商 璐 ，董 彥 ，劉 斌 ，魏路清 ，董 敏

組織纖維化是慢性炎性改變的病理結(jié)局，幾乎累及人體的所有器官和系統(tǒng)。雖然發(fā)病器官、組織的生理結(jié)構(gòu)、功能大不相同，但其病理進程存在一定共性：絕大多數(shù)以上皮細胞損傷為始，隨后中性粒細胞大量浸潤，細胞外基質(zhì)取代損傷組織伴隨成纖維細胞與肌成纖維細胞的聚集、細胞因子與化學(xué)趨化因子募集淋巴細胞釋放更多炎性介質(zhì)，細胞外膠原與細胞內(nèi)膠原降解途徑受阻或失調(diào)，組織纖維化從而產(chǎn)生[1]；而氧化應(yīng)激、細胞凋亡和炎癥反應(yīng)也貫穿于各個臟器之間，是組織損傷與纖維化形成的3個重要環(huán)節(jié)。粉防己堿十幾年來一直用于治療矽肺、自身免疫性疾病、炎性肺部疾病、心血管疾病和高血壓患者[2]。早期實驗研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿在特發(fā)性肺纖維化的治療中具有藥理學(xué)潛力[3]。

1 粉防己堿分子結(jié)構(gòu)及藥物特點

漢防己，又稱粉防己，為防己科千金藤屬植物（Stephania tetrandra S.Mcore）的干燥塊根，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味苦、寒，歸膀胱、肺經(jīng)。粉防己堿又名漢防己甲素，是一種雙芐基異喹啉類生物堿，是漢防己的主要有效成分之一，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗過敏、降壓、保護心肌、抗血小板聚集及抗腫瘤等活性。粉防己堿為無色針狀晶體，分子式C38H42N2O6，分子量為622.73，是由兩個芐基異喹啉亞單位通過兩個分別以頭-頭、尾-尾相連的醚鍵形成的二聚體。粉防己堿屬于中速吸收、中速消除藥物，具有吸收好、在體內(nèi)能保持較長時間治療濃度等特點[4-5]。在多種生物堿中，粉防己堿的藥理作用最為突出：能劑量依賴性地抑制Akt磷酸化和核因子κB（NF-κB）活化，減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）的積累，抑制巨噬細胞的呼吸爆發(fā)，減少氧自由基產(chǎn)生和多種炎性因子的合成與釋放，改善氧化應(yīng)激對細胞的損傷[6-7]。這也提示粉防己堿在組織纖維化治療中的潛在作用。

2 粉防己堿的藥理機制

2.1 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是組織應(yīng)對各種病原微生物感染、組織損傷與應(yīng)激損害的保護性反應(yīng)，然而在組織修復(fù)過程中，近80%的急性炎癥轉(zhuǎn)歸發(fā)生障礙，經(jīng)過長時間慢性炎癥的損傷，出現(xiàn)組織纖維化。慢性炎癥已被證實是纖維化發(fā)生發(fā)展的決定性因素，抑制過度的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體免疫平衡是纖維化轉(zhuǎn)歸的必要過程[8]。漢防己是一種具有多途徑抗炎機制的中藥，其抗炎效應(yīng)復(fù)雜，幾乎包括了炎癥反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)。粉防己堿可抑制炎癥反應(yīng)時組胺、血小板活化因子（PDGF）、白細胞介素-1（IL-1）及白三烯等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[9]。人肥大細胞的實驗研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿能抑制肥大細胞上ERK1/2、JNK1/2磷酸化，進而抑制IκBα磷酸化失活，使其抑制NF-κB活化，從而抑制炎癥因子如IL-6、白細胞介素-8（IL-8）及 TNF-α 的產(chǎn)生[10]。

