孫曉倩 綜 述，吳 偉 審 校

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津300052）

睡眠剝奪與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的相互影響漸漸為人們所認識，本文就睡眠剝奪與相關中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關系及造成這些疾病的機制做一簡要綜述。

1 認知功能障礙

1.1 睡眠剝奪影響學習記憶的形成 保持良好的睡眠有利于學習記憶，相反，睡眠剝奪將導致學習記憶能力下降。睡眠障礙與幾種認知功能障礙有關，如：注意力，記憶力，執(zhí)行功能障礙。對睡眠呼吸暫?；颊叩难芯匡@示，部分睡眠剝奪導致工作過程中思維靈活性下降[1]。睡眠質(zhì)量和學業(yè)成績之間也有十分重要的聯(lián)系。一項對144名進行臨床前小組考試的醫(yī)學生進行了關于他們的主觀睡眠質(zhì)量的調(diào)查，并結(jié)合他們的測評表現(xiàn)判斷睡眠質(zhì)量和學習成績之間的關系，結(jié)果表明，伴有睡眠障礙的學生在考試中表現(xiàn)更差。然而，睡眠質(zhì)量差也可能對考試表現(xiàn)測試性能產(chǎn)生負面影響，從而造成惡性循環(huán)[2]。一項關于睡眠剝奪對大鼠的影響顯示慢性睡眠剝奪（CSD）降低了大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，降低大腦活動性及功能，對神經(jīng)行為能力產(chǎn)生了抑制[3]。睡眠剝奪導致工作生產(chǎn)力下降，導致表現(xiàn)力減退，警覺性下降，白天睡眠過多，情緒低落以及注意了記憶力下降[4]。有研究顯示每天奪眠2、4、8 h,連續(xù)奪眠7 d，即降低青春期大鼠的水迷宮空間學習能力[5]。Whitehall II研究的結(jié)果表明，睡眠減少與多種認知功能測試的評分低相關，而擾亂的睡眠導致認知損傷風險增加[6]。睡眠剝奪可以導致雙側(cè)海馬的萎縮從而導致認知功能障礙[7]。

1.2 睡眠剝奪導致認知功能障礙的機制

1.2.1 與多巴胺的含量減低有關 慢性睡眠剝奪(CSD)可造成前額皮質(zhì)細胞（PFC）細胞凋亡增多及超微結(jié)構(gòu)改變從而影響PFC正常功能的發(fā)揮，進而導致學習記憶障礙。腦內(nèi)多巴胺(DA)主要起興奮性調(diào)節(jié)作用；慢性睡眠剝奪后大鼠中多巴胺含量降低，D1受體蛋白表達水平下降，同時PFC中D1受體陽性表達數(shù)量也明顯下降。表明CSD可能導致其D1受體對神經(jīng)元興奮性調(diào)節(jié)功能下降從而導致學習記憶功能障礙。

1.2.2 與谷氨酸及其受體水平變化有關 長時間睡眠剝奪可引起海馬谷氨酸水平增高，GIu與其受體NMDA結(jié)合引起細胞膜去極化，導致鈣內(nèi)流增加，引起細胞內(nèi)Ca2+超載而啟動凋亡。谷氨酸NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體、谷氨酸AMPA受體有促進學習記憶能力[3]。長時間睡眠剝奪造成的NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)表達下降和功能減弱對海馬突觸可塑性損傷具有重要作用[8]。睡眠剝奪破壞了嗅覺皮質(zhì)中AMPARs(2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體）和NMDAR（N甲基-D-天冬氨酸受體）的分子組成，GluA1的表達在睡眠剝奪后降低約50%，改變了AMPARs的分子組成，SD后GluN2A的相對表達顯著增加導致NMDARs分子組成的改變，誘導空間認知缺陷[9]。

