本發(fā)明公開了一種納米級纖維素空心硬膠囊及其制備方法， 所述納米級纖維素空心硬膠囊，其成囊壁材主原料為納米級纖維素，于納米級纖維素主原料中加入輔料精制而成，呈圓筒狀，系由帽、體兩節(jié)套合的質(zhì)硬、且具有彈性的空心囊，其囊壁厚度在0.08～0.16mm 范圍。 制備方法為：通過納米級纖維素水相膠體及其凝膠混合液、含增塑劑和分散劑的均勻混合液的制備，得到用于制備空心硬膠囊的納米級纖維素膠液，經(jīng)蘸膠制坯、烘干、拔殼、脫模、切割、套合整理及滅菌工序，制成納米級纖維素空心硬膠囊成品。 本發(fā)明的空心硬膠囊無毒、崩解速度快外觀潔凈、儲存時(shí)間長、安全性能高。 本發(fā)明的方法簡便易行、操作方便，具有可以制備出成本低廉、穩(wěn)定性好的空心硬膠囊的有益效果。

權(quán)利要求書

1.一種納米級纖維素空心硬膠囊，其特征在于：所述空心硬膠囊的成囊壁材主原料為納米級纖維素； 所述空心硬膠囊為于納米級纖維素主原料中加入輔料精制而成的納米級纖維素空心硬膠囊， 呈圓筒狀，系由帽、體兩節(jié)套合的質(zhì)硬且具有彈性的空心囊，其囊壁厚度在0.08～0.16 mm 范圍；所述的囊壁材主原料納米微晶纖維素，其結(jié)構(gòu)形狀呈棒狀，長度為1～500 nm，寬度為1～30 nm，長徑比1～100；所述納米級纖維素空心硬膠囊的制備方法為， 由成囊壁材的納米級纖維素主原料和加入的輔料精制而成納米級纖維素空心硬膠囊， 其制備方法包括備料和制備工藝操作。

（1）備料

1）成囊壁材主原料

成囊壁材主原料采用納米級纖維素為主原料；

所述的納米級纖維素選自納米微晶纖維素和改性納米微晶纖維素，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為40～80 份；

所述改性納米微晶纖維素，其表面含有磺酸基、羧甲基、羧基、羥乙基、羥丙基中的一種，或者其中任意幾種組合的改性納米微晶纖維素， 即磺酸基納米微晶纖維素、羧甲基納米微晶纖維素、羧基納米微晶纖維素、 羥乙基納米微晶纖維素和羥丙基納米微晶纖維素，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為40～80 份。

2）輔料

所述輔料為凝膠劑、助凝劑、增塑劑、消泡劑、分散劑，其中：

所述凝膠劑為卡拉膠、結(jié)冷膠、淀粉、魔芋膠、黃原膠、刺槐豆膠、紅藻膠、纖維素膠中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～20 份；

所述助凝劑為氯化鈣、氯化鉀、檸檬酸鉀、氯化鈉、檸檬酸鈉中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為0.001～3 份；

所述增塑劑為甘油、山梨醇、果糖中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～20 份；

所述消泡劑為聚乙二醇、 乙醇中的一種或者兩者的組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～15 份；

所述分散劑為麥芽糖醇、麥芽糊精、木糖醇中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～10 份。

（2）工藝操作

工藝操作包括5 個(gè)步驟，具體如下：

1）于設(shè)有攪拌器的50 kg 容器中，注入30 kg 去離子水，并加熱至60～75 ℃，在不斷攪拌下慢慢加入40～80 份的納米級纖維素， 直至形成納米級纖維素水相膠體；

2）在步驟1）所得到的納米級纖維素水相膠體中加入1～20 份凝膠劑和0.001～3 份助凝劑，充分混勻制得含納米級纖維素的凝膠混合液；

3）在步驟2）得到的含納米級纖維素的凝膠混合液中加入1～20 份的增塑劑和1～10 份的分散劑，充分混勻得到均勻混合液；

4）將步驟3）得到的均勻混合液過150 目的篩網(wǎng)，靜置待其自然降溫，加入1～15 份的消泡劑除去氣泡，降溫后在40～50 ℃下養(yǎng)膠，經(jīng)養(yǎng)膠80 min，得到用于制備空心硬膠囊的納米級纖維素膠液；

5）將步驟4）得到的膠液置于38～48 ℃浸槽中進(jìn)行蘸膠制坯，經(jīng)烘干、拔殼、脫模、切割、套合整理及滅菌工序，制成納米級纖維素空心硬膠囊成品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的納米級纖維素空心硬膠囊，其特征在于：所述的囊壁材主原料納米微晶纖維素，由闊葉木木材纖維原料采用機(jī)械處理制得，或采用生物法酶處理制得，或采用酸水解制得。

