石源源，王天俊

帕金森病（PD）是一種老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要臨床表現(xiàn)有靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常，非運(yùn)動(dòng)癥狀有嗅覺(jué)減退、睡眠障礙、焦慮抑郁、認(rèn)知功能障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了臨床對(duì)PD病理生理機(jī)制的深入研究。既往PD神經(jīng)影像學(xué)研究多集中于應(yīng)用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描（PET）、單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描（SPECT）等方法，隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，磁共振波譜成像（MRS）、磁共振彌散張量成像（DTI）、任務(wù)態(tài)功能磁共振成像（fMRI）及靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）已廣泛應(yīng)用于PD的研究，而目前rs-fMRI成為PD研究的熱點(diǎn)［1］。本文將rs-fMRI在PD研究中的進(jìn)展做一綜述，以期為PD神經(jīng)影像學(xué)研究提供新思路，為臨床醫(yī)生決策提供幫助。

1 PD神經(jīng)影像學(xué)發(fā)展

既往對(duì)PD的神經(jīng)影像學(xué)研究集中于應(yīng)用一系列多巴胺能放射性藥物［2］。應(yīng)用PET和SPECT研究PD患者發(fā)現(xiàn)，患者靜息狀態(tài)下局部腦代謝異常［2］。同時(shí)，18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描（18F-DG-PET）也用于與PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知功能損害相關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下代謝研究［3］。但傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)性磁共振成像只能提供有限的信息，近年來(lái)定量磁共振成像在PD研究中迅速發(fā)展，如DTI、MRS、fMRI等。有研究應(yīng)用DTI發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)異常［4］。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默?。ˋD）患者和帕金森病性癡呆（PDD）患者存在不同的MRS波譜［5］，為PDD患者的鑒別提供了一定的幫助。

最初對(duì)PD患者fMRI的研究多集中于任務(wù)態(tài)。LEWIS等［6］發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，PD患者的指動(dòng)任務(wù)使初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及基底核區(qū)的反應(yīng)增強(qiáng)，然而，YU等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，精確的抓握任務(wù)使上述相同區(qū)域的反應(yīng)降低，這些不同的研究結(jié)果讓人難以解釋。而rs-fMRI可以更好地彌補(bǔ)任務(wù)態(tài)帶來(lái)的弊端，其因自身優(yōu)勢(shì)在PD研究中逐漸成為熱點(diǎn)。目前，fMRI已經(jīng)成為研究腦功能的重要手段［8］。

2 rs-fMRI

近年來(lái)，磁共振成像技術(shù)迅速發(fā)展，血氧水平依賴（BOLD）的fMRI具有無(wú)創(chuàng)、分辨率高、重復(fù)性強(qiáng)、易定位等特點(diǎn)，成為腦功能研究的熱點(diǎn)。rs-fMRI是一種先進(jìn)的測(cè)量靜息狀態(tài)下腦部自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的技術(shù)，在認(rèn)知功能障礙、癡呆、精神疾病、PD等眾多疾病研究中廣泛應(yīng)用。其主要根據(jù)神經(jīng)元興奮后局部耗氧與血流增幅不一致的原理，通過(guò)測(cè)量腦BOLD信號(hào)間接反映神經(jīng)元功能，當(dāng)局部血液含氧量增加，去氧血紅蛋白水平相對(duì)降低時(shí)造成磁場(chǎng)不均勻，產(chǎn)生T2WI信號(hào)改變，從而獲得相應(yīng)腦區(qū)活動(dòng)的數(shù)據(jù)及影像。1995年BISWAL等［9］發(fā)現(xiàn)了人腦靜息狀態(tài)下BOLD信號(hào)低頻振蕩振幅（ALFF），反映了腦靜息態(tài)神經(jīng)活動(dòng)，開(kāi)啟了fMRI的新紀(jì)元。2001年有研究提出腦靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）概念，認(rèn)為其與機(jī)體對(duì)周圍環(huán)境和自身內(nèi)部狀態(tài)的監(jiān)測(cè)、情景記憶的提取、情緒的加工以及認(rèn)知有關(guān)［10］。2004年GREICIUS等［11］證明了DMN的存在，使DMN成為認(rèn)知領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。DMN是靜息態(tài)激活，而任務(wù)態(tài)失活的腦網(wǎng)絡(luò)，主要由中線皮質(zhì)（包括扣帶回、楔前葉、頂下小葉以及內(nèi)側(cè)前額葉等）腦區(qū)組成，被認(rèn)為與認(rèn)知功能如環(huán)境的感知、自我內(nèi)省的神經(jīng)活動(dòng)等密切相關(guān)［12］，其在空間定位、內(nèi)部監(jiān)測(cè)、記憶過(guò)程中起關(guān)鍵作用。目前rsfMRI已經(jīng)成為研究腦功能的重要方法。