1.2.3 與免疫炎性因子表達變化有關 SD可增加海馬白細胞介素1β表達，引起動物認知功能障礙[10]。研究顯示反復睡眠剝奪組腫瘤壞死因子-α的水平明顯升高，并且睡眠剝奪組的NF-κB信號途徑被激活，NF-κB是參與促炎因子生成的物質(zhì)[11]。睡眠剝奪可導致可溶性細胞內(nèi)粘附分子-1（sICAM-1）水平升高，可溶性血管內(nèi)粘附分子-1變化不顯著，C反應蛋白、白介素-6水平降低；白介素-1β水平升高而白介素-1受體水平降低對抗炎癥反應[12]。另外有研究表明睡眠剝奪可導致小鼠血液中IL-1，IL-1β，IL-6，IL-17A以及TNF-α細胞因子水平升高[13]。

1.2.4 與GABA含量增加有關 睡眠剝奪可能會增加GABA的含量，增強GABA能信號的表達，從而抑制興奮性神經(jīng)元的活動。

1.2.5 與乙酰膽堿含量變化有關 96 h的異相睡眠期的睡眠剝奪（REMSD）增加了腦橋、丘腦和延髓中乙酰膽堿酯酶 （acetylcholine esterase，AChE）的含量。若在異相睡眠窗期間給予大鼠ACh抑制劑東莨菪堿，可明顯降低大鼠在回避反應實驗中的正確率[14]。

1.2.6 與c-fos表達增加有關 證據(jù)表明睡眠/喚醒周期可能調(diào)節(jié)一些與突觸可塑性及學習記憶有關的即刻早期基因c-fos的表達。有學者研究發(fā)現(xiàn)，大鼠睡眠剝奪后丘腦核、內(nèi)側(cè)和外側(cè)視前區(qū)、海馬及杏仁核區(qū)域即刻早期基因c-fos mRNA表達增多[15]。

1.2.7 與腺苷水平變化有關 提高胞外腺苷水平，會和睡眠剝奪一樣可使覺醒狀態(tài)減少，慢波睡眠增加。可能因為延長覺醒時間或提高細胞外腺苷水平激活了腺苷A1受體，進而抑制了其周圍鉀依賴性突觸末梢釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[8]。腺苷被證明是中樞內(nèi)廣泛存在的、作用最強的促進睡眠的內(nèi)源性物質(zhì)之一，長時間覺醒能增加腦脊液中部分腦區(qū)細胞外腺苷水平，睡眠后降低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中腺苷受體(adenosine receptor,AR)分為 A1、A2a、A2b、A3四種亞型。A1R和A2AR均能介導腺苷引起的睡眠促進作用，在連續(xù)性完全性睡眠剝奪后（即持續(xù)性覺醒一段時間）基底前腦大腦皮層紋狀體等部位腺苷堆積，電生理實驗顯示腺苷可能通過激動A1R、A2AR,從而抑制膽堿能和非膽堿能神經(jīng)元的興奮性,促進由覺醒向睡眠的轉(zhuǎn)換，維持睡眠內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)[5]。睡眠剝奪（SD）使細胞內(nèi)的腺苷水平升高，損害成人神經(jīng)元細胞增殖（NCP）和認知，而咖啡因，非選擇性腺苷A1受體（A1R）拮抗劑可以改善SD期間的認知和成人NCP[16]。目前，星形膠質(zhì)細胞已被證明可通過多種途徑（包括胞吐作用）釋放谷氨酸、ATP和D-絲氨酸等膠質(zhì)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)胞外腺苷濃度，進而改變神經(jīng)元功能[8]。

1.2.8 與磷酸二酯酶功能調(diào)節(jié)有關 磷酸二醋酶（PDE s）的抑制可增加細胞內(nèi)第二信使cGMP或cAMP的水平，PDE-Is對認知功能的幾個方面有積極地作用，包括信息處理、注意、記憶和執(zhí)行能力[5]。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體亞基NR2B過度表達的小鼠學習記憶能力增強[14]。有研究表明長時程增強（LTP）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性的一個模式，在學習和記憶中起到重要作用[5]。

