葉興文+楊蕙文+喻秋平+宋秋荷+桂芳+劉松

【摘要】 目的：研究應(yīng)用連續(xù)性血液濾過（Continuous hemofiltration，CHF）聯(lián)合血液灌流（Hemoperfusion，HP）治療重癥藥疹（Serious drug eruptions，SDE）患者的臨床療效。方法：72例SDE患者隨機(jī)分為兩組：常規(guī)組采用常規(guī)治療，CHF+HP組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上早期行CHF聯(lián)合HP治療。在治療前及治療1、2周后，兩組分別檢測(cè)血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及血小板（PLT）水平變化，并行對(duì)比分析；在治療1周后觀察比較全身皮疹狀況改善程度，并比較患者單位激素累積劑量、并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）及死亡例數(shù)。結(jié)果：常規(guī)組總效有效率為58.33%，CHF+HP組為88.89%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療1周后，兩組炎性細(xì)胞因子比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療2周后，兩組IL-6、IL-10及CRP比較，差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療期間兩組激素累積劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；常規(guī)組并發(fā)MODS為20例（55.6%），CHF+HP組為9例（25.0%），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；CHF+HP組死亡4例（11.1%），常規(guī)組為14例（38.9%），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：CHF聯(lián)合HP治療SDE，臨床治療效果好，患者病死率降低，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 重癥藥疹； 連續(xù)性血液濾過； 血液灌流； 多器官功能障礙綜合征

【Abstract】 Objective：To study the clinical efficacy of continuous hemofiltration（CHF） combined with hemoperfusion（HP） in treatment of serious drug eruptions（SDE）.Method：72 cases of SDE were randomly divided into two groups：the conventional group received conventional treatment，and CHF+HP group received CHF combined with HP treatment on basis of conventional treatment.After treatment，1 week and 2 weeks after treatment，the changes of serum TNF-α，IL-6，IL-10，CRP and PLT levels were detected in two groups.After 1 week of treatment，the improvement of body rash was observed and compared.The cumulative dose of hormone，concurrent the multiple organ dysfunction syndrome（MODS） and the number of deaths were compared.Result：The total effective rate of conventional group was 58.33%，CHF+HP group was 88.89%，the difference was statistically significant（P<0.05）. After 1 week of treatment，the inflammatory cytokines in two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）；after 2 weeks of treatment，the IL-6，IL-10and CRP of two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）；the hormones cumulative dose of of two groups were compared，the difference was statistically significant（P<0.05）；the complicated with MODS in conventional group of 20 cases（55.6%），CHF+HP group of 9 cases（25.0%），the difference was statistically significant（P<0.05），the deaths of CHF+HP group of 4 cases（11.1%），and conventional group of 14 cases（38.9%），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：CHF combined with HP in treatment of SDE，the clinical treatment effect is good，the mortality rate of patients is reduced，so it is worthy of clinical application.

【Key words】 Severe drug eruption； Continuous hemofiltration； Hemoperfusion； Multiple organ dysfunction syndromeendprint

First-authors address：The Affiliated Hospital of Jiujiang College，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.004

藥疹是最常見的藥物過敏反應(yīng)之一，是通過注射、吸入、口服等途徑使用藥物而引起的多種類型皮膚黏膜反應(yīng)。大多數(shù)的藥疹表現(xiàn)比較輕微，能夠通過停藥及相應(yīng)治療好轉(zhuǎn)。重癥藥疹（Serious drug eruptions，SDE）是指病情危重、可能危及患者生命或者需要入院治療的藥疹，包括重癥多形紅斑型藥疹（EMM）、Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、剝脫性皮炎（ED）等[1-2]。這種藥疹發(fā)病率非常低，但病死率比較高；常常表現(xiàn)為泛發(fā)全身形態(tài)多樣的皮疹，如紅斑、靶樣損害、大皰、膿皰等，患者還會(huì)出現(xiàn)黏膜損傷，如口腔、眼部、生殖器等部位，此外患者還會(huì)伴有發(fā)熱、肝、腎功能損害，甚至并發(fā)多臟器功能障礙或衰竭。SDE是死亡率最高的一種皮膚疾病，近年來隨著新藥、特藥的大量開發(fā)應(yīng)用，發(fā)病率有呈逐漸增高的趨勢(shì)。傳統(tǒng)的保守治療效果欠佳，本研究通過應(yīng)用連續(xù)性血液濾過（Continuous hemofiltration，CHF）聯(lián)合血液灌流（Hemoperfusion，HP）治療SDE患者取得了顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年8月-2016年7月本院ICU的SDE患者72例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合SDE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①發(fā)病前均有明確的用藥史、有一定的潛伏期，使用某些特定藥物之后的遲發(fā)疾病，呈急速擴(kuò)大的紅斑，并具有周身皮膚大面積壞死、松解，多形紅斑伴黏膜損害及皮膚彌漫潮紅、脫屑超過體表面積70%等典型的皮損表現(xiàn)，多數(shù)患者進(jìn)展為紅皮病；②停用致病藥物后，癥狀遷延2周以上；③體溫高于38 ℃；④伴有肝功能損害；⑤伴有白細(xì)胞升高≥11×109/L、異形淋巴細(xì)胞（5%以上）、嗜酸性粒細(xì)胞升高≥1.5×109/L中1項(xiàng)以上的血液學(xué)改變[3]。（2）根據(jù)疾病嚴(yán)重程度按急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評(píng)分進(jìn)行評(píng)分，入選患者APACHE Ⅱ評(píng)分均≥8分。（3）SDE分型：ED、TEN、EMM、SJS、DHS[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<10歲或年齡>85歲者；治療<72 h死亡或自動(dòng)出院者；慢性病終末期出現(xiàn)多器官功能衰竭者；惡性腫瘤患者；原發(fā)性免疫功能缺陷或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者。選取2008年8月-2012年7月SDE患者36例為常規(guī)組，其中TEN 17例，SJS 3例，ED 14例，藥物超敏綜合征（Drug hypersensitivity syndrome，DHS）2例。選取2012年8月-2016年7月SDE患者36例為CHF+HP組，其中TEN 18例，SJS 4例，ED 12例，DHS 2例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1?；颊呔?jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。

