曲震+++++++龐瑞明+++++++陳曉青+++++++陳鳳珍+++++++曾偉坤+++++++林曉輝

[摘要]目的 探討黃柏骨傷散外用治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性，豐富中醫(yī)膝關(guān)節(jié)炎外治法的理論。方法 將深圳市寶安中醫(yī)院（集團）骨傷科一區(qū)2016年7月～2017年8月門診及住院的100例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者隨機分為治療組（n=50）和對照組（n=50）。治療組給予醋氯芬酸分散片口服+黃柏骨傷散外用，對照組給予醋氯芬酸分散片口服。比較兩組患者的有效性指標（血清腫瘤壞死因子-α、血清白細胞介素-1、臨床疼痛癥狀積分及膝關(guān)節(jié)功能的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分）、安全性指標（局部皮膚刺激性反應(yīng)評分）。結(jié)果 治療后，治療組患者的血清腫瘤壞死因子α、血清白細胞介素-1、臨床疼痛癥狀積分及膝關(guān)節(jié)功能的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分、局部皮膚刺激性反應(yīng)評分均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 黃柏骨傷散外用治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎具有較高的有效性以及安全性，有利于患者的治療和康復(fù)。

[關(guān)鍵詞]黃柏骨傷散外用；膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；有效性；安全性

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）12（c）-0117-03

[Abstract]Objective To explore the efficacy and safety of Huangbai Gushang Powder as an external application in the treatment of knee osteoarthritis （KOA），and enrich the theory of external treatment for KOA using traditional Chinese medicine.Methods From July 2016 to August 2017，100 outpatients and inpatients with KOA treated in Shenzhen Baoan Hospital （Group） of Traditional Chinese Medicine were divided into the treatment group （n=50） and control group （n=50）.In the treatment group，oral administration of Aceclofenac Dispersible Tablets combined with external application of Huangbai Gushang Powder was provided，while in the control group，only oral administration of Aceclofenac Dispersible Tablets were used.The effectiveness indexes （serum tumor necrosis factor-alpha，serum interleukin-1，clinical pain score，WOMAC score of knee joint function） and the safety indexes （score of local skin stimulating response score） were compared in patients between the two groups.Results After treatment，the serum tumor necrosis factor-alpha，serum interleukin-1，clinical pain score，WOMAC score of knee joint function，and the score of local skin stimulating response in the treatment group were all superior to those in the control group，and there was a statistical difference （P<0.05）.Conclusion External application of Huangbai Gushang Powder in the treatment of KOA has a higher effectiveness and safey，and it is beneficial to treatment and rehabilitation of patients.

[Key words]External application of Huangbai Gushang Powder；Knee osteoarthritis；Effectiveness；Safety

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年多發(fā)疾病，隨著人口壽命的延長及老齡社會的到來，KOA正困擾著越來越多的人群。該病的高發(fā)病率和高致殘率給患者帶來了巨大的肉體痛苦和長期的精神折磨，其治療的長期性又給許多家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，這一狀況引起了社會各界的廣泛關(guān)注[1]。KOA是一種病程較長、病情較復(fù)雜的疾病，其病因還沒有明確的論斷。中醫(yī)認為瘀血是致病因素之一[2]，因此，選取一種較有效的化瘀藥物，可以有效緩解患者的臨床癥狀。本研究分析黃柏骨傷散外用治療KOA的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機選取我院深圳市寶安中醫(yī)院（集團）骨傷科一區(qū)2016年7月～2017年8月門診及住院的KOA患者，符合納入標準而無排除標準任一項的病例共100例。采用隨機數(shù)字表法，將入選的KOA患者隨機分為治療組和對照組，每組50例。兩組的年齡、身體狀況、年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究已經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。endprint

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①符合中醫(yī)診斷標準，參照中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準·骨痹》[3]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]的有關(guān)內(nèi)容制定氣滯血瘀證辯證標準；②符合西醫(yī)診斷標準參照美國風(fēng)濕病學(xué)會1995年修訂的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎診斷分類標準[5]；③年齡為40～70歲。

