黃 韜 綜述， 龔 瑜， 史玉玲 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科，上海200072)

銀屑病是一種原因不明的多基因遺傳背景下的慢性炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)以丘疹和斑塊為主，上覆多層銀白色的鱗屑，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。銀屑病的外用治療藥物包括： 糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物以及復(fù)方制劑、維甲酸類(lèi)藥物以及復(fù)方制劑、角質(zhì)促成劑及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等。約80%以上的輕中度銀屑病患者主要采用糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物及復(fù)方制劑、維甲酸類(lèi)藥物及復(fù)方制劑等基礎(chǔ)外用藥物治療。盡管現(xiàn)有的外用藥物大部分具有一定的療效，但療效有限，易反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期使用患者依從性欠佳。特別是一線(xiàn)治療藥物糖皮質(zhì)激素，長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊炎等副作用，同時(shí)部分患者停用糖皮質(zhì)激素后銀屑病皮損很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)，部分患者甚至出現(xiàn)復(fù)發(fā)皮損比使用糖皮質(zhì)激素前皮損更加嚴(yán)重，所以臨床上需要新型外用藥物不斷的研發(fā)產(chǎn)生，提高銀屑病治療效果，減少局部使用的副作用。目前，以銀屑病致病相關(guān)的選擇性信號(hào)通路及其分子為靶點(diǎn)的治療藥物逐漸形成，并已進(jìn)入不同階段的臨床研究。本文將對(duì)銀屑病靶向外用藥物的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑

1.1 JAK抑制劑

JAKs(Janus Kinases)是由JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2等4種非受體型酪氨酸蛋白激酶所組成的家族，能傳遞由多細(xì)胞因子受體Ⅰ、Ⅱ(multiple type cytokine receptor Ⅰ，Ⅱ)而來(lái)的信號(hào)以調(diào)節(jié)各類(lèi)炎癥反應(yīng)[1]。許多由JAKs參與傳遞信號(hào)的細(xì)胞因子如IL-12、IL-22及IL-23等在銀屑病致病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[2]。同時(shí)，JAKs抑制劑也成為治療銀屑病的新靶點(diǎn)。目前處于臨床試驗(yàn)中的外用JAKs抑制劑有托法替尼(Tofacitinib)、Ruxolitinib和JET-052。

1.1.1 托法替尼(Tofacitinib, CP-690,550) 為小分子選擇性JAK1/JAK3二聚體抑制劑[3]，主要抑制IL-23受體而阻斷IL-23的作用，減少初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化以控制銀屑病的發(fā)展[4]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照平行隊(duì)列Ⅱa期臨床試驗(yàn)(NCT01246583)中，對(duì)71例輕中度斑塊型銀屑病患者2∶1∶2∶1隨機(jī)分配至4組： 2%(20mg/g)托法替尼軟膏1;溶媒1;2%(20mg/g)托法替尼軟膏2;溶媒2。兩組托法替尼軟膏試驗(yàn)組外用2% CP-690,550軟膏(每日2次)和兩組溶媒對(duì)照組(每日2次)的療效對(duì)照試驗(yàn)。連續(xù)治療4周后顯示2%CP-690,550軟膏組1對(duì)斑塊型銀屑病的治療效果優(yōu)于溶媒對(duì)照組1且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2% CP-690,550軟膏組2與溶媒對(duì)照組2的療效差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但軟膏組2病情也有明顯改善。治療中，各組均反應(yīng)用藥部位輕中度燒灼刺激感，而僅1例溶媒1組的患者用藥部位出現(xiàn)紅斑，提示2% CP-690,550軟膏具有良好的耐受性和安全性[5]。