3.根據(jù)權(quán)利要求1 所述納米級纖維素空心硬膠囊，其特征在于：所述的磺酸基納米微晶纖維素、羧甲基納米微晶纖維素、羧基納米微晶纖維素、羥乙基納米微晶纖維素和羥丙基納米微晶纖維素， 是納米微晶纖維素通過酯化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、取代反應(yīng)使其表面含有磺酸基、羧甲基、羧基、羥乙基或羥丙基，制成改性納米微晶纖維素，其長度為1～500 nm，寬度為1～30 nm，長徑比1～100。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種空心硬膠囊及其制備方法，尤其涉及一種納米級纖維素空心硬膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

能完全包裹藥物囊心物的囊化容器稱為空心硬膠囊。 空心硬膠囊呈圓筒形，分上下配套的兩節(jié)，即囊體和囊帽， 兩者有各自的凹槽和鍥。 空心硬膠囊由成囊的壁材原料和加入輔料精制而成。 其中成囊的壁材原料的種類繁多， 常用的成囊壁材原料可分為天然、半合成或合成高分子材料。

1.天然高分子材料主要是蛋白質(zhì)和植物膠類，有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等；蛋白類常用于載體材料的有白蛋白、玉米蛋白和雞蛋白等；此外，還有淀粉的衍生物，如羥乙基淀粉和羧甲基淀粉等。

2.半合成高分子材料有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素和醋酸纖維素酞酸酯等。

3.合成高分子材料有非生物降解型和生物降解型兩類。 非生物降解、且不受pH 影響的囊材有硅橡膠、聚酰胺等；非生物降解、但可在一定pH 條件下溶解的囊材有聚乙烯醇、聚丙烯酸酯類等。

在上述成囊壁材原料中， 天然高分子材料明膠的使用較多。迄今為止，絕大多數(shù)空心硬膠囊都是以動物明膠作為成囊壁材原料，輔以適量的甘油、水、崩解劑等輔料，經(jīng)過溶膠、蘸膠制坯、干燥、拔殼、截割、整理及滅菌工序，由自動化生產(chǎn)線來完成制備明膠空心硬膠囊。

傳統(tǒng)明膠空心硬膠囊的成型基本原理是， 明膠經(jīng)干燥(失水)成膜與硬化，囊壁材料本身在制備過程中并不發(fā)生物理化學(xué)變化。 明膠空心硬膠囊制劑在人體胃腸道的釋放， 主要是通過明膠囊壁在體內(nèi)溫度(36～38 ℃)下的吸水溶解而發(fā)生破裂或崩解。

明膠空心硬膠囊是一種特殊的藥用輔料， 它隨著藥品一起進(jìn)入人體消化系統(tǒng)，最終被人體所吸收，其品質(zhì)直接關(guān)系到用藥的安全。 明膠多是由煮過的豬或牛等動物骨頭、皮膚和筋腱制成的。以動物源性明膠為原料生產(chǎn)的空心硬膠囊存在隱患， 即明膠原料的質(zhì)量與安全問題。 隨著國內(nèi)醫(yī)藥與功能食品產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展， 明膠空心硬膠囊的生產(chǎn)對原料明膠的需求巨大，國內(nèi)明膠生產(chǎn)企業(yè)也逐漸增多。但由于生產(chǎn)技術(shù)水平和質(zhì)量控制條件的原因， 明膠產(chǎn)品的質(zhì)量參差不齊。 特別是一些不法明膠企業(yè)為獲取暴利，用經(jīng)過靴制的各種動物皮革邊腳料制取明膠，甚至使用河水、 井水制膠， 使得明膠中積累大量重金屬，明膠產(chǎn)品質(zhì)量存在嚴(yán)重問題，因而人們開始對動物源性的明膠產(chǎn)品產(chǎn)生擔(dān)憂。