1.2.2排除標準 ①不符合診斷標準中的一項或者多項；②具有手術(shù)指征，且要求手術(shù)治療者；③合并其他關(guān)節(jié)炎病變者；④己接受其他有關(guān)治療，可能影響本研究的效應(yīng)指標觀測者；⑤有心腦血管系統(tǒng)、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴重疾病及癌癥患者；⑥依從性差的患者；⑦近2周內(nèi)未采用相關(guān)治療方法者。

1.3治療方法

治療組給予醋氯芬酸分散片（濮陽市仲億藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050253）口服+黃柏骨傷散外用，對照組給予醋氯芬酸分散片口服，各組藥物的用法用量如下。①黃柏骨傷散：黃柏骨傷散的主要成分為側(cè)柏葉、大黃、黃柏、透骨草等，由深圳市寶安中醫(yī)院（集團）藥劑科統(tǒng)一制備提供，用法：用水將黃柏骨傷散調(diào)成糊狀，貼敷于患處，每天1次，每貼4～6 h；②醋氯芬酸分散片：濮陽市仲億藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 g，每次1片（0.1g），早晚各1次。

兩組患者均就相關(guān)藥物連續(xù)治療14 d，治療期間，患者均需避免負重，適當休息。

1.4觀察指標

①治療結(jié)束后收集患者的姓名、性別、年齡、病程等資料，由另一組研究人員進行療效評價。②針對所有患者進行安全性觀測，主要觀測內(nèi)容為觀察局部和全身性可能發(fā)生的不良反應(yīng)，血、尿、大便常規(guī)、心電圖和肝、腎功能，治療前、治療后各檢查1次。門診病例定期檢查，嚴格控制可變因素，若出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，立即予相應(yīng)處理或停止用藥，并予記錄。③細胞因子檢測，血清腫瘤壞死因子-α檢測：將兩組患者的血清標本先用雙蒸蒸餾水作1∶100稀釋，然后用標準稀釋液再做1∶21稀釋，將標準液、質(zhì)控液、稀釋后的樣本分別加入96孔反應(yīng)板中，室溫孵育1 h。用0.5 mol/L PBS液沖洗3次后，加入生物標記抗體，室溫孵育1 h，再次用PBS沖洗3次，加入過氧化酶，室溫孵育30 min，再次沖洗2次，加入TMB，室溫下靜置10 min，加入終止液，在450 nm下測OD值。④血清IL-1水平檢測：采用雙抗體夾心法標記出血清標本中的IL-1，用純化的人IL-1抗體包被微孔板，制成固相抗體，往包被單抗的微孔中依次加入IL-1，再與HRP標記的抗體結(jié)合，形成抗體-抗原-酶標抗體復(fù)合物，經(jīng)過徹底洗滌后加底物TMB顯色。TMB在HRP酶的催化下轉(zhuǎn)化成藍色，并在酸的作用下轉(zhuǎn)化成最終的黃色。顏色的深淺和樣品中的IL-1成正相關(guān)。用酶標儀在450 nm波長下測定吸光度（OD值），通過標準曲線計算樣品中的IL-1濃度。⑤臨床疼痛癥狀積分及膝關(guān)節(jié)功能的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分、局部皮膚刺激性反應(yīng)評分。

以血清腫瘤壞死因子-α、IL-1的改善程度，臨床疼痛癥狀積分及膝關(guān)節(jié)功能的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分評價治療的有效性，以局部皮膚刺激性反應(yīng)評分評價治療的安全性。

1.5評價標準

①膝關(guān)節(jié)疼痛程度分級標準如下。0級：無疼痛，按壓也無疼痛，膚體活動亦無疼痛（記0分）；1級：輕度疼痛，疼痛可以忍受，睡眠、正常生活未受到影響（記1～4分）；2級：中度疼痛，負重活動疼痛加重，偶爾影響睡眠（記5～7分）；3級：重度疼痛，經(jīng)常疼痛，劇烈，減重活動疼痛亦有加重，影響正常生活、睡眠或被動體位（記8～10分）[6]。②膝關(guān)節(jié)功能的W0MAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評估，重度者>48分，中度者為21～48分，輕度者<21分。WOMAC分數(shù)值越高，代表癥狀越嚴重[7]。③皮膚刺激性標準：平均分值0～0.49分為無刺激性，0.5～2.99分為輕度刺激性，3.0～5.99分為中度刺激性[8]。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組患者有效性指標的比較