1.2 器械材料 血液凈化機(jī)采用德國貝朗公司生產(chǎn)的Dilpact CRRT機(jī)；血濾器德國貝朗聚砜膜高通量HIPS12透析器；血路管采用貝朗連續(xù)性血液凈化管路；一次性使用灌流器為珠海健帆生物科技股份有限公司提供HA280型樹脂血液灌流器（產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號(hào)YZB/國3880-2011）。

1.3 治療方法 （1）常規(guī)組給予常規(guī)治療：①立即停用致敏或疑似致敏性藥物、抗休克及吸氧等對(duì)癥處理；②及早使用糖皮質(zhì)激素；③給予抗組胺藥；④維持水電解質(zhì)平衡；⑤預(yù)防及治療感染；⑥可用3%硼酸水清洗結(jié)膜，皮質(zhì)類固醇眼藥滴眼3 h/次，對(duì)黏膜損害進(jìn)行處理；⑦選用無刺激、具保護(hù)性并有一定收斂作用的藥物，根據(jù)損害的特點(diǎn)進(jìn)行皮膚損害的局部治療；⑧器官功能不全者給予器官功能支持。（2）CHF+HP組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，盡早建立有效血管通路進(jìn)行HP及CHF，CHF采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）的方式。2 d為1個(gè)療程，連續(xù)做3個(gè)療程，每個(gè)療程先做HP 2～2.5 h，然后再行CHF。血液濾過每2天更換血路管及透析器，血管通路均采用股靜脈或頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管，用肝素鈉生理鹽水沖洗浸泡濾器及管路。有出血傾向者，采用血液保存液（Ⅰ）（生產(chǎn)廠家：四川南格爾生物科技有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20053787）局部抗凝行HP及CRRT，具體方法是采用血液保存液經(jīng)輸液泵由血路管動(dòng)脈端輸入，根據(jù)濾器后iCa2+水平、活化凝血時(shí)間（ACT）調(diào)整輸入枸櫞酸鈉量（±10%），靜脈回血端管路上用微量注射泵持續(xù)注入10%葡萄糖酸鈣[5]。其余采用低分子肝素鈣給予抗凝，首劑量給予3000～4000 IU，250～1000 IU/h維持，HP血流量180～250 mL/min，CHF血流量150～200 mL/min，并行前稀釋法補(bǔ)充置換液；置換液流速2500～3000 mL/h。治療過程中密切監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能，監(jiān)測(cè)凝血功能，如有嚴(yán)重的出血、凝血功能障礙或血小板（PLT）低于50×109/L，立即補(bǔ)充冷沉淀、新鮮冰凍血漿或即采PLT，如有出血者改用局部抗凝行CHF聯(lián)合HP治療。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）治療1周后根據(jù)皮疹變化好轉(zhuǎn)程度進(jìn)行比較。顯效：無新發(fā)生的皮疹，原有皮疹全部消退或原有糜爛創(chuàng)面干燥并結(jié)痂；有效：散在的個(gè)別新起皮疹，原有皮疹消退≥50%或原有糜爛面基本干燥；無效：新的皮疹不斷出現(xiàn)，或原有皮疹消退<50%，伴糜爛面滲出更加明顯?？傆行?顯效+有效。（2）患者治療前、治療1周后和治療2周后，抽血檢測(cè)炎性細(xì)胞因子指標(biāo)：腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、C反應(yīng)蛋白（CRP），及PLT。（3）統(tǒng)計(jì)兩組住院治療期間激素累積劑量（住院期間公斤體重甲強(qiáng)龍累積劑量）、并發(fā)多器官功能障礙綜合癥（MODS）的例數(shù)、死亡例數(shù)。endprint