雖然明膠是目前應(yīng)用最為廣泛的空心硬膠囊成囊壁材原料，但由于其屬于蛋白類物質(zhì)，吸濕性強(qiáng)，并能把吸收的水分轉(zhuǎn)移給內(nèi)容藥物， 使藥品吸潮變質(zhì)，導(dǎo)致藥品有效期縮短和質(zhì)量不合格。 例如，普通明膠空心硬膠囊的有效儲藏期一般為9 個(gè)月， 大大低于一般藥物與功能食品本身的有效期。因此，膠囊制劑藥品的有效期不得不為適應(yīng)明膠膠囊包裝材料的要求而縮短有效使用期限， 客觀上造成了制劑的巨大浪費(fèi)。 而且， 蛋白質(zhì)類物質(zhì)遇醛類物質(zhì)易發(fā)生交聯(lián)固化反應(yīng)， 這些都限制了動物源明膠空心硬膠囊的使用范圍。 此外， 明膠空心硬膠囊在體內(nèi)的崩解性能容易波動， 往往會使藥物的有效成分難以準(zhǔn)確釋放。 明膠溶液黏度受溫度影響很大， 在生產(chǎn)過程中很容易因溫度變化導(dǎo)致的黏度變化而使空心硬膠囊制備工藝控制發(fā)生困難(如壁厚變化、干燥成型條件變化等)，進(jìn)而影響空心硬膠囊成品的性能(如機(jī)械強(qiáng)度、崩解特性等)。

為了降低空心膠囊原料的安全風(fēng)險(xiǎn)， 對硬空心膠囊壁材的選取引起了藥物制劑科研工作者的廣泛重視，并開始積極探索，不斷研究和開發(fā)合適的植物源性囊材。 近年來， 藥物制劑科研工作者在現(xiàn)代藥學(xué)研究中將納米技術(shù)應(yīng)用于藥劑制備， 從而使藥物具有穩(wěn)定性強(qiáng)、對胃腸刺激性小、毒副作用小、藥物利用度高等諸多優(yōu)點(diǎn)。 因納米材料和納米產(chǎn)品在性質(zhì)上的奇特性和優(yōu)越性，促使在增加藥物吸收度、建立新的藥物控釋系統(tǒng)、改善藥物的輸送、替代病毒載體、 催化藥物化學(xué)反應(yīng)和輔助設(shè)計(jì)藥物等研究方面引入了微型、微觀領(lǐng)域，為尋找和開發(fā)醫(yī)藥材料、合成理想藥物提供了強(qiáng)有力的技術(shù)保證。 運(yùn)用納米技術(shù)的藥物克服了傳統(tǒng)藥物的許多缺陷以及無法解決的問題。 因此， 將納米技術(shù)用于藥物的研究將是現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的重要方向之一。 將包括納米微晶纖維素在內(nèi)的改性納米微晶纖維素開發(fā)為一種空心硬膠囊的成囊壁材主原料，具有可行性、創(chuàng)新性以及廣闊的應(yīng)用前景。

因此， 一種納米級纖維素空心硬膠囊及其制備方法，成為藥物制劑業(yè)界關(guān)注的研究課題之一，是亟待開發(fā)空心膠囊產(chǎn)品及其方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的， 是針對以明膠為原料制備空心硬膠囊在質(zhì)量控制方面存在的缺陷，提供一種無毒、崩解速度快、外觀潔凈、穩(wěn)定性好、儲存時(shí)間長且安全性能高的納米級纖維素空心硬膠囊。

本發(fā)明的另一目的， 是提供一種納米級纖維素空心硬膠囊的制備方法， 該方法簡便易行、 操作方便，可以制備出成本低廉且穩(wěn)定性好的空心硬膠囊。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，其技術(shù)方案是：

一種納米級纖維素空心硬膠囊， 所述空心硬膠囊的成囊壁材主原料為明膠， 其特征在于所述空心硬膠囊的成囊壁材主原料為納米級纖維素主原料，于納米級纖維素主原料中加入輔料精制而成的納米級纖維素空心硬膠囊，呈圓筒狀，系由帽、體兩節(jié)套合的質(zhì)硬且具有彈性的空心囊， 其囊壁厚度為0.08～0.16 mm。

一種納米級纖維素空心硬膠囊的制備方法，其特征在于由成囊壁材的納米級纖維素主原料和加入輔料精制而成的納米級纖維素空心硬膠囊， 其制備方法包括備料和制備工藝操作。

（1）備料

1）成囊壁材主原料

采用納米級纖維素為主原料， 所述的納米級纖維素包括納米微晶纖維素（NCC，nano crystalline cellulose）和改性納米微晶纖維素，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為40～80 份；

所述納米微晶纖維素，其結(jié)構(gòu)形狀呈棒狀，長度為1～500 nm，寬度為1～30 nm，長徑比1～100；

所述改性納米微晶纖維素，其表面含有磺酸基、羧甲基、羧基、羥乙基、羥丙基中的一種，或者其中任意幾種組合的改性納米微晶纖維素， 即磺酸基納米微晶纖維素、羧甲基納米微晶纖維素、羧基納米微晶纖維素、 羥乙基納米微晶纖維素和羥丙基納米微晶纖維素，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為40～80 份。