rs-fMRI的數(shù)據(jù)分析方法包括以下3個(gè)方面：（1）腦局部自發(fā)活動(dòng)：數(shù)據(jù)分析方法主要包括局部一致性（Reho）和ALFF。Reho異常可能反映局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的瞬間改變情況；局部腦區(qū)Reho降低說(shuō)明其神經(jīng)元活動(dòng)的一致性降低，提示此腦區(qū)可能存在功能異常。ALFF通過(guò)觀察腦部功能活動(dòng)BOLD信號(hào)相對(duì)基線變化的幅度，從能量角度反映大腦各區(qū)域在靜息狀態(tài)下自發(fā)性活動(dòng)水平的高低［13］；ALFF增加提示相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，反之，提示腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)減弱。標(biāo)準(zhǔn)化的ALFF（mALFF）是將每個(gè)體素的ALFF值除以相應(yīng)受試者全腦ALFF均值而得出的值，能減少受試者的個(gè)體差異所帶來(lái)的影響，是評(píng)估PD的有效工具。（2）功能連接分析（FC）：FC是指不同功能腦區(qū)BOLD信號(hào)自發(fā)性活動(dòng)在時(shí)間序列上的相關(guān)性，反映了不相鄰腦區(qū)間功能活動(dòng)的同步性［14］，主要包括基于體素或基于感興趣區(qū)域（ROI）的FC和獨(dú)立成分分析（ICA）?；隗w素的FC是選定一個(gè)種子點(diǎn)，計(jì)算其BOLD信號(hào)的自發(fā)波動(dòng)與全腦其他體素的信號(hào)自發(fā)波動(dòng)的時(shí)間相關(guān)性系數(shù)，從而得到種子點(diǎn)與全腦功能連接圖?；赗OI的FC是選定兩個(gè)或多個(gè)種子點(diǎn)，計(jì)算ROI之間的連接系數(shù)。ICA是一種有效的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的腦成像數(shù)據(jù)多元分析工具，將大腦分成若干子網(wǎng)絡(luò)，然后進(jìn)一步分析網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)之間或網(wǎng)絡(luò)間的功能連接。（3）腦網(wǎng)絡(luò)分析：腦網(wǎng)絡(luò)屬性是指基于圖論的方法，從全局網(wǎng)絡(luò)的角度來(lái)研究人腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩?，定量分析腦區(qū)間功能連接的方法。圖論法可進(jìn)行復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析，為研究腦網(wǎng)絡(luò)異常提供了新方法［15］，其通過(guò)測(cè)量大腦局部及全局連接，得到一些重要節(jié)點(diǎn)及節(jié)點(diǎn)之間的連接方式，來(lái)描述大腦空間上和功能上相互關(guān)聯(lián)的模式。

3 rs-fMRI與PD

3.1 rs-fMRI與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀 PD患者除了有典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，還有認(rèn)知功能障礙、嗅覺(jué)減退、睡眠障礙等其他非運(yùn)動(dòng)癥狀，這是決定患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素，其可能是運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前的突出表現(xiàn)，提示腦功能受到廣泛影響，而眾多關(guān)于PD的rs-fMRI研究結(jié)果也已證實(shí)此點(diǎn)［16］。

