常春康，許峰

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種源于造血干細(xì)胞水平的克隆性疾病，以骨髓造血細(xì)胞異常增殖、發(fā)育分化障礙以及高風(fēng)險向白血病轉(zhuǎn)化為主要特征[1]。該病異質(zhì)性明顯，部分患者呈現(xiàn)骨髓衰竭但較長時間不發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化，而另一部分患者呈現(xiàn)骨髓增殖，短時間內(nèi)向白血病轉(zhuǎn)化。異質(zhì)性的根本原因在于發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多個層面，包括基因組學(xué)異常、表觀遺傳學(xué)異常、骨髓微環(huán)境異常和自身免疫異常等[2]。MDS之所以成為血液病中的疑難病，正是由于這種異質(zhì)性和復(fù)雜性。如何基于上述發(fā)病機制，綜合考量各種預(yù)后因素，建立預(yù)后積分系統(tǒng)來預(yù)測MDS患者的預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸非常重要。近二十年來，MDS相關(guān)的發(fā)病機制、治療及預(yù)后研究獲得了較大的突破，除了已被廣泛應(yīng)用的國際預(yù)后評分系統(tǒng)（The International Prognostic Scoring System，IPSS）及其修訂版（IPSS?R）外[3?4]，多種臨床標(biāo)志和分子學(xué)改變也展現(xiàn)了良好的預(yù)后價值，基于這些新的預(yù)后因素的預(yù)后評分系統(tǒng)也逐漸應(yīng)用于臨床[5]。

1 IPSS及IPSS-R

Greenberg教授領(lǐng)銜的國際MDS風(fēng)險分析工作組基于對816例初治MDS患者的臨床特征與總生存情況的分析，在1997年首先發(fā)布了IPSS[3]。該系統(tǒng)包含3個風(fēng)險變量：骨髓原始細(xì)胞比例、細(xì)胞遺傳學(xué)異常和外周血細(xì)胞減少系數(shù)。通過對這些風(fēng)險變量進(jìn)行積分分層，患者可分成低危、中危?1、中危?2和高危。IPSS系統(tǒng)可有效預(yù)測初診MDS患者的生存期和白血病轉(zhuǎn)化時間，應(yīng)用簡單有效，便于推廣，很快成為全世界應(yīng)用最廣泛的預(yù)后積分系統(tǒng)，也寫入了美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的MDS臨床指南[6]。然而，IPSS存在一些不足之處，首先IPSS僅用于疾病診斷和治療前評估（而MDS的疾病實質(zhì)是一個動態(tài)進(jìn)程）；其次沒有考慮到血細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度；最后由于病例數(shù)不足，可能也低估了一些細(xì)胞遺傳學(xué)的預(yù)后價值。為了進(jìn)一步完善IPSS，2012年Greenberg教授在7 012例美國和歐洲的MDS患者研究基礎(chǔ)之上發(fā)布了IPSS?R[4]。IPSS?R降低了原始細(xì)胞比例的權(quán)重，但增加了原始細(xì)胞比例＞2%的分?jǐn)?shù)。IPSS?R最顯著的變化是加入了更多的染色體核型異常，并賦予更高的權(quán)重（例如復(fù)雜核型），風(fēng)險分級也變?yōu)?個細(xì)胞遺傳學(xué)危度組（較低危、低危、中危、高危和較高危）。此外，IPSS?R把簡單的血細(xì)胞減少系數(shù)細(xì)化成貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少來分別評價。IPSS?R的最大優(yōu)點在于其評估節(jié)點不僅僅限于初診時，而是在整個病程中根據(jù)治療需要評估，例如在來那度胺、去甲基化藥物和骨髓移植治療前后。但與IPSS一樣，IPSS?R的預(yù)后預(yù)測價值仍需廣泛的臨床實踐來驗證。

2 基于世界衛(wèi)生組織（WHO）分型的預(yù)后積分系統(tǒng)（WHO classification-based Prognostic Scoring System，WPSS）