巨噬細胞活化后釋放的細胞因子和炎性介質(zhì)不僅介導(dǎo)了早期的肺損傷,而且巨噬細胞來源的細胞因子是肺損傷后過度修復(fù)和肺纖維化發(fā)生的重要原因。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)下RAW264.7細胞炎癥模型中，粉防己堿能通過阻斷NF-κBp65核轉(zhuǎn)位下調(diào)IL-6、IL-1β和TNF-α表達，并劑量依賴性地抑制 NF-κB 抑制蛋白 α(IκBα)磷酸化，減少一氧化氮（NO）和前列腺素 E2（PGE2）的產(chǎn)生，以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3和組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）-1的表達[11]。同時，粉防己堿還可能通過干預(yù)NF-κB/COX-2信號通路，抑制環(huán)氧合酶（COX）-2和一氧化氮合酶（iNOS）的表達發(fā)揮其抗炎作用[12]。近來已有研究表明COX-2與肺纖維化關(guān)系密切，這與其沿COX途徑產(chǎn)生的PGE2有關(guān)，在前列腺素家族中，PGE2在炎癥中的作用最強。COX-2能與成纖維細胞和肺泡上皮細胞共同構(gòu)成一個體系，調(diào)節(jié)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。在急性炎癥反應(yīng)的炎癥區(qū)域，COX-2的表達急劇增加，在促炎癥因子TNF-α等作用下產(chǎn)生明顯增多[13]。

在眾多炎性因子中，TNF-α扮演著多重角色，不僅可使中性粒細胞和嗜酸粒細胞這些炎性細胞的功能增加，產(chǎn)生超氧化物等氧化產(chǎn)物，造成氧化/抗氧化失衡，進而對其周圍的細胞產(chǎn)生一系列的毒性作用，還能對成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化起一定作用，誘導(dǎo)前膠原的表達，進而造成細胞外基質(zhì)的沉積，具有致纖維化作用；同時，TNF-α還能促進IL-6的表達[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以促進B細胞分化，抑制纖維母細胞的凋亡。并可通過活化絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）在啟動分子信號調(diào)節(jié)成纖維細胞增殖方面起關(guān)鍵作用[15]。這間接說明粉防己堿對肺纖維化的治療作用。

2.2 改善氧化應(yīng)激 機體中活性氧（ROS）的過度產(chǎn)生和（或）抗氧化防御功能的減弱均可造成組織及細胞損傷，這兩者之間的平衡決定了氧化應(yīng)激（OS）發(fā)生的程度。在肺纖維化早期，肺泡巨噬細胞、中性粒細胞在趨化因子的作用下在肺內(nèi)聚集，活化釋放大量ROS，可引起肺泡上皮的過度凋亡，組織重構(gòu)導(dǎo)致纖維化產(chǎn)生。因此，ROS可作為信號因子，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化與凋亡[16]。脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的重要產(chǎn)物之一，可以反映細胞和機體受損情況；超氧化物歧化酶（SOD）是體內(nèi)清除氧自由基的主要酶，其活力的測定間接反映機體抗氧化的能力；谷胱甘肽過氧化酶（GSHPx）等抗氧化酶活力降低或抗氧化物質(zhì)的減少也會引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]。

肺臟在解剖學(xué)上的結(jié)構(gòu)位置及其主要的生理功能決定其是最易受到氧化應(yīng)激攻擊的靶器官之一，越來越多的證據(jù)也表明氧化應(yīng)激與IPF的形成和發(fā)展過程密切相關(guān)[18]。有報道稱ROS引起IPF發(fā)生可能通過以下途徑：誘導(dǎo)肺上皮細胞的壞死和凋亡、調(diào)節(jié)細胞因子表達、改變肺組織中蛋白酶/抗蛋白酶平衡、促進上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。糾正體內(nèi)氧化/抗氧化失衡能減輕肺纖維化的程度，有望成為治療特發(fā)性肺纖維化的一種新方法[19]。

2.3 影響細胞凋亡 細胞凋亡是指機體細胞在發(fā)育過程中或在某些因素作用下，通過細胞內(nèi)基因及其下游產(chǎn)物調(diào)控而發(fā)生的一種程序性死亡。其形態(tài)學(xué)特點表現(xiàn)為凋亡的細胞表面皺縮，失去細胞間聯(lián)結(jié)，體積縮小細胞膜起泡或芽變，胞質(zhì)濃縮,細胞內(nèi)染色質(zhì)固縮，凋亡小體形成。與細胞增殖是一對矛盾存在，正常機體兩者處于平衡狀態(tài)[20]，肺纖維化是各種原因?qū)е碌脑鲋承约膊?，是不同肺間質(zhì)疾病的共同結(jié)局。肺泡上皮細胞的凋亡過度和成纖維細胞的凋亡不足在肺纖維化形成過程中均起關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)細胞增殖與凋亡之間的失衡對肺纖維化的治療都具有重要的臨床意義[21]。Liang等[22]探討粉防己堿對小鼠肺成纖維細胞（L929）凋亡及凋亡蛋白Caspase-3表達的影響，結(jié)果顯示：與空白組比較，粉防己堿組凋亡細胞顯著增多，細胞數(shù)目減少（P＜0.05）。隨著粉防己堿濃度的增加，Caspase-3蛋白的表達亦明顯增加（P＜0.05），說明粉防己堿濃度依賴性地促進小鼠肺成纖維細胞凋亡，增加Caspase-3蛋白的表達，從而抑制肺纖維化。Bcl-2抑制細胞凋亡，bax促進細胞凋亡，是兩個重要的凋亡相關(guān)基因，但bax/bcl-2比值才是決定細胞是否凋亡的關(guān)鍵，比值增加則細胞趨向于凋亡[23]。在馬兜鈴酸AⅠ誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞株中，粉防己堿顯著升高bcl-2 mRNA的表達并降低bax mRNA和bax蛋白表達（P＜0.05），對腎小管上皮細胞有保護作用[22]。

