王賽男 綜述 胡建國(guó) 呂合作 審校

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，感染與免疫安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，組織移植安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蚌埠 233000)

炎癥小體(Inflammasome)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類大分子復(fù)合物，屬于固有免疫系統(tǒng)，炎癥小體的活化能夠裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，產(chǎn)生具有活性形式的IL-1β和IL-18，引起下游一系列炎癥反應(yīng)，還能夠調(diào)節(jié)caspase-1，誘導(dǎo)細(xì)胞在病理狀態(tài)下的程序性死亡。脊髓損傷(Spinal cord injury,SCI)是指由于各種原因?qū)е碌募顾柰耆虿煌耆珎?。脊髓損傷后，損傷的脊髓局部免疫微環(huán)境發(fā)生改變，出現(xiàn)多種功能不同的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞含有很多功能不同的亞群，例如，輔助性T淋巴細(xì)胞1型(Th1)、17型(Th17)等。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種炎癥小體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化有關(guān)。本文將對(duì)這幾種炎癥小體的結(jié)構(gòu)、組成、功能以及在脊髓損傷中的作用做一總結(jié)。

1 炎癥小體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)損傷

炎癥小體是一類位于細(xì)胞質(zhì)中的高分子量多蛋白質(zhì)復(fù)合物，主要由三部分組成，胞內(nèi)模式識(shí)別受體[如核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)、AIM-2(Absent in melanoma 2)樣受體(AIM-2 like receptor，ALRs)等]；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-1等)；鏈接兩者的接頭蛋白[凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)]。炎癥小體屬于天然免疫系統(tǒng)，作為機(jī)體抵抗外來病原體的第一道保護(hù)線，能夠通過模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)或者宿主來源的損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，通過ASC募集和活化caspase-1等，活化的caspase-1可進(jìn)一步切割和活化IL-1家族細(xì)胞因子(如IL-1β和IL-18)，進(jìn)而導(dǎo)致下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[1,2]。

在CNS損傷過程中，炎癥小體發(fā)揮極為核心的作用。雖然，有些細(xì)節(jié)目前還不完全透徹，但炎癥小體在CNS損傷后活化的大體機(jī)制已基本清楚[3,4]：一方面，CNS損傷產(chǎn)生的DAMPs通過模式識(shí)別受體導(dǎo)致NF-κB核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而引起致炎性細(xì)胞因子前體(如pro-IL-1β和pro-IL-18)轉(zhuǎn)錄表達(dá)；另一方面，細(xì)胞死亡產(chǎn)生的ATP活化嘌呤受體P2X4，引起鉀外流，導(dǎo)致細(xì)胞外鉀離子濃度增加，繼而通道蛋白Pannexin-1活化、開放、釋放ATP，進(jìn)而活化P2X7受體，活化的P2X7受體再活化炎癥小體，進(jìn)一步裂解和活化caspase-1。活化的caspase-1裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，產(chǎn)生具有活性形式的IL-1β和IL-18，進(jìn)而引起下一步的炎癥損傷。

在CNS，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中均可以檢測(cè)到炎癥小體，其胞內(nèi)模式識(shí)別受體在神經(jīng)元為NLRP1和AIM2，在星形膠質(zhì)細(xì)胞為NLRP2，在小膠質(zhì)細(xì)胞為NLRP3[5]。因此，在CNS損傷過程中，炎癥小體發(fā)揮著極為重要的作用，下面對(duì)與CNS損傷相關(guān)的炎癥小體進(jìn)行介紹。

2 與CNS損傷有關(guān)的炎癥小體的種類

2.1NALP1炎癥小體 NALP1又叫NLRP1，在NLRPs家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)，是一種具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)域的大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物[1]。NALP1炎癥小體由NALP1、caspase-1、caspase-11、ASC和X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)組成，是de Rivero Vaccari等[6]于2008年在損傷的脊髓中發(fā)現(xiàn)的。NALP1的結(jié)構(gòu)為各種蛋白相互作用提供一個(gè)平臺(tái)，主要作用是活化炎癥性caspases，以及細(xì)胞色素c介導(dǎo)的凋亡性caspases，從而參與了炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)過程[7]。

NALP1蛋白表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)中，高表達(dá)于外周血淋巴細(xì)胞、心臟、胸腺、脾臟，在骨骼肌、結(jié)腸(非黏膜層)、腎、肝、小腸、胎盤、肺中低表達(dá)。有研究表明，蛋白水解作為NALP1炎癥小體激活的一般機(jī)制，似乎對(duì)嚙齒類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的快速進(jìn)化做出了貢獻(xiàn)[8]。在Li等[9]研究中，他們首次觀察到炎性體系統(tǒng)的NALP1參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展 。在損傷的大鼠脊髓中，NALP1炎癥小體這個(gè)分子平臺(tái)在前角脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中也是存在的[6]。