1.2.9 與5-羥色胺含量增加有關 REM睡眠（快速眼球運動睡眠）剝奪96 h后大鼠海馬5-羥色胺（5-HT）含量明顯升高，大鼠表現(xiàn)為錯誤率增多說明SD造成動物腦內(nèi)5-HT含量增高，產(chǎn)生中樞性疲勞導致認知能力下降[17]。

1.2.10 與組蛋白乙?；{(diào)控有關 睡眠剝奪可導致海馬區(qū)組蛋白乙?；浇档?，增加組蛋白脫乙酰酶2（HDAC2）表達。另外，睡眠剝奪可以降低腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Bdnf）基因的啟動子中的H3和H4乙酰化水平，從而顯著下調(diào)BDNF表達并損害關鍵BDNF信號通路的活性[18]。

1.2.11與氧化應激有關 SD誘導認知缺陷并增加腦中的氧化應激，而褪黑激素可通過抑制氧化應激調(diào)節(jié)的機制來預防這種認知功能障礙。FMRP(fragile X mental retardation protein)是翻譯激活因子，介導翻譯穩(wěn)態(tài)。FMRP可以通過調(diào)節(jié)抗氧化合成來調(diào)節(jié)氧化應激。睡眠剝奪導致FMRP表達減少，褪黑素可調(diào)節(jié)FMRP合成調(diào)節(jié)氧化應激，改善睡眠剝奪導致的認知功能障礙[19]。

2 阿爾茨海默病

睡眠剝奪與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系逐漸成為研究熱點，二者具有雙向作用。研究發(fā)現(xiàn)患有睡眠障礙的受試者比沒有睡眠障礙的受試者在隨訪中更可能診斷為阿爾茨海默病或認知衰退[4]。

2.1 睡眠剝奪與Aβ沉積及神經(jīng)元纖維纏結(jié)有關 阿爾茨海默病與腦中神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）的積累相關。神經(jīng)原纖維纏結(jié)由高度磷酸化形式的微管相關蛋白tau（牛磺酸）組成，c-Jun N末端激酶（JNK）參與tau的過度磷酸化，它也和淀粉樣蛋白斑塊（Aβ）在AD腦中的沉積相關。慢性睡眠剝奪增加淀粉樣斑塊沉積，睡眠延長導致實驗模型中更少的斑塊。Aβ遵循晝夜模式，即在睡眠期間在覺醒期間濃度升高,睡眠期間下降。同樣，在最近的一項研究中，顯示在具有輕度認知功能障礙的老年人中，睡眠紊亂與Aβ沉積相關。最近對小鼠的研究顯示，在睡眠期間，間質(zhì)空間增加了60%，并且腦脊液與間質(zhì)液的交換伴隨增加。這反過來增加了Aβ清除率;從而促進去除在醒來時在腦細胞之間積累的這些有害的廢蛋白質(zhì)[6]。

2.2 睡眠剝奪引起的氧化應激與AD有關 有研究報道對大鼠進行為期3～4 d的睡眠剝奪實驗，結(jié)果顯示睡眠剝奪組氧化應激標志物脂質(zhì)過氧化物丙二醛和硫代巴比妥酸反應物（TBARs）/谷胱甘肽（GSH）比值明顯高于對照組，慢性應激反應可以導致認知和記憶力損害，導致阿爾茨海默病的發(fā)生[20]。

2.3 睡眠剝奪影響凋亡調(diào)控因子的調(diào)控與AD有關 阿爾茨海默病患者褪黑素水平下降并出現(xiàn)分泌的晝夜節(jié)律紊亂。給阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型鼠注射褪黑素后，發(fā)現(xiàn)凋亡相關因子Bax、Caspase-3和Par-4表達均不同程度下降，表明褪黑素可以抑制細胞凋亡，在阿爾茨海默病臨床前期（Braak分期Ⅰ～Ⅱ期），腦脊液褪黑素水平即已下降；至疾病晚期（Braak分期Ⅴ～Ⅵ期），褪黑素分泌的晝夜節(jié)律消失[20]。