1.1.2 Ruxolitinib(INCB018424) 一種小分子JAK1/2抑制劑，可阻斷由銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)通路及促炎蛋白的合成[6]。一項(xiàng)對(duì)INCB018424磷酸乳膏外用初步療效評(píng)測(cè)的Ⅱ期開(kāi)放多中心隊(duì)列臨床試驗(yàn)(NCT00617994)中，25例BSA評(píng)分在2%～20%的斑塊型銀屑病患者根據(jù)BSA(%)評(píng)分分為5組，分別外用1.0%或1.5% INCB018424磷酸乳膏每日1次或每日2次，共使用4周。治療后各組銀屑病皮損面積及PGA評(píng)分均顯著降低，其中BSA 2%～7%,1.5%每日2次及8%～13%，1.5%每日2次治療組幅度最大(4.0～4.4降至2.4～2.6)。在BSA 8%～13%，1.5%每日2次組出現(xiàn)1例輕度白細(xì)胞減少及1例網(wǎng)狀細(xì)胞增多患者，白細(xì)胞減少的癥狀在第28天出現(xiàn)并在1周后自行緩解，網(wǎng)狀細(xì)胞增多則在試驗(yàn)總結(jié)時(shí)由患者反應(yīng)；此外，有1例BSA 14%～20%，1.0%每日2次組的患者在試驗(yàn)期間每次用藥時(shí)出現(xiàn)短暫指尖感覺(jué)減退、1例BSA 14%～20%，1.5%每日2次組的患者反應(yīng)皮膚刺激感，無(wú)患者出現(xiàn)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。免疫組化染色結(jié)果顯示CD3、CD11c、Ki67和K16出現(xiàn)較一致的陽(yáng)性率下降，提示INCB018424可作用于多種與銀屑病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞及其細(xì)胞因子[7]。目前另有兩項(xiàng)關(guān)于INCB018424磷酸乳膏在斑塊型銀屑病患者外用療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT00820950、NCT00778700)已經(jīng)完成。

1.1.3 JET-052 是一種新的JAK抑制劑，能在不同的平均抑制濃度下抑制JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，抑制銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中JET-052外用制劑在藥物濃度、劑量依賴(lài)的情況下均能使局部炎癥皮損厚度減輕，且不同濃度3%或0.3%JET-052軟膏的療效均優(yōu)于0.1%他克莫司軟膏，表明局部外用JET-052可能對(duì)銀屑病的炎癥皮損有效。此外，3%JET-052軟膏在大鼠正常皮膚局部不良反應(yīng)試驗(yàn)中沒(méi)有任何異常反應(yīng)的產(chǎn)生[8]。

1.2 STAT抑制劑

經(jīng)JAKs酪氨酸磷酸化的細(xì)胞因子受體Ⅰ、Ⅱ使下游信號(hào)蛋白具備轉(zhuǎn)錄活性，形成STATs。STAT家族為DNA結(jié)合蛋白，由7個(gè)成員組成[9]，STAT3是銀屑病治療靶點(diǎn)之一，STA-21為目前此類(lèi)藥物的主要研究對(duì)象。STA-21是一種STAT3抑制劑，通過(guò)抑制人角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)STAT3的細(xì)胞因子依賴(lài)性核轉(zhuǎn)移以達(dá)到改善銀屑病皮損的效果。在一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT01047943)中，8例斑塊型銀屑病患者在接受STA-21軟膏治療2周后，其中5例在PASI評(píng)分上有明顯的降低，1例皮損得到了有效的控制，以上結(jié)果提示STA-21可作為斑塊型銀屑病治療的有效選擇[10]。

2 PDE4抑制劑

磷酸二酯酶4(PDE4)對(duì)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)具特異性，是水解cAMP的主要酶類(lèi)。PDE4抑制劑能藉升高cAMP水平減少I(mǎi)L-23，IL-12，TNF-α等銀屑病相關(guān)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)從而下調(diào)炎癥反應(yīng)[11]。兩種外用PDE4抑制劑，Roflumilast和TAK-084，目前處于斑塊型銀屑病的療效評(píng)估階段。

2.1 Roflumilast

Roflumilast和其主要代謝產(chǎn)物N-氧化物是高效價(jià)PDE4抑制劑，最早為一種重度COPD的口服維持治療藥物[12]，目前已進(jìn)入銀屑病外用治療的臨床試驗(yàn)，研究顯示0.5%Roflumilast外用制劑能改善銀屑病皮損處浸潤(rùn)厚度和病情，且無(wú)Roflumilast口服制劑的不良反應(yīng)出現(xiàn)[13]。目前有一項(xiàng)關(guān)于0.5%Roflumilast軟膏在輕中度斑塊型銀屑病患者外用的療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT00746434)正在展開(kāi)。

2.2 TAK-084

TAK-084是一種新型非激素類(lèi)的強(qiáng)效同工酶選擇性PDE4抑制劑，能夠減少脂多糖刺激的外周血單核細(xì)胞所釋放的IL-12和IL-23水平。在一項(xiàng)0.5% Roflumilast及0.5%、5%TAK-084的抗炎、安全、耐受性的隨機(jī)雙盲、溶媒及活性藥物對(duì)照的單中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)(EUDRACT 2012-002998-62)中，15例穩(wěn)定性斑塊型銀屑病患者于不同皮損部位外用3種測(cè)試藥物和0.005%卡泊三醇軟膏、0.1%戊酸倍他米松及溶媒制劑(每日1次)共3周。結(jié)果顯示： 各試驗(yàn)組較對(duì)照組的平均皮損浸潤(rùn)厚度顯著改善(P<0.001)，其中0.5% roflumilast(-237.1μm)、5%TAK-084(-216.7μm)的療效優(yōu)于卡泊三醇軟膏(-187.7μm)但不如戊酸倍他米松(-286.9μm)。Roflumilast及TAK-084治療組無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)[13]。

