鄒品芳，周奇志△，蔡定均，肖 夏，何建才

(1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都 610075； 2. 寇小兒中醫(yī)館，成都 610075)

失眠癥(insomnia or insomnia disorder，ID)[1]的主要臨床表現(xiàn)為入睡困難、睡眠時間短淺等，常伴煩躁易怒、頭暈等日間殘留效應(yīng)，重度者嚴重影響生活質(zhì)量。據(jù)2013年JAMA系統(tǒng)評價報告[2]顯示，全球每年有35%～50%的成年人存在失眠癥狀(insomnia symptoms)，ID發(fā)病率約占10%～20%。睡眠[3-5]是一種復(fù)雜的生理過程，正常8 h睡眠模式由覺醒狀態(tài)開始依次經(jīng)歷非快速眼動期(non-rapid eye movement，NREM)的各個階段，然后進入快速動眼睡眠期(rapid eye movement，REM)，并形成4～6個NREM和REM循環(huán)周期，以此構(gòu)成睡眠結(jié)構(gòu)(sleep architecture)，失眠癥患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠質(zhì)量差[5]。盡管失眠癥治療方法多樣，但在2016年發(fā)表的“針刺對失眠癥睡眠質(zhì)量影響的系統(tǒng)評價”中顯示[6],針刺效果優(yōu)于假針刺、安慰劑和藥物，針灸已作為非藥物療法被廣泛應(yīng)用于針灸臨床。本文以“失眠癥”“睡眠結(jié)構(gòu)”“多導(dǎo)睡眠圖/檢測儀”“針刺”等為關(guān)鍵詞，查閱CNKI、、Pubmed、SCIE等數(shù)據(jù)庫近30年文獻資料，以失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)及中樞神經(jīng)遞質(zhì)特征為切入點，論述針刺對睡眠結(jié)構(gòu)的影響及其干預(yù)機理，擬為臨床針刺治療失眠提供可靠的理論依據(jù)。

1 失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)及其中樞神經(jīng)遞質(zhì)特征

1.1 失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)特征

運用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測系統(tǒng)(polysomnograph，PSG)檢測發(fā)現(xiàn)，健康成人的睡眠結(jié)構(gòu)由多個NREM和REM循環(huán)周期組成[7]。其中NREM分為第1、2、3、4期(即S1、S2、S3、S4)，第1期為淺睡期，第2期為中睡期，第3期和第4期為深睡期，其中3期和4期的睡眠合稱慢波睡眠，REM睡眠簡稱快波睡眠[7]。正常成人的睡眠結(jié)構(gòu)特征具有連續(xù)性，在8 h夜間睡眠中，首先進入NREM睡眠期，由S1依次進入S2、S3、S4，持續(xù)約90～110 min后進入第一次10～15 minREM睡眠期，再進入下一個NREM與REM 睡眠期，以此循環(huán)4～6次[8-9]。一般正常成人睡眠時前半夜以NREM為主，以REM為主[5]。在成人每晝夜總睡眠時間中，睡眠結(jié)構(gòu)比例相對固定，NREM 睡眠時間約占75%～80%，其中S1 2%～5%，S2 45%～55%，S3 3%～8%，S4 10%～15%，REM約20%～25%[9]。

正常睡眠結(jié)構(gòu)是保證睡眠質(zhì)量和維護生理功能的重要條件，而失眠癥患者往往存在睡眠結(jié)構(gòu)改變。20世紀末，研究者[10]對失眠癥患者和正常人進行多導(dǎo)睡眠圖描記，發(fā)現(xiàn)失眠癥組睡眠結(jié)構(gòu)比例較對照組REM少、S1階段多，S3+S4階段少，而S2階段睡眠兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。近年來，研究者[11]針對 89 例失眠癥患者和 75 名健康成人進行 PSG 監(jiān)測，結(jié)果前者的 PSG 睡眠結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為S1階段睡眠時間增加，S2、S3、S4階段則下降，REM潛伏期縮短。另外研究人員[12]運用PSG對40例心理生理性失眠的老年患者進行檢測發(fā)現(xiàn)，本組患者的NREM睡眠時間及S1、S2時間比例增加，S3+S4及REM比例減少，其中S3+4的比例明顯減少，S4期尤甚或完全消失。