2.4 睡眠剝奪影響突觸功能和突觸形成 若在異相睡眠窗階段發(fā)生睡眠剝奪（SD），學習效果與記憶功能會受到明顯的損害。長期SD能夠?qū)е麓笫蟮目臻g學習記憶能力下降，原因是由NMDA受體介導的海馬CA1區(qū)錐體細胞的長時程突觸增強（longterm poten tiation，LTP）受到了長期SD的抑制。

2.5 睡眠剝奪降低磷酸化環(huán)磷酰腺苷相應原件結(jié)合蛋白含量 SD小鼠海馬中磷酸化環(huán)磷酸腺苷相應元件結(jié)合蛋白作為突觸前終末的特異性標記物之一，其含量明顯降低進一步阻礙學習記憶中的突觸形成，與SD小鼠學習記憶能力下降有著密切的聯(lián)系[21]。

2.6 睡眠剝奪影響多巴胺的功能與AD有關 多巴胺通過對D1受體以及下游的AC/cAMP/PKA信號通路的影響，而實現(xiàn)對海馬長LTP效應的抑制作用[21]。

3 癲癇

癲癇患者睡眠周期可能發(fā)生改變。反之,睡眠周期改變將促進癲癇發(fā)生,最終形成惡性循環(huán)。

3.1 延長淺睡眠誘發(fā)癲癇 癲癇患者深睡期明顯縮短，淺睡期明顯延長，淺睡期癇樣放電容易被活化。部分類型的癲癇更容易出現(xiàn)在睡眠中或睡眠剝奪后，局灶性癲癇的發(fā)作間期放電在睡眠中比清醒期更常見，特別是NREM期。睡眠剝奪增加癲癇樣放電，主要因為睡眠剝奪可以使腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)機能降低，對大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的激活作用減弱，使發(fā)作波容易釋放出來[22]。

3.2 睡眠剝奪增加間期癲癇樣放電頻率 睡眠剝奪被認為是引發(fā)癲癇樣活動的激活劑。睡眠剝奪最常見于特發(fā)性全身性癲癇（IGE）的患者中，被認為是癲癇發(fā)作的促進劑。據(jù)報道，在高達77%的青少年肌陣攣癲癇患者中，睡眠剝奪是促進癲癇發(fā)作的因素[4]。

3.3 補充睡眠相關激素及改善睡眠利于癲癇控制 異睡癥可以使癲癇惡化。睡眠相關激素的分泌也可以受到癲癇發(fā)作的影響，癲癇患者補充睡眠相關的激素可能對癲癇患者控制癲癇發(fā)作有益處。充足的睡眠有助于整體健康，有助于預防癲癇發(fā)作，改善記憶、學習和集中。睡眠中斷可導致白天困倦，癲癇發(fā)作控制的惡化和生活質(zhì)量差。適當?shù)乃哒系K篩查癲癇兒童和適當?shù)母深A措施將有助于提高生活質(zhì)量和充分的癲癇控制[23]。

3.4 睡眠剝奪誘發(fā)遺傳性癲癇發(fā)作并且形成惡性循環(huán) 睡眠剝奪是特發(fā)性（現(xiàn)在稱為遺傳性）發(fā)作性癲癇患者中的癲癇發(fā)作的重要誘因，特別是那些青少年肌陣攣癲癇患者。青少年肌陣攣癲癇中，睡眠剝奪和突然覺醒會促進癲癇發(fā)作。75例青少年肌陣攣癲癇患者的77%報告睡眠剝奪觸發(fā)他們的發(fā)作。在青少年肌陣攣癲癇患者中，睡眠剝奪后，睡眠期間和喚醒后的間質(zhì)癲癇樣放電（IED）的平均數(shù)量和持續(xù)時間會增加。癲癇發(fā)作會影響睡眠結(jié)構(gòu)，夜間癲癇發(fā)作（但不是日間癲癇發(fā)作）也降低睡眠效率，延長快動眼睡眠（REM）潛伏期，增加1期，減少2期和4期睡眠，以及增加睡意。通過手術或藥物控制癲癇顯示可以改善成年人癲癇患者中的睡眠結(jié)構(gòu)[24]。