2）輔料

所述輔料為凝膠劑、助凝劑、增塑劑、消泡劑、分散劑，其中：

所述凝膠劑為卡拉膠、結(jié)冷膠、淀粉、魔芋膠、黃原膠、刺槐豆膠、紅藻膠、纖維素膠中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～20 份；

所述助凝劑為氯化鈣、氯化鉀、檸檬酸鉀、氯化鈉、檸檬酸鈉中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為0.001～3 份；

所述增塑劑為甘油、山梨醇、果糖中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～20 份；

所述消泡劑為聚乙二醇、 乙醇中的一種或者兩者的組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～15 份；

所述分散劑為麥芽糖醇、麥芽糊精、木糖醇中的一種或者任意幾種組合，用量按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，為1～10 份。

（2）工藝操作

工藝操作包括5 個(gè)步驟，具體如下：

1）于設(shè)有攪拌器的50 kg 容器中，注入30 kg 去離子水，并加熱至60～75 ℃，在不斷攪拌下慢慢加入40～80 份的納米級纖維素， 直至形成納米級纖維素水相膠體；

2）在步驟1）所得到的納米級纖維素水相膠體中加入1～20 份凝膠劑和0.001～3 份助凝劑，充分混勻制得含納米級纖維素的凝膠混合液；

3）在步驟2）得到的含納米級纖維素的凝膠混合液中加入1～20 份的增塑劑和1～10 份的分散劑，充分混勻得到均勻混合液；

4）將步驟3）得到的均勻混合液過150 目的篩網(wǎng)，靜置待其自然降溫，加入1～15 份的消泡劑除去氣泡，降溫后在40～50 ℃下養(yǎng)膠，經(jīng)養(yǎng)膠80 min，得到用于制備空心硬膠囊的納米級纖維素膠液；

5）將步驟4）得到的膠液置于38～48 ℃浸槽中進(jìn)行蘸膠制坯，經(jīng)烘干、拔殼、脫模、切割、套合整理及滅菌工序， 制成納米級纖維素空心硬膠囊成品。

（3）優(yōu)點(diǎn)和有益效果

本發(fā)明的納米級纖維素空心硬膠囊具有無毒，崩解速度快，外觀潔凈、漂亮，穩(wěn)定性好，儲存時(shí)間長且安全性能高的優(yōu)點(diǎn)，可用于醫(yī)藥、食品、保健品領(lǐng)域顆粒狀或粉末狀物質(zhì)的包裝技術(shù)， 所使用的包括納米微晶纖維素在內(nèi)的改性納米微晶纖維素在人體中不分解吸收，增加了人們的使用安全性。

本發(fā)明的方法簡便易行，操作方便，具有可以制備出成本低廉且穩(wěn)定性好的空心硬膠囊有益效果。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。 下面所舉的實(shí)施例應(yīng)被理解為僅是舉例說明， 而非以任何形式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種納米級纖維素空心硬膠囊， 由成囊壁材的納米級纖維素主原料和加入的輔料精制而成納米級纖維素空心硬膠囊， 其制備方法包括備料和制備工藝操作。

（1）備料

1）成囊壁材主原料

采用納米級纖維素為主原料， 所述的納米級纖維素包括納米微晶纖維素和改性納米微晶纖維素，所述的改性納米微晶纖維素為磺酸基納米微晶纖維素、羧甲基納米微晶纖維素、羧基納米微晶纖維素、羥乙基納米微晶纖維素和羥丙基納米微晶纖維素其中的一種， 或者其中任意幾種組合的成囊壁材主原料，本實(shí)施例選用磺酸基納米微晶纖維素，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的理論用量為40～80 份，本實(shí)施例中的用量為55～70 份。

2）輔料

所述輔料為凝膠劑、助凝劑、增塑劑、消泡劑、分散劑，其中所述的凝膠劑為卡拉膠、結(jié)冷膠、淀粉、魔芋膠、黃原膠、刺槐豆膠、紅藻膠、纖維素膠中的一種或者任意幾種組合的凝膠劑，本實(shí)施例選用卡拉膠，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的理論用量為1～20 份， 本實(shí)施例中的用量為5～15 份；

所述助凝劑為氯化鈣、氯化鉀、檸檬酸鉀、氯化鈉、檸檬酸鈉中的一種或者任意幾種組合的助凝劑，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的理論用量為0.001～3 份， 本實(shí)施例選用助凝劑為氯化鈣，用量為0.01～2 份；

所述增塑劑為甘油、山梨醇、果糖中的一種或者任意幾種組合的增塑劑， 按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的理論用量為1～20 份，本實(shí)施例選用增塑劑為甘油，用量為5～15 份；