以上可知，與正常人比較失眠癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)具有比例失衡及不連續(xù)性等特點。大部分失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)整體呈現(xiàn)出S1時間比例升高、S2、S3+4、REM降低的特點，在老年失眠患者中S3+4的比例明顯減少?？傮w來說，失眠癥患者雖存在不同程度睡眠結(jié)構(gòu)比例失衡的生物學(xué)特征改變，但總體改變集中為淺睡眠增多，中、深度睡眠減少。

1.2 失眠癥的相關(guān)中樞神經(jīng)遞質(zhì)變化特征

失眠癥所涉及的發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前研究發(fā)現(xiàn)影響失眠癥睡眠結(jié)構(gòu)的神經(jīng)遞質(zhì)主要涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)兩大類。

1.2.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 現(xiàn)代研究[13]已證實，大腦的諸多單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠密切相關(guān)。位于藍斑頭部和橋腦部的去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)與中縫核的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)神經(jīng)元，二者對睡眠和覺醒起決定作用。5-HT主要與睡眠維持和非快眼動睡眠(NREMS)有關(guān)。研究表明[14]，在失眠大鼠杏仁核中注入5-羥色氨酸后，慢波睡眠增加，5-HT 2 a對慢波睡眠具有重要的調(diào)節(jié)作用[15]。低劑量5-HT 2 a受體激動劑可使大鼠淺睡眠和慢波睡眠增加，覺醒減少[16]。NE主要與覺醒和快眼動睡眠(REMS)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[17]，大鼠藍斑核中NE減少，其維持覺醒的作用降低，并可能通過減少對5-HT的拮抗效應(yīng)提高睡眠質(zhì)量。另外研究者發(fā)現(xiàn)，通過抑制貓的腦內(nèi)酪氨酸羥化酶介導(dǎo)的酶解反應(yīng)，腦內(nèi)各區(qū)域的NE水平下降，REM睡眠增加[18]。

1.2.2 抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是重要的中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)。下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)(ventrolateral preoptic nucleus，VLPO)在睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)中也有重要作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，VLPO含有維持正常睡眠必需的GABA能，當VLPO被毀損后GABA能神經(jīng)元丟失，睡眠覺醒時相改變。GABA可通過抑制覺醒區(qū)神經(jīng)元加快覺醒與睡眠的轉(zhuǎn)化，從而使深慢波睡眠增多。

通過以上失眠癥的相關(guān)中樞神經(jīng)遞質(zhì)對睡眠結(jié)構(gòu)影響的分析，可知通過神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)節(jié)可以影響睡眠結(jié)構(gòu)，從而為失眠癥的治療機理研究提供方向。

2 針刺對失眠癥睡眠結(jié)構(gòu)的影響

隨著失眠癥發(fā)病率的增加，針灸治療方法也呈現(xiàn)多樣化，但總體以體針、電針為主要方式，并以此對失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)影響進行了較為廣泛的針刺研究。

臨床應(yīng)用針刺治療失眠癥的研究較多，將64例失眠癥患者隨機分為針刺組和藥物組，針刺四神聰、安眠等穴位后，針刺組較治療前S1、S2比例減少，S3、REM比例增多[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療后S1期減少，S2期較治療前時間延長，S3、S4期深睡眠時間增加[22]。目前電針治療已成為失眠癥的有效手段之一。研究者選取四神聰、內(nèi)關(guān)等為主穴，利用PSG觀察患者睡眠結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)電針治療前部分患者的深睡眠構(gòu)成不完整，但治療后部分患者的睡眠結(jié)構(gòu)得到一定恢復(fù)，S3、S4明顯增多[23]。據(jù)研究[24]，電針治療失眠癥，對睡眠結(jié)構(gòu)也有一定的影響。如40例失眠癥患者經(jīng)電針治療后，大多數(shù)S1、S2 期睡眠比例減少，S3、S4 期及 REM 期則增加。