4 自身免疫性腦炎

自身免疫性腦炎具有廣泛可變的臨床表現(xiàn)譜，范圍從相對輕度或隱性發(fā)作的認知障礙到更復雜形式的腦病與難治性發(fā)作。常見的自身免疫性腦炎抗體有抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ma2抗體、電壓門控鉀離子通道（VGKC）抗體、抗N-甲基－M－天冬氨酸（NMDA）受體抗體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGiL）抗體等。急性失眠是NMDAR抗體腦炎常見的前驅(qū)癥狀。發(fā)作性睡病與自身免疫性腦炎關系密切。研究發(fā)現(xiàn)，很多自身免疫性腦炎患者都存在不同形式的睡眠障礙，如失眠障礙、睡眠增多、睡眠低通氣綜合征及睡眠期行為異常等，有些自身免疫性腦炎以睡眠障礙為主要臨床表現(xiàn)或者首發(fā)癥狀[25]。睡眠剝奪對人體免疫功能具有很大影響，但與自身免疫性腦炎發(fā)病的具體機制目前還有待于更多的研究。

5 腦血管疾病

5.1 增加糖尿病及高血壓風險 睡眠減少增加高血壓和2型糖尿病的危險性。許多研究表明，短的睡眠持續(xù)時間與糖尿病和高血壓的發(fā)生的可能性增加有關，睡眠減少與中風的一些危險因素相關：導致血糖升高和胰島素減少，導致胰島素抵抗。即使在青少年中，睡眠持續(xù)時間縮短似乎是肥胖的危險因素，短睡眠持續(xù)時間可能是2型糖尿病危險因子[26]。糖尿病和高血壓本身也是中風的危險因素。

5.2 睡眠剝奪促炎促氧化促交感活化 據(jù)報道，實驗性睡眠剝奪已被發(fā)現(xiàn)誘導單核細胞促炎細胞因子反應的功能改變。以前的研究還報告說，睡眠剝奪產(chǎn)生促炎和促氧化環(huán)境，并激活經(jīng)典的壓力反應，導致缺血性結(jié)局不佳[26]。睡眠減少是中風的獨立危險因素，睡眠障礙改變細胞免疫激活和誘導炎癥細胞因子的分子過程，特別是在SD之后的早晨。免疫系統(tǒng)的改變，特別是在覺醒后，人類神經(jīng)系統(tǒng)通過交感神經(jīng)反應的過度活化，以及下丘腦-垂體軸可能都增加睡眠喪失和腦血管疾病之間的聯(lián)系[4]。

5.3 睡眠剝奪后的睡眠反彈 可以減少缺血性顱腦損傷面積。Cam等[27]通過研究鼠睡眠剝奪對腦中風的影響顯示：中風后不久，慢性睡眠（SWS）和異相睡眠（PS）的量在缺血小鼠中明顯增加（P＜0.05），導致總睡眠時間與基線相比增加了30%，或比較非睡眠剝奪缺血組增加了20%。與非睡眠剝奪組相比，完全睡眠剝奪組缺血的梗死體積顯著減少了50%（P＜0.02）。通過允許完全睡眠剝奪組大鼠在缺血前24 h睡眠,消除睡眠反彈導致缺血梗死面積并沒有減少。說明睡眠剝奪導致的睡眠反彈可以減少腦損傷。睡眠反彈可能與神經(jīng)保護有關。

6 帕金森綜合征

帕金森病與睡眠剝奪之間的關系較復雜，部分研究顯示夜間睡眠剝奪后過度白天嗜睡可能與發(fā)展帕金森病的風險增加相關。帕金森病患者睡眠模式的異?？赡芟扔谒麄兊脑\斷數(shù)年，如快速眼動睡眠行為障礙[4]。帕金森病動物模型觀察發(fā)現(xiàn)帕金森病動物出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)改變，并且出現(xiàn)睡眠中覺醒增加[28]。

