史玉玲

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院皮膚性病科，上海 200072)

銀屑病是一種常見的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病。流行病學統(tǒng)計顯示，3.2%的美國成年人患有該病，其中高加索人的患病率是3.6%，美國黑人的患病率是1.9%，西班牙裔的患病率是1.6%，其他種族的患病率是1.4%[1]；在中國銀屑病的患病率約為0.47%[2]。目前已通過全基因組關聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)超過20個與銀屑病相關的敏感基因，表明銀屑病具有遺傳易感性[3]。盡管目前已經(jīng)有許多治療銀屑病的方法，但仍有許多患者無法得到滿意的治療或無法耐受治療相關的毒副作用[4]。

隨著對銀屑病研究的不斷深入，銀屑病的發(fā)病機制也逐漸被揭示。目前認為IL-23/IL-17A軸在銀屑病發(fā)病過程中起主要作用，針對銀屑病致病過程中的關鍵細胞、細胞因子及信號通路的生物制劑主要有T細胞活化阻斷劑、TNF-α拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-17拮抗劑等，這些生物制劑在臨床試驗及實際應用中都顯示出了非凡的療效。

1 T細胞活化阻斷劑

1.1 阿法賽特(Amevive?)

阿法賽特(Alefacept)是一種主要作用于T細胞上CD2的重組蛋白質(zhì)，由LFA-3膜外第一區(qū)與人IgG1Fc部分組成。其LFA-3膜外區(qū)部分與CD2+細胞(主要為活化T細胞與CD45RO+記憶T細胞)表面的CD2結合，F(xiàn)c部分結合NK細胞表面FcγR后刺激NK細胞釋放顆粒酶B，再與穿孔素共同作用下使橋聯(lián)的CD2+靶細胞發(fā)生胞內(nèi)級聯(lián)反應，最終使靶細胞凋亡。該藥是第1個被FDA批準用于治療中重度銀屑病的藥物。2002年的一項Ⅲ期臨床試驗結果表明，在連續(xù)12周靜脈注射阿法賽特并停藥2周后，28%的患者銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index, PASI)獲得75%或以上改善(PASI 75)，顯著優(yōu)于安慰劑組[5]。但因該藥療效較差，并可增加淋巴細胞減少癥和腫瘤的風險，于2011年退市。

1.2 依法利珠單抗(Raptiva?)

依法利珠單抗(Efalizumab)是一種針對CD11a的人源化單克隆抗體。CD11a是T細胞表面LFA-1的獨特的α鏈，依法利珠單抗與該鏈結合后可以阻斷T細胞上LFA-1與抗原提呈細胞上的ICAMs的結合，從而減弱活化T細胞所必需的協(xié)同刺激作用，并阻斷活化T細胞向病灶區(qū)遷移。另外，該藥還能阻斷表皮病灶內(nèi)Tc1與角質(zhì)形成細胞之間的相互作用，通過影響T細胞的活化、黏附和遷移來改善銀屑病[6]。但因該藥可引起致死性腦部感染，于2009年退市。

2 TNF-α拮抗劑

2.1 依那西普(Enbrel?；益賽普?)

依那西普(Etanercept)是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNFR∶Fc)，是由重組DNA技術生產(chǎn)的，其主要作用機制是通過與血液中的TNF競爭性結合，阻斷TNF和細胞表面的TNF受體結合，從而降低其活性達到減輕炎癥反應的目的，進而改善銀屑病患者的癥狀和體征[7]。國外的Ⅲ期臨床試驗結果表明，在使用依那西普50mg Biw治療后，12周時約有48%的患者能達到PASI 75，顯著優(yōu)于安慰劑組[8]。國內(nèi)的Ⅲ期臨床試驗結果表明，在使用益賽普治療12周時，益賽普組患者PASI 75為83.33%，而甲氨蝶呤組僅有48.48%，益賽普顯著優(yōu)于甲氨蝶呤，并且益賽普的不良反應發(fā)生率與甲氨蝶呤組無明顯差異[9]。

2.2 英夫利昔單抗(Remicade?)