2.4 干預(yù)TGF-β的表達、阻止細胞外基質(zhì)沉積 成纖維細胞的激活增生導(dǎo)致的膠原的分泌增多以及細胞外基質(zhì)的沉積在纖維化的進程中起著重要的作用，Smads、ERK信號通路與這一環(huán)節(jié)關(guān)系密切，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）作為該通路的“啟動子”參與其中。IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中，可見TGF-β的表達水平明顯增高[25]。目前已發(fā)現(xiàn)4個TGF-β亞型，其中TGF-β1被公認(rèn)為最強的致纖維化因子，其不僅能夠趨化單核細胞、使成纖維細胞發(fā)生過度增殖和轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，同時能夠誘導(dǎo)肺泡上皮細胞向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化，促進膠原合成[26-27]。Teng等[28]研究表明，粉防己堿能夠預(yù)防高血壓大鼠模型發(fā)生心肌纖維化，其機制似乎與Ca2+拮抗作用無關(guān)，而是通過干預(yù)TGF-β1表達和中斷Smad-1、2信號相關(guān)通路。Smad通路的激活可上調(diào)α-SMA、MMP-2、CTGF等相關(guān)靶基因的表達，同時抑制E鈣黏附素（E－cadherin）的表達，使得細胞外基質(zhì)蛋白例如纖維連接蛋白（FN）的聚集等纖維化改變[29]。而肺泡上皮細胞缺乏TGF-βⅡ型受體的小鼠在博來霉素干預(yù)中，具有較高的存活率[30]。臨床中，IPF治療用藥吡非尼酮正是通過抑制TGF-β1基因的過度表達，減少血小板衍化生長因子（PDGF）和成纖維細胞增長因子（FGF），從而抑制成纖維細胞增殖與膠原的合成發(fā)揮作用[25]。

3 粉防己堿治療肺纖維化的臨床進展

3.1 矽肺 矽肺是一種最常見和嚴(yán)重的塵肺病，多由于長期在職業(yè)活動中持續(xù)呼吸生產(chǎn)性粉塵而誘發(fā)，嚴(yán)重影響患者的工作能力和生活質(zhì)量。有報道稱矽肺的發(fā)病機制主要是肺泡內(nèi)沉積的二氧化硅粉塵激活吞噬肺巨噬細胞，刺激機體炎性介質(zhì)分泌、合成，從而導(dǎo)致肺部膠原纖維增生。粉防己堿可通過增強肺組織中SOD活性，加速氧自由基清除，抑制肺巨噬細胞釋放TNF-α、IL-1、TGF-β等纖維化因子，能夠減輕與延緩肺纖維化形成前的肺泡炎癥階段，從而減輕矽肺纖維化[29]。

徐捷等[30]隨機將66名矽肺病I期患者分為兩組，對照組32名患者僅給予氧療、止咳、平喘等基礎(chǔ)治療,試驗組34名患者在對照組基礎(chǔ)上加用漢防己甲素片40 mg，每日3次，連續(xù)6個月。服藥后比較兩組治療前后的癥狀積分、各實驗室指標(biāo)、X線報告好轉(zhuǎn)率以及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，試驗組治療后的癥狀評分、總有效率、治療后肺功能指標(biāo)和動脈血氣指標(biāo)要明顯優(yōu)于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），胸片好轉(zhuǎn)率也優(yōu)于對照組，表明粉防己堿可以明顯緩解矽肺患者的臨床癥狀，抑制肺纖維化。可見粉防己堿對矽肺患者有顯著療效，其抗纖維增生作用主要以早期保護肺組織、減輕炎性損害及炎癥因子的促纖維增生，增強機體免疫功能為主。