3 IRS-1抑制劑

胰島素受體底物-1(IRS-1)作為胰島素受體和磷酸肌醇3激酶(PI3K)間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一部分，是與胰島素信號(hào)相關(guān)的重要分子。抑制胞質(zhì)間IRS-1表達(dá)，能破壞14-3-3β-tristetraprolin蛋白(TTP)復(fù)合物形成，抑制IL-8、IL-12、IL-22和TNFα等AU核苷酸豐富mRNA較多的細(xì)胞因子，產(chǎn)生對(duì)銀屑病的療效[14]。Aganirsen(GS-101)是一種抑制IRS-1的反義寡核苷酸。一項(xiàng)前期隨機(jī)雙盲劑量探索研究分別對(duì)12例慢性輕中度斑塊型銀屑病患者于難治部位的3塊不同皮損分別外用0.86mg/g和1.72mg/g濃度的Aganirsen及安慰劑6周。結(jié)果顯示： 0.86mg/g和1.72mg/g組較安慰劑組療效顯著，且皮損面積減少與IRS-1(P<0.01),、TNFα(P<0.0001)及VEGF(P<0.01)的水平下調(diào)相關(guān)，顯示Aganirsen在銀屑病中的抗血管生成與抗炎作用[14]。

4 VEGF受體抑制劑

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被認(rèn)為是血管生成的主要介質(zhì)，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)結(jié)合后作用于細(xì)胞。銀屑病患者皮損和血漿內(nèi)的VEGF水平均顯著升高且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明抗VEGF治療能在病理上改善銀屑病皮損，但至今仍未投入臨床治療中[15]。NVP-BAW2881作用于VEGFR-2的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域以抑制其活性，效價(jià)高且能口服及外用。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，外用NVP-BAW2881制劑14d后銀屑病皮損處炎癥好轉(zhuǎn)，表皮過(guò)度角化增生和血管增生等銀屑病主要病理改變也被明顯抑制。

5 TrkA受體抑制劑

原肌球蛋白-受體-激酶A(TrkA)抑制劑通過(guò)抑制TrkA的細(xì)胞內(nèi)激酶，阻礙其與神經(jīng)元生長(zhǎng)因子(NGF)的結(jié)合影響NGF通道。由于TrkA的激活而產(chǎn)生的NGF的濃度與銀屑病的發(fā)病機(jī)制及伴隨的瘙癢癥狀有關(guān)。CT327是一種b強(qiáng)效選擇性TrkA抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲Ⅱb期試驗(yàn)(NCT01465282)探討了外用CT327(每日2次)在輕中度斑塊型銀屑病治療中的療效、安全性及瘙癢控制，治療8周后0.05%、0.1%、0.5% CT327治療組的平均修正PASI評(píng)分(modified psoriasis areaand severity index, mPASI)下降37.1%～42.8%而對(duì)照組僅為29.8%；46%～62%的患者在評(píng)價(jià)瘙癢程度的視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)上至少下降50%而對(duì)照組僅為32%。120例CT327治療組的患者中，9例用藥后反應(yīng)瘙癢不適，全部患者均無(wú)系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)[16]。另有一項(xiàng)關(guān)于CT327軟膏在輕中度尋常型銀屑病患者外用的安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT00995969)已經(jīng)完成。

6 展 望

隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制更深入的了解，銀屑病外用藥物的治療研發(fā)開(kāi)始由基礎(chǔ)藥物治療研發(fā)向分子靶向外用治療藥物研發(fā)轉(zhuǎn)換。越來(lái)越多的研究聚焦于銀屑病發(fā)病相關(guān)的信號(hào)分子和蛋白上，為新藥物的研發(fā)提供了理論依據(jù)。對(duì)這些新型的靶向外用藥物療效、耐受性和安全性的研究為銀屑病外用藥物的治療提供更多的臨床參考，給銀屑病患者的治療帶來(lái)了新的希望。但這些新型靶向外用藥物未來(lái)在臨床上長(zhǎng)期的有效性和安全性，還有待進(jìn)一步研究。

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