英夫利昔單抗(Infliximab)是人鼠嵌合的單克隆抗體，對可溶性及細胞膜表面的TNF-α都具有高親和性，能使其喪失生物活性。國外的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)表明，治療10周時，使用英夫利昔單抗治療的患者中有大約79%的患者可以達到PASI 75，顯著優(yōu)于安慰劑組，但不良反應的發(fā)生率顯著高于安慰劑組[8]。國內(nèi)的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)表明，治療10周時，使用5mg/kg劑量的患者中有81%的患者達到PASI 75，顯著優(yōu)于安慰劑組[10]。盡管該藥物具有良好的療效，但長期使用后患者易產(chǎn)生中和抗體，影響藥物療效[7]。

2.3 阿達木單抗(Humira?)

阿達木單抗(Adalimumab)是TNF-α的全人源化IgG1單克隆抗體，可特異性地與游離型及膜結合型的TNF-α結合，阻斷TNF-α的生物活性。該藥物作用機制與英夫利昔單抗類似，但其免疫源性較低，不易產(chǎn)生中和抗體。國外的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在12周時，使用阿達木單抗治療的患者中約有68%達到PASI 75[7]。國內(nèi)的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在12周時，使用阿達木單抗治療的患者中有77.8%達到PASI 75，顯著優(yōu)于安慰劑組，但不良反應的發(fā)生率高于安慰劑組[11]。

3 IL-23拮抗劑

3.1 優(yōu)特克單抗(Stelara?)

優(yōu)特克單抗(Ustekinumab)能特異性結合IL-12和IL-23共有的p40亞基。目前該藥已在歐洲、美國等地區(qū)上市多年并在中重度斑塊型銀屑病的治療上療效顯著。Ⅲ期臨床試驗PHOENIX 1結果顯示療效在24周時最佳，45mg組和90mg組達到PASI 75的患者比例分別為76.1%與85%[12]。另一項Ⅲ期臨床試驗PHOENIX 2結果與PHOENIX 1類似[13]。PHOENIX 1的長期研究結果顯示優(yōu)特克單抗的長期療效穩(wěn)定[14]。PHOENIX 2的長期研究結果顯示較大劑量頻繁治療可以加強優(yōu)特克單抗的療效[15]。同時將原先使用甲氨蝶呤的患者更換為使用優(yōu)特克單抗，換藥后患者皮損及生活質(zhì)量均得到顯著改善[16]。阿達木單抗和優(yōu)特克單抗的療效并無顯著差異，但對于阿達木單抗治療無效的患者，優(yōu)特克單抗依舊能起到良好的療效[17]。優(yōu)特克單抗治療同樣在12～17歲的患者中取得顯著療效[18]。PHOENIX 1中，12周時，約54%的治療組患者發(fā)生不良反應，最常見的為上呼吸道感染。長期試驗表明，不良反應的發(fā)生與治療劑量無關。PHOENIX 1的長期試驗過程中有10例患者發(fā)生心血管事件，5例患者死亡。PHOENIX 2的長期試驗結果不良反應的發(fā)生與PHOENIX 1類似[12-15]。

3.2 Tildrakizumab

Tildrakizumab能特異性結合IL-23p19。兩項Ⅲ期臨床試驗reSURFACE 1和reSURFACE 2均表明該藥物治療中重度銀屑病具有顯著療效。在reSURFACE 1中，12周時200mg組中有62%的患者達到PASI 75，100mg組中64%的患者達到PASI 75，均顯著高于安慰劑組。在28周時，200mg組中79%的患者達到了PASI 75，略高于100mg組。在28周后，200mg組中達到PASI 75的患者若繼續(xù)保持原治療方案，94%的患者能在64周時維持PASI 75，表明該藥物的長期療效顯著[19]。reSURFACE 2表明Tildrakizumab的療效顯著優(yōu)于依那西普[19]。在reSURFACE 1中，12周時，約45%的患者發(fā)生不良反應，最常見的副作用為鼻咽炎，嚴重的不良反應發(fā)生率低且與藥物的使用無顯著相關性。在reSURFACE 2中，有1例患者死亡，但目前死因仍不明[19]。