由上，盡管體針、電針等對失眠癥患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變不盡一致，但整體上針刺能夠延長失眠患者NREM睡眠中3、4期睡眠時間比例，使淺睡眠減少，深睡眠增加。由此可知，針刺治療對斷裂破碎的睡眠結(jié)構(gòu)有一定的修復(fù)作用。

3 針刺對失眠癥中樞神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)機理

針刺可調(diào)節(jié)失眠癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)比例、重構(gòu)睡眠結(jié)構(gòu)的連續(xù)性，有良好的臨床效應(yīng)，同時針刺調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)機理也成為關(guān)注和探索研究的熱點。

實驗研究表明，針灸對失眠大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量影響顯著。研究者通過針刺失眠模型大鼠的“太陽”“印堂”“五臟俞”穴等，發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)的5-HT含量明顯升高而NE明顯下降[25-26]。電針[27]“風池”“頸4夾脊”可提高大鼠腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的 5-HT含量并降低NE含量，從而使睡眠與覺醒達到新的平衡。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[28]，抑制大鼠VLPO 內(nèi)GABA的合成，可引起深睡眠增加和快速眼動睡眠減少。研究者[29]通過電針“百會”“足三里”和“三陰交”后，發(fā)現(xiàn)電針可增加失眠大鼠下丘腦GABA及受體的表達。

可見，由于針刺治療可以調(diào)節(jié)5-HT、NE、GABA等與睡眠密切相關(guān)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化，從而調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，起到促眠及提升睡眠質(zhì)量的作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，失眠癥患者存在不同程度睡眠結(jié)構(gòu)比例的失調(diào)，雖不是所有患者睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)均會出現(xiàn)NREM(S1、S2、S3、S4)及REM時間比例的改變，但整體呈現(xiàn)S1時間比例升高，S2、S3+4、REM降低，即淺睡眠增多，而中深度睡眠減少。目前國內(nèi)外關(guān)于失眠癥相關(guān)機制研究較多，而針對針刺調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)機制的文獻研究相對缺乏。通過針刺對失眠癥的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)機理的分析，可知針刺可能通過調(diào)節(jié)與睡眠有關(guān)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量等影響睡眠結(jié)構(gòu)，其具體機理有待進一步深入研究。臨床運用針刺治療改善失眠癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)，可以提高患者的睡眠質(zhì)量，但由于針刺治療存在個體取穴及療效的差異性，臨床失眠癥患者病情復(fù)雜多樣，是否可以根據(jù)引起睡眠結(jié)構(gòu)比例失調(diào)的因素，選擇有針對性的針刺治療及選穴以獲取最佳的治療效果，需要更深入的實驗觀察和臨床研究。

參考文獻：

[1] 中醫(yī)中醫(yī)科學(xué)院失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南課題組.失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南(WHO /WPO)[J].世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志，2016,3(1):8-23.

[2] BUYSSE DJ. Insomnia[J]. JAMA，2013,309(7):706-716.

[3] FULLER PM,GOOLEY JJ,SAPER CB.Neurobiology of the sleep-wake cycle:sleep architecture,circadian regulation,and regulatory feedback[J].J Biol Rhythms,2006,21(6):482-493.

[4] 王菡僑.有關(guān)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會睡眠分期的最新判讀標準指南解析[J].診斷學(xué)理論與實踐，2009,8(6):575-578.

[5] VOSS U. Functions of sleep architecture and the concept of protective fields[J]. Rev Neurosci，2004,15(1):33-46.

[6] SHERGIS JL,NI X,JACKSON ML,et al. A systematic review of acupuncture for sleep quality in people with insomnia[J]. Complement Ther Med，2016,26:11-20.

[7] ZHU G,LI Y,WEN PP.Analysis and Classification of Sleep Stages Based on Difference Visibility Graphs From a Single-Channel EEG Signal[J].IEEE J Biomed Health Inform，2014,18(6):1813-1821.