WPSS是基于WHO有關(guān)MDS分型的預(yù)后積分系統(tǒng)[7?8]。 最近一版的 WPSS 基于 2008 WHO MDS分型（6個亞型）[9]。該系統(tǒng)預(yù)后模型包含3個風(fēng)險變量：WHO分型、細(xì)胞遺傳學(xué)異常和貧血。根據(jù)相應(yīng)的風(fēng)險變量積分，患者可分成較低危、低危、中危、高危和較高危。整體上看，WPSS與IPSS和IPSS?R相比，增加了對病態(tài)造血累及系數(shù)的考慮，其他因素與IPSS和IPSS?R無差別。WPSS臨床應(yīng)用簡單有效，NCCN指南也收錄了WPSS用以指導(dǎo)MDS治療。WPSS的另一個重要特點是以時間點而不是臨床診斷為基礎(chǔ)，在疾病中的任何階段，都可以利用其對患者的預(yù)后進(jìn)行評估，這與IPSS?R類似。WPSS是參照WHO分類發(fā)展而來的，不同臨床中心的形態(tài)學(xué)診斷差異限制了其應(yīng)用，如在一個中心可能診斷為MDS伴多系發(fā)育異常（MDS?RCMD），但在另一個中心可能診斷為難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多?Ⅰ型（RAEB?1），這就人為地導(dǎo)致了預(yù)后積分差異。此外，早期的WPSS版本[7]將輸血依賴作為預(yù)后因素，更是增加了人為的干擾因素，好在最新一版[8]已經(jīng)調(diào)整為貧血作為預(yù)后因素?？傮w上看，WPSS中WHO分類權(quán)重較高，可能會受到主觀形態(tài)學(xué)的干擾，對血液病理專家要求更高。

3 MD Anderson雙系統(tǒng)：低危MDS預(yù)后積分系統(tǒng)（LR-PSS）和MD Anderson綜合積分系統(tǒng)（MDACSS）

2008年，MD Anderson癌癥中心的Garcia?Manero教授[10]分析了856例生存期較短、IPSS評分為低危和中危?1的MDS患者，多因素分析鑒定了5個風(fēng)險變量，包括IPSS分類不利的核型異常、年齡＞60歲、貧血、血小板減少和原始細(xì)胞比例大于4%，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了LR?PSS系統(tǒng)。該系統(tǒng)相對重視年齡和血小板減少（＜50×109/L者積2分），同時把IPSS低?；蛑形?1患者分為3個亞組；31%的患者分入第3類，其中位生存時間僅有14個月，與IPSS中危?2的患者中位生存時間相仿；因此，LR?PSS第3類患者明顯風(fēng)險更高，預(yù)后較差。LR?PSS有助于在IPSS預(yù)后評估基礎(chǔ)上對低中?；颊哌M(jìn)行二次評分。然而，IPSS?R也考慮到了血細(xì)胞減少分級和年齡的因素，所以IPSS?R整合了IPSS和LR?PSS的共同優(yōu)點。

針對IPSS將治療相關(guān)MDS、慢性粒?單核細(xì)胞白血?。–MML）和接受過治療的MDS排除在外的缺點，MD Anderson中心的Kantarjian教授等[11]構(gòu)建了另一個MDS預(yù)后模型——MDA?CSS。MDA?CSS是建立在對1 915例上述3類MDS患者臨床特征研究的基礎(chǔ)上，包括了IPSS中的3種風(fēng)險因素（核型異常、骨髓原始細(xì)胞比例和血細(xì)胞減少）。與IPSS不同的是，MDA?CSS把貧血和血小板減少分開評價，增加了血小板減少嚴(yán)重程度的權(quán)重，這些特點與IPSS?R類似。另外，MDA?CSS還納入了更多的預(yù)后因素，如患者年齡、東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分和既往紅細(xì)胞輸注情況。MDA?CSS也是由IPSS改進(jìn)而來，同時吸納了WPSS的優(yōu)點，但也不像WPSS過于依賴WHO標(biāo)準(zhǔn)的形態(tài)學(xué)評估。MDA?CSS可以重新對IPSS預(yù)后分層的患者再分亞層。從預(yù)后系統(tǒng)時間發(fā)布節(jié)點上看，從IPSS到WPSS再到MDA?CSS最后到IPSS?R，顯示了MDS預(yù)后系統(tǒng)的不斷優(yōu)化互補，豐富了MDS預(yù)后評估手段。