PD患者認(rèn)知功能障礙是重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。既往研究發(fā)現(xiàn)，扣帶回后部（PCC）是測(cè)定認(rèn)知功能下降的標(biāo)志性腦區(qū)［17］，后側(cè)皮質(zhì)特別是枕葉視覺(jué)相關(guān)區(qū)域與PDD相關(guān)［18］。陳博宇等［8］觀察了29例PD患者，其中10例為PD認(rèn)知功能正常（PDCN），19例為PD認(rèn)知功能障礙（PDCI），應(yīng)用FC研究PCC的腦功能連接發(fā)現(xiàn)，PDCI組PCC與右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、雙側(cè)頂下小葉、右側(cè)顳葉功能連接受損，而與小腦、右側(cè)額上回及右側(cè)枕葉舌回連接增強(qiáng)，推測(cè)上述功能連接模式的改變可能與PDD的發(fā)生有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者小腦半球與PCC的連接增強(qiáng)，提示小腦參與了PD患者認(rèn)知功能障礙的代償［19］。吳學(xué)敏等［20］的研究納入29例PD患者，其中16例為PDCN，13例為PDCI，采用ALFF分析發(fā)現(xiàn)，PDCI組與正常對(duì)照（HC）組相比，其雙側(cè)枕下回、小腦、丘腦及左側(cè)尾狀核的ALFF減弱，雙側(cè)楔前葉和頂下小葉、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)以及額上回的ALFF增強(qiáng)；PDCN組與HC組相比，其右側(cè)前葉以及頂下小葉的ALFF增強(qiáng)，未發(fā)現(xiàn)ALFF減弱的區(qū)域；PDCI組與PDCN組相比，其雙側(cè)丘腦和尾狀核及右側(cè)枕葉和顳上回的ALFF減弱，而右側(cè)額上回的ALFF增強(qiáng)；表明PD患者的認(rèn)知功能主要與后側(cè)皮質(zhì)以及尾狀核的活動(dòng)異常相關(guān)，PDCI主要與后側(cè)皮質(zhì)以及尾狀核活動(dòng)減弱有關(guān)，而額葉可能參與代償，提示右側(cè)背外側(cè)額上回參與了PD患者的認(rèn)知功能障礙的代償。對(duì)于伴有抑郁的PD患者，有研究發(fā)現(xiàn)其眶額區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，而前額邊緣網(wǎng)絡(luò)功能連接減弱［21］。

嗅覺(jué)減退是PD常見(jiàn)早期癥狀，研究發(fā)現(xiàn)，伴有嗅覺(jué)減退的PD患者在傳統(tǒng)的嗅覺(jué)中心及非傳統(tǒng)的邊緣帶及副邊緣帶的嗅覺(jué)區(qū)域靜息態(tài)腦活動(dòng)異常［22］。而伴有視幻覺(jué)的PD患者，雙側(cè)舌回、楔葉ALFF降低，顳頂區(qū)、內(nèi)側(cè)顳回、小腦ALFF增高，提示PD患者視幻覺(jué)在初級(jí)視覺(jué)感知和內(nèi)在視覺(jué)整合通路中均存在異常［23］。

PAPPATà等［18］研究發(fā)現(xiàn)，PD患者雙側(cè)海馬、扣帶回中后部、背側(cè)丘腦與右側(cè)海馬旁回等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)以及右側(cè)島葉的mALFF較HC組降低，這可能成為PD患者存在認(rèn)知功能障礙、嗅覺(jué)減退、精神心理癥狀（焦慮、抑郁）以及自主神經(jīng)功能紊亂的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。GOTTLICH等［24］應(yīng)用圖論法研究發(fā)現(xiàn)，PD患者感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)，但是視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)與其他腦調(diào)節(jié)關(guān)系減弱，楔葉和腹側(cè)尾狀核、內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)和顳葉之間的連接減弱；感覺(jué)運(yùn)動(dòng)模塊連接增強(qiáng)可能與代償機(jī)制有關(guān)，其是為了克服紋狀體-皮質(zhì)-運(yùn)動(dòng)環(huán)路的功能缺陷或腦網(wǎng)絡(luò)間相互作用的丟失；視網(wǎng)絡(luò)的連接異?？赡苁菍?duì)運(yùn)動(dòng)功能改變所產(chǎn)生的一種適應(yīng)和代償；尾狀核頭、海馬、前額葉以及枕葉等區(qū)域存在功能連接的減弱，考慮可能和一些非運(yùn)動(dòng)性（執(zhí)行操作能力下降、注意力分散、視空間行為表現(xiàn)異常）癥狀有關(guān)。另外，同側(cè)眶額下區(qū)的靜息功能連接與非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示眶額下區(qū)在非運(yùn)動(dòng)功能障礙中發(fā)揮重要作用［25］。