2.2NALP2炎癥小體 NALP2又稱NLRP2，由N-端的PYD 結(jié)構(gòu)域，中間的NACHT結(jié)構(gòu)域，還有C-端的LRR結(jié)構(gòu)域組成，NALP2的特征是含有一個(gè)先天免疫功能的N-末端PYRIN結(jié)構(gòu)域，能夠調(diào)節(jié)炎癥小體的活化[10,11]。NALP2炎癥小體在培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞也有報(bào)道，由NALP2、caspase-1和ASC組成，它與P2X7受體和通道蛋白pannexin-1形成蛋白-蛋白相互作用，能夠被高濃度ATP活化，能夠激活促炎caspase-1，導(dǎo)致IL-β的激活[12-14]。

相對(duì)于NALP1來說，NALP2的研究不是那么徹底，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，對(duì)NALP2目前了解的還很有限，研究主要集中在生殖系統(tǒng)和胚胎發(fā)育過程中的作用。有研究驗(yàn)證了NALP2能夠建立或者維持人類基因組印跡這個(gè)假說[15]。NALP2作為一個(gè)哺乳類動(dòng)物的母體效應(yīng)基因，在小鼠的早期胚胎發(fā)育中有著重要作用，缺失該基因，小鼠的卵母細(xì)胞可以通過減數(shù)分裂中期發(fā)育并排出第一極體，但是在卵母細(xì)胞分裂期受阻[16]。值得注意的是，與年輕的成年NALP2缺陷小鼠卵母細(xì)胞不同，成熟小鼠活化卵母細(xì)胞發(fā)育較慢，不能達(dá)到囊胚期[17]。研究還發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)模型及其在缺血性腦卒中的體外模型中，NALP2水平明顯升高，表明NALP2可能在缺血性卒中的病理生理過程中發(fā)揮重要的作用；另外在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NALP2蛋白也是表達(dá)的，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞是產(chǎn)生NALP2的主要形式，NALP2在星形膠質(zhì)中發(fā)揮的炎癥作用也是同樣重要的[18]。

2.3NALP3炎癥小體 NALP3與NALP2結(jié)構(gòu)相似，是由一個(gè)PYD 結(jié)構(gòu)域、一個(gè)NACHT結(jié)構(gòu)域、還有一個(gè)LRR結(jié)構(gòu)域組成[19]。NALP3炎癥小體包括NALP3、caspase-1和ASC三部分，存在于成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，是目前研究最為熱門和透徹的一類炎癥小體[20]。在CNS，它分布在小膠質(zhì)細(xì)胞中，最近的研究也證實(shí)它在脊髓損傷后有明顯的表達(dá)和活化[21,22]。NALP3炎性物質(zhì)是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，刺激caspase-1的激活促進(jìn)加工和促炎性細(xì)胞因子的分泌，可以被內(nèi)源性的危險(xiǎn)信號(hào)和病原體相關(guān)的化合物活化，同時(shí)熱休克蛋白可能會(huì)與NALP3結(jié)合并抑制它的活化[23]。

有報(bào)道表明，NALP3參與小鼠的皮膚創(chuàng)傷修復(fù)，且NALP3敲除的小鼠的皮膚損傷修復(fù)速度明顯降低[24]。NALP3在一些自身炎癥性疾病中具有很重要的作用，像家族性地中海熱、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期綜合征、化膿性關(guān)節(jié)炎等等[25]。NALP3還與一些自身免疫性疾病和一些感染性疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)：NALP3炎性體在對(duì)金黃色葡萄球菌的炎癥反應(yīng)中起作用[26]。此外，NALP3可能是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，比如說阿爾茨海默氏病[27]。由此可見，NALP3與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著密切的關(guān)系。