4 整合基因突變的預(yù)后積分系統(tǒng)

近十年來，MDS的基礎(chǔ)和臨床研究由于高通量二代測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用而突飛猛進(jìn)，多個基因突變與MDS疾病發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)[12?17]。2011年，Bejar等[12]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)TP53、EZH2、ETV6、RUNX1和ASXL1突變是獨立于IPSS的不良預(yù)后危險因素。整合模型顯示這些基因突變可以將IPSS分層為中危?1和中危?2的患者進(jìn)行再分層，提示了基因突變有可能作為獨立的預(yù)后因素輔助IPSS對MDS患者進(jìn)行預(yù)后評估。Bejar等[13]同時也研究了較低危MDS患者中基因突變與LR?PSS的關(guān)系，結(jié)果顯示EZH2、RUNX1、TP53和ASXL1突變是獨立于LR?PSS的不良預(yù)后因素。上述兩項研究作為MDS基因突變與預(yù)后關(guān)系的先驅(qū)研究，揭示了基因突變在MDS患者尤其是較低危患者預(yù)后評估中的價值。Itzykson等[14]在2013年對312例CMML患者進(jìn)行了二代測序，發(fā)現(xiàn)ASXL1、SRSF2、CBL和IDH2突變提示患者預(yù)后不良，多因素分析確定ASXL1突變、年齡＜65歲、白細(xì)胞計數(shù)＞15×109/L，血小板計數(shù)＜100×109/L和血紅蛋白＜100 g/L可作為預(yù)后的獨立危險因素[14]。基于這5個因素的預(yù)后模型將CMML患者分為3組不同預(yù)后亞型，而且得到了較好的鞏固和驗證。Haferlach等[15]在2014年對944例MDS進(jìn)行二代測序，將14個與預(yù)后相關(guān)的基因突變整合進(jìn)入IPSS?R，初始模型和鞏固模型分析皆提示基因突變聯(lián)合IPSS?R預(yù)后分層優(yōu)于單獨IPSS?R[15]。

國內(nèi)首次大樣本MDS測序分析及預(yù)后模型研究始于2013年，筆者單位聯(lián)合上海瑞金醫(yī)院及上海血液學(xué)研究所共同完成了196例MDS患者二代靶向測序，顯示 STAG2、IDH1/IDH2、EZH2、RUNX1和TP53突變可作為獨立的預(yù)后不良因素，將這5個預(yù)后因素整合入IPSS?R后，發(fā)現(xiàn)基因突變聯(lián)合IPSS?R預(yù)后分層優(yōu)于單獨IPSS?R[16]，這與Haferlach等[15]結(jié)果類似。2017年本中心進(jìn)一步擴大樣本量（320例），將 8個基因突變預(yù)后因素（TP53、STAG2、DNMT3A、EZH2、RUNX1、ROBO1/2、SRSF2和 WT1）整合入IPSS和IPSS?R，結(jié)果顯示整合后的預(yù)后系統(tǒng)預(yù)后分層效能明顯優(yōu)于單獨的IPSS或IPSS?R[17]。

綜上所述，基因突變聯(lián)合IPSS等預(yù)后積分系統(tǒng)在MDS預(yù)后評估中的重要性日益凸顯，尤其是對評估中低?；颊哳A(yù)后更具價值。然而，基因突變在MDS預(yù)后評估中也存在一些不可忽視的缺點。首先，多個基因突變與IPSS中的3個預(yù)后因素存在一定相關(guān)性，例如復(fù)雜核型常與TP53突變共存[18]，三體8常與U2AF1突變共存[19]，NRAS突變與原始細(xì)胞比例增加和血小板嚴(yán)重減少有關(guān)[12]等。這意味著很多基因突變可能并不是獨立預(yù)后因素，即使統(tǒng)計學(xué)分析顯示一些基因突變可作為獨立預(yù)后因素，仍需要大樣本鞏固驗證。因此，IPSS中的3個預(yù)后因素仍是目前廣泛接受的獨立預(yù)后因素，其他獨立預(yù)后因素均需要在大樣本中與這3個因素對比分析以驗證其獨立效能。