3.3 Guselkumab(Tremfya?)

Guselkumab能特異性結合IL-23p19。該藥物于2017年被美國FDA批準用于治療中重度斑塊型銀屑病。該藥物已完成VOYAGE 1、VOYAGE 2及NAVIGATE 3項Ⅲ期臨床試驗。在VOYAGE 1中，16周時Guselkumab組中91.2%、73.3%和37.4%的患者達到了PASI 75/90/100；48周時Guselkumab組中87.8%、76.3%及47.4%的患者達到了PASI 75/90/100，均顯著優(yōu)于阿達木單抗組。因此可以看出，無論是短期療效還是長期療效，Guselkumab都顯著優(yōu)于阿達木單抗[20]。在VOYAGE 2中提示在使用Guselkumab的過程中不宜撤藥，否則容易導致銀屑病復發(fā)[21]。NAVIGATE表明當患者對優(yōu)特克單抗的療效不滿意時，改用Guselkumab可以使大部分患者取得滿意的療效[22]。使用Guselkumab的患者發(fā)生副作用的概率與安慰劑組、阿達木單抗組無顯著差異。約有51%的患者在16周時遭遇至少一種副作用，最常見的副作用為鼻咽炎。在48周時，有1例患者發(fā)生心血管事件[20]。

3.4 Risankizumab

Risankizumab能夠特異性抑制IL-23p19亞基。該藥物目前已完成Ⅱ期臨床試驗，數(shù)據(jù)表明，該藥物在治療中重度銀屑病中具有顯著療效，且優(yōu)于優(yōu)特克單抗。16周時，90mg組和180mg組分別有73.2%及81%的患者達到PASI 90，而優(yōu)特克單抗組只有40%。在48周時，90mg組、180mg組及優(yōu)特克單抗組不良反應發(fā)生率分別為80%、69%及72%，最常見的副作用為鼻咽炎，治療過程中無患者死亡[23]。

4 IL-17拮抗劑

4.1 Brodalumab(Siliq?)

Brodalumab能特異性阻斷IL-17受體(IL-17R)，從而減少IL-17A和IL-17F引發(fā)的一系列下游反應[24]。該藥于2017年2月被美國FDA批準用于中重度銀屑病的治療。綜合3項Ⅲ期臨床試驗，12周時，210mg組達到PASI 75的比例為85.3%，高于140mg組及安慰劑組[25]。比較Brodalumab與優(yōu)特克單抗，210mg組在PASI 100方面顯著優(yōu)于優(yōu)特克單抗組，但發(fā)生輕中度念珠菌感染的比例較高，這可能與IL-17在抗真菌免疫過程中發(fā)揮重要功能有關[26]。12周時，使用Brodalumab的患者約56%發(fā)生不良反應，略高于安慰劑組，最常見的不良反應為鼻咽炎，較少見的有輕中度的念珠菌感染等。在整個實驗過程中，有2例接受Brodalumab治療的患者自殺，但無法確定是否由該藥物引起[25]。

4.2 蘇金單抗(Cosentyx?)

蘇金單抗(Secukinumab)能特異性抑制IL-17A[27]。該藥物2015年1月獲得FDA批準用于治療中重度斑塊型銀屑病。綜合ERASURE和FIXTURE 2項Ⅲ期臨床試驗，在12周時，300mg組達到PASI 75的患者比例為79%，高于150mg組和安慰劑組。依那西普組在12周時達到PASI 75的比例遠低于300mg蘇金單抗組。由此可見，蘇金單抗對斑塊型銀屑病具有很好的療效，且顯著優(yōu)于依那西普[27]。FEATURE和JUNCTURE表明，讓患者自主使用預填充注射器和自我注射器治療也有相似的療效[28-29]。SCULPTURE表明，中重度銀屑病患者定期注射對于維持PASI 75優(yōu)于僅在銀屑病復發(fā)時注射[30]。10項臨床試驗結果表明，12周時，用蘇金單抗治療的患者約有56.3%發(fā)生各種不良反應，最常見的不良反應為鼻咽炎。約有1.5%的患者發(fā)生嚴重的不良反應，例如心血管事件、腫瘤等。在52周的治療期間，有1例患者發(fā)生死亡[31]。