2.4AIM2炎癥小體 AIM2是一種343氨基酸蛋白質(zhì)，有N-末端DAPIN(或pyrin)域和C-末端HIN-200域，已知有兩種寡核苷結(jié)合折疊。AIM2由細(xì)菌、病毒或者異位的雙鏈DNA激活。AIM2在免疫系統(tǒng)以外的組織表達(dá)，像外周血淋巴細(xì)胞、脾臟、小腸等[28]。AIM2能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)雙鏈DNA,并且可以形成一個(gè)伴有ASC的caspase-1活化炎癥小體，是一種含有caspase激活域的蛋白[29]。大腦皮層神經(jīng)元中的AIM2炎癥小體由AIM2、ASC和caspase-1組成，腦損傷時(shí)釋放的DNA可以被AIM2炎癥小體識(shí)別，導(dǎo)致下游炎癥級(jí)聯(lián)、觸發(fā)炎癥小體介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡[30,31]。AIM2炎癥小體能夠直接證明AIM2樣受體蛋白與活化的配體之間有著直接影響。

有研究表明，AIM2在牙髓組織中表達(dá)，在牙髓炎介導(dǎo)炎癥反應(yīng),還與白細(xì)胞介素-1有著密切的聯(lián)系[32]。在放射性肺炎中，放射性治療能夠引發(fā)AIM2的一些關(guān)鍵部分改變，放療引起的AIM2活化可能對(duì)放射性非得發(fā)病機(jī)制有所幫助[33]。Juan Pablo de Rivero Vaccari的實(shí)驗(yàn)室最近的工作表明AIM2與ASC和caspase-1形成皮層神經(jīng)元DNA反應(yīng)性炎癥小體[34]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和損傷中，神經(jīng)炎癥是一種很重要的細(xì)胞死亡機(jī)制，而Adamczak等[30]的研究結(jié)果表明，皮質(zhì)神經(jīng)元表達(dá)的AIM2，是由雙鏈DNA活化并能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞死亡。

3 炎癥小體與脊髓損傷免疫微環(huán)境

脊髓損傷是指由于各種原因?qū)е碌募顾柰耆虿煌耆珎Γ斐苫颊咄耆虿煌耆园c瘓、失去感覺或感覺異常、相關(guān)器官的功能減弱或喪失。在過去十年中，中國(guó)的脊髓損傷病例增加了十倍，并且有上升和年輕化趨勢(shì)[35]。因此，研究修復(fù)脊髓損傷的有效治療方法，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量、減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)，其意義不言而喻。

脊髓損傷后，損傷局部微環(huán)境會(huì)出現(xiàn)多種功能不同的免疫細(xì)胞。近年來的研究表明：局部活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、浸潤(rùn)的單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在脊髓損傷和修復(fù)過程中扮演重要的角色，這些細(xì)胞包含不同的功能亞群(神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)損害)[36-39]；其中輔助性T淋巴細(xì)胞1型(Th1)、17型(Th17)和M1型小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞(M1細(xì)胞)是神經(jīng)損害性的，而輔助性T淋巴細(xì)胞2型(Th2)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和M2型小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞(M2細(xì)胞)則具有神經(jīng)保護(hù)作用[38,40]；在沒有任何治療干預(yù)的情況下，在脊髓損傷的早期，神經(jīng)損害性和保護(hù)性的免疫細(xì)胞在損傷局部均存在，但保護(hù)性的群體是一過性的，而損害性的群體及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子存在時(shí)間長(zhǎng)且占優(yōu)勢(shì)[36，39]。這表明，自然條件下?lián)p傷脊髓局部微環(huán)境中的免疫細(xì)胞亞群是“陰陽”失衡的，破壞性的亞群和細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位，是造成脊髓損傷病理損傷的重要機(jī)制。盡管如此，這些研究也僅僅是初步弄清了脊髓損傷后局部免疫微環(huán)境的變化規(guī)律，但其背后的機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

雖然，炎癥小體的活化及其導(dǎo)致的IL-1β和IL-18在脊髓損傷部位均有表達(dá)[41-44]，但迄今未見它們對(duì)脊髓損傷局部免疫微環(huán)境影響的報(bào)道。體外研究表明，IL-1或IL-18協(xié)同IL-23可以促進(jìn)Th17細(xì)胞和γδT細(xì)胞IL-17的產(chǎn)生[45]。最近也有報(bào)道，上皮細(xì)胞炎癥小體來源的IL-18能夠促進(jìn)Th1和Th17的極化[46]。在自身免疫性腎病中，炎癥小體來源的IL-1β和IL-18也能夠促進(jìn)Th1和Th17的極化導(dǎo)致自身免疫性炎癥[47]。總之，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，我們認(rèn)為：脊髓損傷后，炎癥小體活化是造成脊髓損傷局部免疫微環(huán)境不利于損傷修復(fù)的重要機(jī)制；以炎癥小體為中心，可以通過多靶點(diǎn)選擇阻斷劑，改善局部免疫微環(huán)境、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

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