5 其他預(yù)后積分系統(tǒng)

低增生MDS在發(fā)病機制上與增生活躍MDS有一定差異，可能與自身免疫或骨髓微環(huán)境介導(dǎo)的骨髓衰竭有關(guān)，其預(yù)后可能具有獨特特征。Tong等[20]研究了253例低增生MDS，多因素分析顯示ECOG評分2～4分、血紅蛋白＜100 g/L、差的核型異常（單體7/7q?或復(fù)雜核型）、原始細(xì)胞比例≥5%和血清乳酸脫氫酶＞600 IU/L可作為預(yù)后的獨立危險因素。整合后的預(yù)后模型將患者分成低危（0～1個危險因素；中位生存期30個月）、中危（2個危險因素，中位生存期19.4個月）、高危（3～5個危險因素，中位生存期7.3個月）。該模型獨立于IPSS，可在IPSS預(yù)后分層基礎(chǔ)上對低增生MDS重新分層，有助于臨床醫(yī)師對低增生MDS風(fēng)險權(quán)衡，采取個體化治療。

MDS FAB分型中的CMML在WHO分型中被單獨分類，因而IPSS及WPSS預(yù)后系統(tǒng)將其排除在外，上述兩個系統(tǒng)并不適用于CMML患者的預(yù)后評估。Such等[21]在2013年建立了一個CMML預(yù)后積分系統(tǒng)，該系統(tǒng)根據(jù)CMML FAB分類，WHO分類、細(xì)胞遺傳學(xué)分類和輸血依賴4個預(yù)后變量進(jìn)行積分，該預(yù)后積分系統(tǒng)的預(yù)后效能在臨床中得到了進(jìn)一步證實，可以有效地區(qū)分不同的CMML預(yù)后組。

治療相關(guān)MDS是一種獨特的繼發(fā)性MDS，患者通常具有惡性腫瘤化療或放療史，臨床上常以出現(xiàn)復(fù)雜核型異常和不良預(yù)后為主要特征。Cardama等[22]評估了281例診斷前接受過化療和（或）放療的繼發(fā)性MDS的預(yù)后[]。多因素COX模型分析顯示，年齡≥65歲、ECOG評分2～4分、差的核型異常[單體7和（或）復(fù)雜核型]、WHO分型RARS或RAEB?1/2、輸血依賴、血小板計數(shù)＜50×109/L和血紅蛋白＜110 g/L可作為預(yù)后的獨立危險因素?；谶@些危險因素的預(yù)后模型將患者分成3組：預(yù)后較好（0～2個危險因素，中位生存期34個月），預(yù)后中等（3～4個危險因素，中位生存期12個月），預(yù)后較差（5～7個危險因素，中位生存期5個月）。該模型有助于識別治療相關(guān)MDS的差異性預(yù)后和采用針對性的治療方案。

流式細(xì)胞術(shù)在MDS輔助診斷中發(fā)揮了重要作用。近年來，Alhan等[23]設(shè)計了一個流式三參數(shù)預(yù)后積分系統(tǒng)來評估MDS患者預(yù)后。髓系干/祖細(xì)胞表面CD117表達(dá)增加、側(cè)向角散射（SSC）顆粒度減少和單核細(xì)胞CD13表達(dá)增加3個危險因素整合進(jìn)入流式模型，結(jié)果顯示該積分系統(tǒng)將MDS分為3個差異性的風(fēng)險亞組，而且在IPSS?R低風(fēng)險亞組中可進(jìn)行風(fēng)險再分層。

總之，隨著MDS發(fā)病機制研究的不斷突破，其預(yù)后評估手段愈加多樣化、個體化，其中IPSS?R正逐步發(fā)展成MDS預(yù)后評估的標(biāo)準(zhǔn)化工具。一些極具預(yù)后價值的基因突變標(biāo)志物例如TP53等正逐步為臨床所重視，但我們?nèi)孕枰嘀行拇髽颖镜穆?lián)合分析來研究基因突變與IPSS預(yù)后因素的關(guān)聯(lián)，明確其獨立預(yù)后價值，使其成為IPSS?R的有效補充。