4.3 Ixekizumab(Taltz?)

Ixekizumab能特異性抑制IL-17A[32]。目前該藥已于2016年初獲得歐洲EMA和美國FDA批準用于治療中重度斑塊型銀屑病。在12周時，UNCOVER-1中每2周給予80mg Ixekizumab的患者達到PASI 75的比例為89.1%，優(yōu)于每4周注射1次及安慰劑組。UNCOVER-2和UNCOVER-3也取得類似的結果，并且顯著優(yōu)于依那西普[32-33]。在60周時，UNCOVER-3中大部分在12周時取得療效的患者均維持原有效果，并且更多患者達到了PASI 90和PASI 100，由此可以看出長期應用Ixekizumab治療有助于患者皮損的全部消退。UNCOVER-1和UNCOVER-2在12周后的試驗表明后續(xù)較頻繁地維持治療是必要的，否則將使大部分患者失去已達到的治療效果[32-33]。在前12周的治療期間，約58%的使用Ixekizumab治療的患者發(fā)生副反應，較安慰劑和依那西普組高。最常發(fā)生的副反應為鼻咽炎。在12～60周的治療期間，Ixekizumab治療組有1例患者發(fā)生嚴重的念珠菌外耳炎，2例患者發(fā)生嚴重的口腔念珠菌病，2例患者死于心血管事件。在整個60周的治療期間，14例使用Ixekizumab發(fā)生炎癥性腸病，提示使用Ixekizumab可能會誘發(fā)炎癥性腸病[32-33]。

針對IL-17的生物制劑除了上述幾種，還有一些正在進行或已完成Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗的，例如選擇性抑制IL-17A和TNF-α的COVA322與ABT-122，選擇性抑制IL-17A和IL-17F的ALX-0761、Bimekizumab與NI-1401[34]。

5 生物類似物(Biosimilar)

Biosimilar這個詞源于歐盟最早對生物類藥物的仿制藥開發(fā)的稱呼。生物制藥(單抗類藥物，基因治療藥物)，受到藥物的修飾、空間結構等影響，無法做到兩種藥物絕對一致，因此，兩種藥物是相似的。大多數(shù)品牌藥最終失去其專利保護，開放市場給更低價格的仿制產(chǎn)品。雖然生物仿制藥的開發(fā)沒有原來預期的那么快，但隨著監(jiān)管和技術上的完善，生物類似藥的發(fā)展還會加速，2016年美國FDA相繼批準Adalimumab biosimilar, Etanercept biosimilar和Infliximab biosimilar,生物制藥或將進入“廉價”時代[35]。

6 展 望

銀屑病的系統(tǒng)治療長期以來都依賴于包括維甲酸類藥物和免疫抑制劑在內(nèi)的傳統(tǒng)藥物，如阿維A，甲氨蝶呤、環(huán)孢素等，因傳統(tǒng)治療方法療效有限、副作用較多，使許多患者喪失了治療銀屑病的信心。而隨著銀屑病發(fā)病機制的揭示，針對發(fā)病環(huán)節(jié)中關鍵細胞因子的生物制劑不斷問世，給廣大銀屑病患者提供了安全、高效的治療手段，重新幫助患者樹立了戰(zhàn)勝疾病的信心，提高患者的生活質(zhì)量。未來必將出現(xiàn)針對性更強、療效更優(yōu)、副作用更小的生物制劑，不斷優(yōu)化銀屑病的治療。

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