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療1周后皮疹改善情況比較 常規(guī)組總有效率為58.33%，CHF+HP組為88.89%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組患者在治療前與治療1、2周后炎性細(xì)胞因子變化比較 治療前，兩組炎性細(xì)胞因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1周后，兩組炎性細(xì)胞因子比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療2周后，兩組IL-6、IL-10及CRP比較，差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療期間激素累積劑量、并發(fā)MODS及死亡例數(shù)比較 兩組治療期間激素累積劑量、并發(fā)MODS的例數(shù)及死亡例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 CHF+HP組PLT下降2例，破潰皮膚血壓滲血3例，其余患者均順利完成治療。

3 討論

藥疹是臨床上最常見的藥物不良反應(yīng)之一，而SDE病情兇險(xiǎn)且進(jìn)展迅速，從重癥EMM、SJS到TEN的病死率高達(dá)20%～70%，是死亡率非常高的一類皮膚疾病[6-9]。SDE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為包括免疫源性和非免疫性兩類，大部分是免疫源性即變態(tài)反應(yīng)性[10]。目前臨床治療僅局限于及早停用致敏藥、非特異性治療及對(duì)癥處理。

本研究主要是針對(duì)SDE患者早期進(jìn)行CHF聯(lián)合HP治療的療效觀察，通過治療，患者全身皮疹狀況得到明顯改善，SDE病情發(fā)展得到明顯的抑制。研究結(jié)果顯示，CHF+HP組患者治療1周后，全身皮疹程度、皮膚糜爛、剝脫范圍與治療前比較得到顯著改善，CHF+HP組總有效率88.89%，常規(guī)組為58.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究證實(shí)，內(nèi)毒素和多種細(xì)胞因子包括TNF-α、白細(xì)胞介素（IL-1、6、8、10）、血小板活化因子（PAF）等過度釋放，對(duì)組織、臟器的功能損害在危重癥的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸中有重要作用，在利用持續(xù)性血液凈化治療中觀察到，它能有效地清除循環(huán)中的炎性介質(zhì)，包括內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、C3a、C5a等[11]。本研究結(jié)果顯示，CHF+HP組治療1、2周后，TNF-α、IL-6、IL-10及CRP均明顯降低；治療1周后，兩組炎性細(xì)胞因子比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療2周后，兩組IL-6、IL-10及CRP比較，差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明CHF聯(lián)合HP治療能及時(shí)清除炎性介質(zhì)，阻止全身性炎性反應(yīng)過程。CHF聯(lián)合HP在SDE患者治療中所起的作用主要是：HP中樹脂吸附劑對(duì)大分子致敏物質(zhì)有吸附作用，從而達(dá)到清除致敏源的效果；CHF對(duì)于清除免疫代謝產(chǎn)物、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子等中、小分子物質(zhì)效果較好。通過對(duì)致敏物質(zhì)及炎性介質(zhì)大、中、小分子等致敏源的及時(shí)清除，從而達(dá)到及時(shí)緩解病情的目的。本研究結(jié)果顯示，CHF+HP組激素累積劑量、并發(fā)MODS及死亡例數(shù)與常規(guī)組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中CHF+HP組死亡4例（11.1%）低于常規(guī)組的14例（38.9%），CHF+HP組患者治療后，SDE患者全身狀況明顯改善，病情進(jìn)展得到有效控制，低于有關(guān)研究報(bào)道的SDE死亡率20%～40%。雖然糖皮質(zhì)激素一直都是SDE的首選治療藥物，但是使用激素治療增加了感染與消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，所以SDE的非激素治療已經(jīng)越來越重要[12-14]。20世紀(jì)90年代許多學(xué)者認(rèn)為SDE系由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這一觀點(diǎn)促進(jìn)了糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗細(xì)胞因子的應(yīng)用，糖皮質(zhì)激素可以抑制疾病的發(fā)展，但亦可致免疫抑制，提高感染的發(fā)生率，有時(shí)甚至導(dǎo)致死亡，應(yīng)及時(shí)停用[15]。大量研究表明，SDE患者存在以IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子釋放為主的全身炎性狀態(tài)，而全身炎性狀態(tài)又進(jìn)一步促使炎性細(xì)胞釋放大量炎癥因子介導(dǎo)“瀑布樣”連鎖反應(yīng)，使炎性反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大、失控，從而導(dǎo)致嚴(yán)重臨床癥狀發(fā)生[16-18]。雖然有報(bào)道顯示血漿置換應(yīng)用于治療SDE過程中也取得了較好的臨床療效[19-20]，但其血漿置換需要大量血漿，目前臨床上血漿的供應(yīng)比較困難，阻礙了血漿置換的臨床應(yīng)用。而CHF聯(lián)合HP治療彌補(bǔ)了它的缺點(diǎn)，更適合臨床應(yīng)用。

綜上所述，SDE是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，臨床上常用的主要治療手段是糖皮質(zhì)激素與人血免疫球蛋白進(jìn)行治療，但治療時(shí)間長(zhǎng)，死亡率高，同時(shí)易出現(xiàn)感染、消化道出血、高血壓、高血糖等并發(fā)癥。而早期行CHF聯(lián)合HP治療SDE，可以縮短住院時(shí)間、減少并發(fā)癥、降低死亡率，值得臨床推廣應(yīng)用。

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