治療后，治療組患者的血清腫瘤壞死因子-α、血清IL-1水平、臨床疼痛癥狀積分及膝關(guān)節(jié)功能的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者安全性指標的比較

實驗組患者的局部皮膚刺激性反應(yīng)評分為（1.57±0.37）分，低于對照組的（3.69±0.64）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=13.67，P=0.02）。

3討論

KOA由于病程較長，其病因尚不明確。一般認為與年齡、生物力學(xué)平衡改變、肥胖、遺傳、外傷骨內(nèi)壓增高、免疫因素、飲食、酶、職業(yè)等因素有關(guān)，有學(xué)者提出了細胞因子學(xué)說等[9]。但是，中醫(yī)認為肝主筋、腎主骨，人至中年后，肝腎漸虧，筋骨失養(yǎng)，不榮則痛；長期勞損、跌仆扭傷、筋骨受傷、血瘀氣滯，加之風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲留駐關(guān)節(jié)、痹阻經(jīng)絡(luò)、血行不暢3種因素為本病發(fā)生、發(fā)展的主要原因[10]。其發(fā)病特點是“本虛標實”的基本病機[11]，因此，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)是骨性關(guān)節(jié)的重要發(fā)病因素，立法當以活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)為原則，方能有效緩解KOA的臨床癥狀。活血化瘀已成為治療該病的基本大法之一，在祖國醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)治療及現(xiàn)代研究中具有重要作用。活血化瘀藥物是通過疏通血脈、祛除瘀滯以達到治療目的[12]。其作用主要是擴張血管，改善組織缺氧狀態(tài)及局部、全身的血液循環(huán)，增加局部血流量，降低毛細血管的通透性，促進滲出物、機化物的吸收和病變的修復(fù)[13]。中醫(yī)學(xué)對KOA的臨床治療除內(nèi)服中藥外，尤以外敷中藥為治療特色。根據(jù)“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，亦即內(nèi)治之藥，所異者，法耳”[14]，所以“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入腠埋，通經(jīng)貫絡(luò)或提而出之，攻而攻之，較之服藥尤有力，此至妙之法也”。該治療方法屬中醫(yī)經(jīng)皮給藥，可以讓藥物直接透入皮膚、直達病所，形成巨大藥物分子堆聚集于患處，提高局部的藥物濃度，促進局部血液循環(huán)、改善組織營養(yǎng)、緩解肌肉痙攣、減輕增生骨質(zhì)對神經(jīng)根和周圍血管的壓迫；同時通過中藥刺激的經(jīng)絡(luò)起到調(diào)整陰陽溫經(jīng)散寒、舒筋活血、祛風(fēng)化濕止痛的作用[15]。目前，各種中藥外用已在KOA治療領(lǐng)域得到廣泛的運用并取得了滿意的臨床療效。以側(cè)柏葉、大黃、黃柏、透骨草等為主要成分的黃柏骨傷散是深圳市寶安中醫(yī)院（集團）在多年的臨床實踐中逐步總結(jié)制作的貼敷制劑，已用于急性軟組織損傷并取得了滿意效果。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者的血清腫瘤壞死因子-α、血清IL-1、臨床疼痛癥狀積分及膝關(guān)節(jié)功能的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分、局部皮膚刺激性反應(yīng)評分均優(yōu)于對照組，患者的臨床效果非常好。endprint

綜上所述，KOA患者采用黃柏骨傷散外敷治療非常具有中醫(yī)特色，且臨床效果顯著，副作用小，使用方便且價格低廉，這可為發(fā)揮、繼承中藥治療KOA的優(yōu)勢作用提供有意義的探索，同時也為具有自主知識產(chǎn)權(quán)的治療KOA新藥開發(fā)及臨床推廣使用建立必要的理論支持。

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