3.2 rs-fMRI與PD運(yùn)動(dòng)癥狀 對(duì)87例PD患者進(jìn)行關(guān)于運(yùn)動(dòng)偏側(cè)化的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的神經(jīng)連接相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)側(cè)頂部下區(qū)與運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［25］，這種連接信息可能作為PD早期診斷的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志。張佳榮等［26］通過(guò)分析不同運(yùn)動(dòng)分型的PD患者腦活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，以震顫為主型的患者主要腦活動(dòng)表現(xiàn)符合小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路與基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的共同作用，而姿勢(shì)異常步態(tài)障礙為主型患者主要體現(xiàn)了基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路功能損傷，該研究為了解不同運(yùn)動(dòng)分型PD的神經(jīng)生理機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，并為診斷及針對(duì)性治療PD提供了新思路。

3.3 rs-fMRI與PD相關(guān)量表研究 對(duì)于PD患者，臨床應(yīng)用統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表（UPDRS）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、帕金森病Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)分量表等進(jìn)行評(píng)分分級(jí)，以了解患者臨床病情變化及其功能殘疾程度［8，27］。

陳博宇等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與PDCN患者比較，PDCI患者的PCC與右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回及雙側(cè)頂下小葉功能連接減弱，且連接強(qiáng)度與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，提示這些腦區(qū)在PD的認(rèn)知功能損傷中發(fā)揮重要作用。另一項(xiàng)研究得出相似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)顳葉與尾狀核活動(dòng)與MoCA得分呈正相關(guān)，尾狀核與視空間測(cè)試得分呈負(fù)相關(guān)，與Stroop干擾字色詞測(cè)試評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，證明了這兩個(gè)區(qū)域與PD的認(rèn)知功能密切相關(guān)，而右側(cè)額上回的活動(dòng)增強(qiáng)，與MoCA得分呈負(fù)相關(guān)，這可能是認(rèn)知資源的代償性再分配［20］。

一項(xiàng)針對(duì)早期PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，早期PD患者左側(cè)小腦、左側(cè)頂葉、右側(cè)中顳葉、右側(cè)丘腦底核區(qū)、右側(cè)額上回、額中回、右側(cè)頂下小葉、右側(cè)楔前葉、左側(cè)額中和左側(cè)頂下小葉Reho顯著增高，左側(cè)殼核、左側(cè)額下回、右側(cè)海馬、右側(cè)扣帶回前部和雙側(cè)舌回Reho顯著下降，分析顯示左側(cè)殼核的Reho與UPDRS第三部分評(píng)分（UPDRS-Ⅲ評(píng)分）呈負(fù)相關(guān)，表明隨著疾病的進(jìn)展，基底核靜息態(tài)神經(jīng)活動(dòng)異常越來(lái)越重［27］。PD患者的靜息態(tài)腦活動(dòng)能為疾病障礙的病理生理機(jī)制提供線索，且可能有助于診斷。

