能形成極低密度脂蛋白(VLDL)釋放入血而聚集在肝細(xì)胞內(nèi)〔8〕。細(xì)胞內(nèi) FFA水平升高，能夠通過抑制胰島素釋放、干擾胰島素對血糖的正常作用而加重IR；增多的FFA也可通過阻斷酪氨酸磷酸化的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，加重IR。此外，F(xiàn)FA還可通過激活蛋白激酶(PKC)而加重IR。

PKC的亞型PKCε是一種與IR高度相關(guān)的蛋白，可通過抑制胰島素信號在肝細(xì)胞內(nèi)的傳遞而參與肝細(xì)胞IR。當(dāng)PKCε相關(guān)基因下調(diào)時，IR可被抑制。對人體及NAFLD動物模型的研究均表明肝臟內(nèi)脂質(zhì)、二酰甘油(DAG)的積聚可活化PKCε從而引起肝臟的IR。 此外，近期研究還發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)過多的DAG是促進(jìn)肝臟IR的關(guān)鍵性因素，DAG激活PKCε可能是NAFLD相關(guān)IR的重要途徑〔9〕。肝PKCε基因活化是IR最好的預(yù)警器〔10〕。

1.3TG是IR的中介 盡管在肝臟和骨骼肌堆積的TG與IR密切相關(guān)，TG也只能被認(rèn)為是抑制胰島素信號傳遞的一個中間物質(zhì)，正如脂質(zhì)來源的脂肪酸一樣，其中，脂質(zhì)來源的脂肪酸有DAG、磷脂酸和溶血磷脂酸等。TG及其相關(guān)分子，如乙?；o酶A、神經(jīng)酰胺、酰基肉毒堿等能夠激活PKC、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖體S6K蛋白激酶(S6K)，抑制胰島素受體(IRS)-1酪氨酸磷酸化及其下游信號。有證據(jù)表明，肝內(nèi)TG本身是無毒的，并且可通過緩沖脂肪酸在肝臟的過量堆積而起到保護(hù)肝臟免受脂毒性損害的作用〔11〕。

給過表達(dá)碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)的小鼠喂以標(biāo)準(zhǔn)飲食，不管其促進(jìn)脂肪生成/脂肪酸氧化的基因是否過表達(dá)，仍可進(jìn)展為肝脂肪變性，盡管如此，但小鼠仍對胰島素敏感。脂類組學(xué)分析結(jié)果顯示脂肪變性模型的建立與單不飽和脂肪酸(MUFA)增多有關(guān)，因此，ChREBP過表達(dá)可導(dǎo)致肝脂質(zhì)成分改變〔11〕。

2 NAFLD與DM

NAFLD是預(yù)測DM的新指標(biāo)。一項大型薈萃分析結(jié)果〔12〕表明血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GT)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平是T2DM獨(dú)立且長期的預(yù)測指標(biāo)。Framingham心臟病研究以社區(qū)為基礎(chǔ)對2 589名亞洲人群進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，脂肪肝與T2DM有關(guān)，也與空腹血糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、MS、高密度脂蛋白膽固醇、TG、脂聯(lián)素、內(nèi)臟脂肪、腰圍、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等相關(guān)，并且是DM患者普遍存在的特征〔13〕。幾項前瞻性隊列研究結(jié)果〔14,15〕顯示NAFLD可作為T2DM的獨(dú)立危險因素。Loria等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，對于T2DM高危人群而言，脂肪肝是其發(fā)展為T2DM的主要決定因素。而一旦發(fā)展為T2DM后，不僅能使其發(fā)展為肝脂肪變性，而且可進(jìn)一步發(fā)生肝損傷，包括NASH、纖維化、肝硬化，甚至是肝細(xì)胞癌〔17〕。

3 NAFLD與心血管疾病

人們很早之前就懷疑NAFLD與心血管疾病之間有密切關(guān)系。Roitberg等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)NAFLD不僅是動脈粥樣硬化的危險因素，而且是心血管疾病發(fā)生的標(biāo)志。最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD患者主要死于心腦血管事件，而不是肝硬化〔19〕。

動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)為預(yù)測動脈粥樣硬化的可靠定量指標(biāo)。頸動脈內(nèi)膜增厚不僅能夠反映頸動脈局部的病變情況，而且可作為全身動脈粥樣硬化早期病變的標(biāo)志。IMT是動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)的標(biāo)記物，頸動脈內(nèi)膜增厚提示存在內(nèi)膜損傷及纖維蛋白、脂質(zhì)等物質(zhì)沉積〔20〕。采用超聲技術(shù)檢測IMT可用來反映早期動脈粥樣硬化。橫斷面研究發(fā)現(xiàn)NAFLD與IMT密切相關(guān)，并能增加冠狀動脈鈣化評分〔15〕。

C反應(yīng)蛋白(CRP)由肝臟產(chǎn)生，并通過促進(jìn)免疫復(fù)合物的形成，損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。CRP 是NAFLD患者發(fā)生慢性炎癥的獨(dú)立危險因素。CRP 作為一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，不僅參與動脈粥樣硬化的病理過程，而且是心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測因子，CRP水平較高的個體，未來心血管疾病的發(fā)生率也顯著增加，并且不依賴于膽固醇水平〔21〕。

NAFLD可增加T2DM發(fā)病風(fēng)險、惡化血糖控制，并在CVD等DM慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。無論是NAFLD、T2DM高危人群還是患者，積極預(yù)防及治療都是至關(guān)重要的。對于代謝紊亂的患者，應(yīng)篩查其有無NAFLD，目的是早期逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪堆積或減緩NAFLD進(jìn)展，進(jìn)而有助于預(yù)防T2DM惡化。同理，對于T2DM患者，也應(yīng)該篩查其有無NAFLD，以免DM惡化和慢性并發(fā)癥的發(fā)生。

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