在另一項臨床研究中，Miao等選取92例塵肺病患者隨機分組，漢防己甲素片聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片建立試驗組（49例），對照組（43例）僅給予平喘、止咳等基礎(chǔ)治療，單療程為3個月，兩療程間隔1個月，4個療程后結(jié)果示，試驗組臨床癥狀、肺通氣功能、X線胸片影像、血清SOD等指標(biāo)均優(yōu)于對照組，兩組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。該研究采取漢防己甲素片聯(lián)合苦參堿注射液治療矽肺的臨床試驗中也取得了良好的療效，其藥理機制可能與粉防己堿對成纖維細胞的抑制作用有關(guān)[31-32]。上述研究反映了粉防己堿對矽肺聯(lián)合治療中的有益作用。粉防己堿治療肺纖維化不良反應(yīng)小，值得臨床上推廣使用。

3.2 特發(fā)性肺纖維化 粉防己堿在臨床中治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的報道不多，且均為與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥。鄭瑞娟等[34]按照2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)》，將2012年6月—2013年6月診斷的62例IPF的患者隨機分為治療組（30例）和對照組（32例），對照組予基礎(chǔ)治療＋口服甲潑尼松，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用漢防己甲素片，治療3個月后比較臨床療效及肺部高分辨率CT（HRCT）、肺總量（TLC）、一氧化碳彌散量（DLco）、動脈血氧分壓（PaO2）的變化情況。結(jié)果治療組咳嗽、呼吸困難、肺部HRCT、Velcro啰音較對照組均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后治療組 TLC、DLco和PaO2均高于對照組（P＜0.05）；且治療組肺部 HRCT積分治療后低于治療前（P＜0.05），而對照組無明顯差異。提示粉防己堿治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化有較好的療效。

高鳳玲等[33]收治IPF患者50例，隨機分為對照組和聯(lián)合治療組。對照組25例，單用潑尼松，聯(lián)合組25例，在對照組治療的基礎(chǔ)上加用漢防己甲素片。診斷符合2011年發(fā)表的IPF診斷和處理的循證醫(yī)學(xué)指南。治療6個月后相比對照組，聯(lián)合組VC%、DLco%pred、PaO2明顯改善，呼吸困難指數(shù)明顯下降，血清 HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 明顯下降（P＜0.05），說明聯(lián)合漢防己甲素可明顯改善治療效果。近年來，人們發(fā)現(xiàn)血清ECM與肺纖維化關(guān)系密切，其主要成分HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C在肺纖維化時合成降解失去平衡。聯(lián)合組可能通過減少血清ECM沉積，發(fā)揮其治療效果。

上述兩項研究，其采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，均以激素作為基礎(chǔ)用藥，但在IPF的最新指南中已經(jīng)否定了激素，或以激素為核心的聯(lián)合治療對IPF的治療價值?；趯φ战M治療藥物選擇的爭議性，以上研究還不足以證明粉防己堿治療IPF的有效性。

IPF目前在治療上尚無有效的方法，一直是呼吸系統(tǒng)疾病診治的難點和研究熱點。其病因眾多，發(fā)病機制復(fù)雜，單純藥物靶點或單分子藥物很難取得滿意的治療效果。盡管吡非尼酮、尼達尼布已經(jīng)通過美國FDA批準(zhǔn)可用于IPF治療，但多中心研究也只是證明這兩種藥物可延緩肺功能的下降，并未降低死亡率且藥物價格昂貴，難以普遍應(yīng)用。傳統(tǒng)中藥的復(fù)雜成分造就了其能夠干預(yù)多靶點、多通路的特點，粉防己堿作為中藥有效成分，上述研究的多種作用機制提示其在治療IPF方面可能具有廣泛的應(yīng)用前景。但是，目前粉防己堿治療IPF的臨床報道較少，且受年代與疾病認(rèn)識的限制，其診斷標(biāo)準(zhǔn)、試驗設(shè)計、基礎(chǔ)用藥尚存在一定不足，粉防己堿治療IPF的實際效果尚無法得出可靠的結(jié)論。無論如何，該藥在矽肺纖維化的治療方面已經(jīng)顯示出良好的療效且價格低廉、不良反應(yīng)少，如果能夠開展更多的臨床研究證明其對IPF的療效，將有益于廣大肺纖維化病人的治療。

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