3.4 rs-fMRI與個(gè)體PD患者研究 隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，影像檢查未來(lái)會(huì)在很大程度上幫助臨床醫(yī)生決策?，F(xiàn)在絕大部分發(fā)表的研究是PD組與健康組的組間比較，而不是在患者個(gè)體水平上進(jìn)行比較。而HOU等［28］首次應(yīng)用關(guān)聯(lián)向量回歸（RVR）探索rs-fMRI在個(gè)體PD患者水平上定量預(yù)測(cè)UPDRS-Ⅲ評(píng)分的價(jià)值，該研究納入84例PD患者，應(yīng)用RVR進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rs-fMRI可以精確地預(yù)測(cè)個(gè)體PD患者UPDRS-Ⅲ評(píng)分，提示可以根據(jù)rs-fMRI提供的PD患者有效的神經(jīng)生物學(xué)改變信息來(lái)在個(gè)體水平精確預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，RVR成為臨床上有用的定量評(píng)估手段。既往該方法也用于對(duì)精神疾病患者癥狀進(jìn)展的定量預(yù)測(cè)，從而可以使臨床醫(yī)生盡早對(duì)該個(gè)體實(shí)行有效的干預(yù)措施［29］，該發(fā)現(xiàn)可能為臨床醫(yī)生面對(duì)不能合作的患者提供幫助，同時(shí)可能成為健康保健發(fā)展中更有效的評(píng)價(jià)工具。PD患者精確的臨床評(píng)估依賴于患者的合作和評(píng)估者的臨床經(jīng)驗(yàn)，有時(shí)，因?yàn)榛颊叩牟缓献鞑荒軐?duì)疾病的階段進(jìn)行評(píng)估，從而延誤對(duì)患者的早期干預(yù)。上述研究首次支持rs-fMRI可能作為個(gè)體PD患者水平的有用的臨床定量評(píng)估工具，對(duì)于幫助臨床評(píng)估有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。

3.5 rs-fMRI在PD中的其他研究 腦功能異常跟特定的頻帶有關(guān)，rs-fMRI信號(hào)的頻率區(qū)域分析可能為PD的病理和腦內(nèi)多巴胺通路的生理機(jī)制提供一個(gè)有效的研究方法［30］。HOU等［31］應(yīng)用ALFF檢測(cè)PD患者兩條頻率帶（slow-4和slow-5）的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)紋狀體的ALFF降低，中腦ALFF升高，上述改變?cè)趕low-4更顯著，認(rèn)為在slow-4，基底核和中腦的改變與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。張佳榮等［26］用rs-fMRI研究不同頻段（slow-2、slow-3、slow-4、slow-5、slow-6）下PD腦功能變化，結(jié)果顯示，PD相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)改變?cè)诓煌l段有不同表現(xiàn)，認(rèn)為多頻分析可以為PD相關(guān)特異性神經(jīng)活動(dòng)改變的頻段選擇提供幫助，有助于了解PD的病理生理機(jī)制，為今后的神經(jīng)影像研究提供新思路。

4 小結(jié)及展望

rs-fMRI作為一種新的非侵入性手段，在臨床中更容易實(shí)施。rs-fMRI技術(shù)及分析方法的不斷發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理生理機(jī)制的深入探討提供了方法，通過(guò)靜息狀態(tài)下評(píng)估PD患者大腦內(nèi)區(qū)域性和神經(jīng)環(huán)路的功能使臨床醫(yī)生有可能盡早發(fā)現(xiàn)腦部異常。在rs-fMRI中，應(yīng)用RVR定量預(yù)測(cè)PD患者病情嚴(yán)重程度，為PD個(gè)體水平的研究提供了方向，同時(shí)，該研究有望解決對(duì)臨床不合作PD患者的病情評(píng)估，為未來(lái)臨床醫(yī)生的決策提供新幫助。雖然RVR有顯著的定量預(yù)測(cè)意義及精確度，但該方法有待更多的大樣本研究證實(shí)，當(dāng)今，聯(lián)合多種檢測(cè)數(shù)據(jù)和影像學(xué)標(biāo)志物更有助于提高臨床決策，達(dá)到盡早給予PD患者個(gè)體化干預(yù)、推遲疾病進(jìn)展的目的。

本文無(wú)利益沖突。

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