6.1 睡眠剝奪導致帕金森綜合征與D2受體激活受抑制有關 有研究顯示REM期睡眠剝奪會導致黑質(zhì)致密部多巴胺D2受體激活受抑制，從而導致帕金森患者認知和睡眠障礙[29]。

6.2 睡眠剝奪導致帕金森綜合征與酪氨酸羥化酶表達下調(diào)有關 睡眠剝奪可以導致黑質(zhì)致密部內(nèi)產(chǎn)生酪氨酸羥化酶蛋白表達下調(diào)[30]。異相睡眠剝奪導致黑質(zhì)致密部和紋狀體內(nèi)的酪氨酸羥化酶表達下調(diào)從而導致多巴胺合成減少從而導致帕金森病[31]。

6.3 睡眠剝奪可導致左旋多巴相關的運動障礙 帕金森病患者睡眠結(jié)構(gòu)出現(xiàn)紊亂，特別是非快動眼睡眠減少，患者經(jīng)過左旋多巴治療可以導致左旋多巴相關的運動障礙，其機制是這一結(jié)果說明皮質(zhì)紋狀體突觸不可控制的長時程增強，而睡眠剝奪通過減少突觸活動而導致左旋多巴相關運動障礙的發(fā)生[32]。

相反，有些研究顯示睡眠剝奪可降低帕金森病的發(fā)病率：一項夜班工作、睡眠持續(xù)時間和帕金森病風險的前瞻性研究通過隨訪84 794名有過多年夜班工作的女護士，睡眠時間長（≥9 h/d）的護士與睡眠時間短（≤6 h/d）的護士進行比較，工作夜班（睡眠減少）可能是降低帕金森病患病，相反，習慣性較長的睡眠持續(xù)時間可以是帕金森病的早期標志物[33]。

7 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

慢性睡眠限制可能從根本上改變神經(jīng)內(nèi)分泌壓力系統(tǒng)的基本性質(zhì)。睡眠剝奪通過作用于壓力系統(tǒng)可能使個體對于壓力相關的困擾更敏感。傳統(tǒng)認為，自主交感腎上腺系統(tǒng)及下丘腦垂體腎上腺軸是被認為是整合應激反應的主要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。睡眠本身對應激系統(tǒng)有抑制功能，結(jié)果，睡眠剝奪使得這些系統(tǒng)的活動保持高水平并且這些系統(tǒng)活動的高水平使人保持覺醒狀態(tài)。因此，在正常情況下，睡眠開始是和快速的兒茶酚胺循環(huán)相關的。很多報道顯示睡眠中比覺醒時有更低的腎上腺素和去甲腎上腺素水平。事實上，預先早期的起床呼叫會促進下丘腦垂體腎上腺素軸活動的增加及達到高峰。長期的糖皮質(zhì)激素水平的升高與神經(jīng)元的可塑性及神經(jīng)生成是相關的；這一作用被認為是潛在的情緒疾病的病理生理學機制[34]。在海馬CA1區(qū)域豐富表達的α2腎上腺素能受體在調(diào)節(jié)睡眠和記憶保留過程中起重要作用?？蓸范ǎé?腎上腺素能受體激動劑）（0.1 μg/大鼠）可恢復睡眠剝奪導致的睡眠節(jié)律紊亂誘導的記憶缺陷及改善完全睡眠剝奪引起的記憶保留障礙[35]。

睡眠剝奪與認知功能障礙、阿爾茨海默病、癲癇、自身免疫性腦炎、腦血管疾病、帕金森綜合征、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關。多數(shù)研究認為睡眠剝奪將會導致或者加重上述疾病，所以保證充足的睡眠，減少睡眠剝奪，改善睡眠質(zhì)量及睡眠結(jié)構(gòu)，從預防的角度減少睡眠剝奪導致的上述疾病的發(fā)生是至關重要的。因此人們應該進一步重視自身睡眠問題，保證充足睡眠，遠離睡眠剝奪導致的疾病。