[8] DEMENT W,KLEITMAN N.The relation of eye movements during sleep to dream activity: an objective method for the study of dreaming[J].J Exp Psychol，1957,53(5):339-346.

[9] 鐘南山.睡眠醫(yī)學(xué)理論與實踐[M]. 4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:13-18.

[10] 李沖,賈福軍,杜好瑞,等.失眠癥患者的多導(dǎo)睡眠圖研究[J].中華精神科雜志，1999,32(1):33-35.

[11] 路英智,任清濤,等.失眠癥患者的多導(dǎo)睡眠圖的量化標準研究[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2013,10(3):151-154.

[12] 史恒軍,游國雄,王彬源,等.40例老年心理生理性失眠的多導(dǎo)睡眠圖分析[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2005,14(3):247.

[13] HE B,BI K,JIA Y,et al.Rapid analysis of neurotransmitters in rat brain using ultra-fast liquid chromatography and tandem mass spectrometry:application to a comparative study in normal and insomnic rats [J].J Mass Spectrom，2013,48(8):969-978.

[14] GAO J,ZHANG JX,XU TL.Modulation of serotonergic projection from dorsal raphe nucleus to basolateral amygdalaon sleep-waking cycle of rats [J]. Brain Res，2002,945(1):60-70.

[15] 李利華,庫寶善.慢波睡眠的激素與細胞因子調(diào)節(jié)[J].生理科學(xué)進展，2000, 31(1):30 -34.

[16] GRIEBEL G,BEESKé S,JACQUET A,et al.Further evidence forthe sleep-promoting effects of 5-HT2 A receptor antagonists and demonstration of synergistic effects with the hypnotic，zolpidem in rats[J]. Neuropharmacology，2013,70:19-26.

[18] KING CD, JEWETT RE.The effects of -ethyltyrosine on sleep and brain norepinephrine in cats[J].J Pharmacol Exp Ther，1971,177(1):188-195.

[19] SZYMUSIAK R,ALAM N,STEININGER TL,et al.Sleep-waking discharge patterns of ventrolateral preoptic/anterior hypothalamic neurons in rats[J].Brain Res,1998,803(1-2):178-188.

[20] 張敏.損毀腹外側(cè)視前核后抑制結(jié)節(jié)乳頭體核γ-氨基丁酸重攝對大鼠睡眠-覺醒時相的影響[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2011:1-45.

[21] 劉義,馮慧,劉文娟,等.針刺對原發(fā)性失眠癥患者覺醒狀態(tài)調(diào)節(jié)作用及其相關(guān)神經(jīng)電生理學(xué)效應(yīng)研究[J].中國針灸，2017,37(1):19-23.

[22] 張倩,東紅升,鮑春齡,等.陰陽氣血配穴針刺治療失眠癥療效觀察[J].上海針灸雜志，2015,34(11):1034-1037.

[23] 阮經(jīng)文,易玉珍,嚴英碩,等.針灸對失眠癥患者睡眠質(zhì)量的影響及其機制研究[J].中國病理生理雜志，2010,26(8):1616-1620.

[24] 張雪玲,邢艷麗.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測評價電鍉針治療失眠癥[J].上海針灸雜志，2009,28(9):515-516.

[25] 白妍.電針太陽、印堂穴對大鼠睡眠功能的神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)及腦電活動影響的實驗研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2004:45-50.

[26] 胡金鳳,王朝輝,齊燕英,等.針刺五臟俞穴調(diào)五臟神針法對失眠大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008,24(4):369-370.

[27] 張曉梅,高維濱.電項針對失眠大鼠促眠作用實驗研究[J].針灸臨床雜志，2008,24(10):40-41.

[28] ZHANG G,WANG L,LIU H,et al.Substance P promotes sleep in the ventro lateral preoptic area of rats[J].Brain Res，2004,1028(2):225-232.

[29] 劉祖麗,唐成林,余敏,等.不同強度電針對PCPA失眠大鼠下丘腦γ-氨基丁酸及受體的影響[J].生命科學(xué)研究，2011,15(3):236-240.