所述消泡劑為聚乙二醇、 乙醇中的一種或者兩者的組合的消泡劑， 按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的理論用量為1～15 份，本實(shí)施例選用消泡劑為乙醇，用量為5～10 份；

所述分散劑為麥芽糖醇、麥芽糊精、木糖醇中的一種或者任意幾種組合的分散劑， 按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的理論用量為1～10 份， 本實(shí)施例本實(shí)施例選用木糖醇，用量為3～8 份。

（2）工藝操作

工藝操作包括5 個(gè)步驟，具體如下：

1） 于設(shè)有攪拌器的容器中注入30 kg 去離子水，并加熱至60～70 ℃，本實(shí)施例中加熱至65 ℃，在不斷攪拌下慢慢加入60 份磺酸基納米微晶纖維素，直至形成納米級纖維素水相膠體；

2）在步驟1）所得到的納米級纖維素水相膠體中加入5 份卡拉膠凝膠劑和0.1 份氯化鉀助凝劑，充分混勻制得含納米級纖維素的凝膠混合液；

3）在步驟2）得到的凝膠混合液中加入4 份的甘油增塑劑和3 份木糖醇分散劑， 充分混勻得到混合液；

4）將步驟3）得到的混合液過150 目的篩網(wǎng)，靜置待其自然降溫，加入4 份乙醇消泡劑除去氣泡，降溫后在40～50 ℃下養(yǎng)膠， 本實(shí)施例的養(yǎng)膠溫度設(shè)計(jì)為45 ℃，經(jīng)養(yǎng)膠80 min 后，得到用于制備空心硬膠囊的納米級纖維素膠液；

5）將步驟4）得到的膠液置于42 ℃浸槽中進(jìn)行蘸膠，經(jīng)烘干、拔殼、脫模、切割、套合整理及滅菌工序，制成納米級纖維素空心硬膠囊成品。

實(shí)施例2

重復(fù)實(shí)施例1 的制備方法的操作工藝步驟，不同之處是： 采用的囊壁材主原料為羧甲基納米微晶纖維素，制成羧甲基納米微晶纖維素空心硬膠囊。

實(shí)施例3

重復(fù)實(shí)施例1 的制備方法的操作工藝步驟，不同之處是： 采用的囊壁材主原料為羧基納米微晶纖維素，制成羧基納米微晶纖維素空心硬膠囊。

實(shí)施例4

重復(fù)實(shí)施例1 的制備方法的操作工藝步驟，不同之處是： 采用的囊壁材主原料為羥乙基納米微晶纖維素，制得羥乙基納米微晶纖維素空心硬膠囊。

實(shí)施例5

重復(fù)實(shí)施例1 的制備方法的操作工藝步驟，不同之處是： 采用的囊壁材主原料為羥丙基納米微晶纖維素， 制得羥丙基納米微晶纖維素納米微晶纖維素空心硬膠囊。

本發(fā)明中， 所述納米微晶纖維素和改性納米微晶纖維素，其結(jié)構(gòu)形狀呈棒狀，長度為1～500 nm，寬度為1～30 nm，長徑比為1～100。 本實(shí)施例中，納米微晶纖維素和改性納米微晶纖維素的長度、 寬度和長徑比分別為200～400 nm，10～20 nm 和20～40。

本發(fā)明中， 實(shí)施例1—實(shí)施例5 所制得的各種納米級纖維素空心硬膠囊，呈圓筒狀，是由囊帽和囊體兩節(jié)套合的質(zhì)硬且具有彈性的空囊。 囊體和囊帽外觀光潔、色澤均勻、切口平整、無變形、無異臭、穩(wěn)定性好、儲存時(shí)間長且安全性能高。主要用于盛裝固體藥物，如自制散劑、保健品、藥劑等，為服用者解決了難入口、口感差的問題，真正實(shí)現(xiàn)了良藥不再苦口的效果。

對實(shí)施例1—實(shí)施例5 所制得的各種納米級纖維素空心硬膠囊的崩解時(shí)限進(jìn)行比較， 得知實(shí)施例1 的磺酸基納米微晶纖維素空心硬膠囊崩解速度最快，崩解時(shí)間為3 min，其余按順序排列依次為實(shí)施例2＞實(shí)施例3＞實(shí)施例4＞實(shí)施例5。 實(shí)施例2 崩解時(shí)間為4.3 min，實(shí)施例3 崩解時(shí)間為5 min，實(shí)施例4 崩解時(shí)間為5.6 min，實(shí)施例5 崩解時(shí)間為6.4 min。

本發(fā)明中，所述的輔料，均為市售產(chǎn)品。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式， 應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。