盧關(guān)伊，吳 寧

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850）

藥物成癮是一種危害嚴(yán)重的慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，經(jīng)歷了從偶然用藥、規(guī)律性用藥發(fā)展為強(qiáng)迫性用藥的過(guò)程，其中強(qiáng)迫性覓藥用藥是藥物成癮的核心特征。藥物成癮涉及獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)、學(xué)習(xí)記憶和決策等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，其機(jī)制非常復(fù)雜，至今了解有限，也缺乏理想的治療手段。過(guò)去幾十年來(lái)，人們對(duì)藥物成癮的研究主要集中在偶然用藥和規(guī)律性用藥的階段，隨著神經(jīng)生物學(xué)、行為藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，其神經(jīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了一些重要突破；然而目前對(duì)強(qiáng)迫性用藥的研究較少。深入研究強(qiáng)迫性用藥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)于理解藥物成癮的本質(zhì)具有重要意義。本文綜述了藥物成癮強(qiáng)迫性用藥的行為特征、動(dòng)物模型、神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)等方面的研究進(jìn)展，期望為研發(fā)有效的藥物成癮干預(yù)措施提供思路和線(xiàn)索。

1 藥物成癮進(jìn)程及行為特征

藥物成癮形成的過(guò)程是從最初娛樂(lè)性的偶然用藥、追求欣快感的規(guī)律性用藥（即藥物濫用）階段，逐漸發(fā)展到難以控制、不計(jì)負(fù)性后果的持續(xù)性強(qiáng)迫性用藥（即強(qiáng)迫性用藥）階段［1-2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在接觸過(guò)成癮性物質(zhì)的人群中，僅15%～20%達(dá)到藥物成癮診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］，即并非所有藥物使用者必然導(dǎo)致成癮，部分藥物使用者雖存在用藥動(dòng)機(jī)，但其用藥行為不具有強(qiáng)迫性。早期研究認(rèn)為，強(qiáng)迫性用藥行為的出現(xiàn)是為了避免或延緩負(fù)性強(qiáng)化和戒斷反應(yīng)［4-5］，但這一觀點(diǎn)顯然并不能解釋當(dāng)用藥者面對(duì)藥物相關(guān)線(xiàn)索時(shí)產(chǎn)生的強(qiáng)烈藥物渴求。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，強(qiáng)迫性用藥行為是從目標(biāo)導(dǎo)向性模式（行為驅(qū)動(dòng)力是藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)）過(guò)渡到習(xí)慣化模式（行為驅(qū)動(dòng)力是藥物相關(guān)線(xiàn)索）的最終階段［2］。但藥物成癮的習(xí)慣化與一般的習(xí)慣化不同，通常的習(xí)慣化行為在面對(duì)沖突的目標(biāo)時(shí)，如自我控制力足夠強(qiáng)大，習(xí)慣行為就會(huì)被抑制［6］，而藥物成癮的習(xí)慣化是一種不良的刺激-反應(yīng)習(xí)慣，成癮者對(duì)藥物相關(guān)刺激保持持久的高度敏感性［7］，長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)不能對(duì)習(xí)慣行為進(jìn)行自上而下的抑制控制，即喪失對(duì)習(xí)慣化的執(zhí)行控制，表現(xiàn)出即使面臨沖突（負(fù)性后果）也難以控制其用藥覓藥行為［8］。因此，藥物成癮的核心特征是強(qiáng)迫性用藥，而異常習(xí)慣化是強(qiáng)迫性用藥形成的重要原因。

2 藥物成癮強(qiáng)迫性用藥動(dòng)物模型

良好的表觀效度、結(jié)構(gòu)效度和預(yù)測(cè)效度的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型對(duì)于研究復(fù)雜精神疾病的病理機(jī)制及干預(yù)措施具有重要的推動(dòng)作用。根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSMⅤ，2013）對(duì)藥物成癮的診斷標(biāo)準(zhǔn)可歸納為以下維度：①經(jīng)常性攝入較大劑量或長(zhǎng)期用藥；②出現(xiàn)戒斷癥狀和耐受性；③對(duì)藥物強(qiáng)烈渴望，投入大量的時(shí)間精力獲取藥物；④多次嘗試戒除失?。虎莶活欂?fù)性后果反復(fù)使用藥物，危害身心健康，影響工作及損害社會(huì)行為，冒險(xiǎn)使用藥物?；颊唛L(zhǎng)期攝入較大劑量藥物，除出現(xiàn)以戒斷癥狀和耐受性為主的藥理學(xué)特征外，其他均與沖動(dòng)失控和強(qiáng)迫性用藥行為相關(guān)。因此，真正模擬人類(lèi)臨床特征、建立具有強(qiáng)迫性用藥行為的成癮動(dòng)物模型，是研究藥物成癮神經(jīng)機(jī)制的前提。

人類(lèi)強(qiáng)迫性用藥的行為特征，在動(dòng)物模型中逐漸通過(guò)行為學(xué)手段得以模擬和觀察。Deroche-Gamonet等［9］將可卡因自身給藥動(dòng)物模型與人類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照，在其實(shí)驗(yàn)中設(shè)定了3個(gè)動(dòng)物成癮行為標(biāo)準(zhǔn)：①增加覓藥動(dòng)機(jī)，表現(xiàn)為大鼠長(zhǎng)期自身給藥模型中藥物的攝入量逐漸增加，累進(jìn)比率訓(xùn)練程序下斷點(diǎn)的提高；②難以停止的覓藥行為，表現(xiàn)為動(dòng)物在明知壓桿不能獲得藥物的情況下，仍不停地做壓桿動(dòng)作；③不計(jì)負(fù)性后果的強(qiáng)迫性用藥，表現(xiàn)為當(dāng)電擊與條件性線(xiàn)索相匹配，負(fù)性懲罰性刺激電擊出現(xiàn)時(shí)，大鼠仍有用藥行為的發(fā)生。在該模型下，未達(dá)到任何標(biāo)準(zhǔn)的被認(rèn)為未成癮；而達(dá)到3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的被認(rèn)為是具備強(qiáng)迫性特征的真正“成癮”的大鼠。

Deroche-Gamonet等提出的動(dòng)物成癮行為標(biāo)準(zhǔn)逐漸被學(xué)術(shù)界所接受，然而在他們的實(shí)驗(yàn)范式下，成癮大鼠需要經(jīng)歷2～3個(gè)月的可卡因自身給藥訓(xùn)練（每天訓(xùn)練3 h），實(shí)驗(yàn)操作及維護(hù)難度大。目前較常采用的是Ahmed和Koob［10］建立的長(zhǎng)時(shí)程遞增性自身給藥范式。該模型通過(guò)延長(zhǎng)大鼠的每天自身給藥訓(xùn)練時(shí)間而增加可卡因的攝入量，建立長(zhǎng)時(shí)程可卡因自身給藥模型（每天訓(xùn)練6 h，共訓(xùn)練22 d），發(fā)現(xiàn)大鼠每天的注射次數(shù)和攝藥量隨用藥天數(shù)的延長(zhǎng)逐漸增加，體現(xiàn)了強(qiáng)迫性用藥中不能控制用藥頻度和藥物攝入量的行為特征；而在短時(shí)程可卡因自身給藥訓(xùn)練（每天訓(xùn)練1 h）中，其注射次數(shù)和藥物攝入量在整個(gè)用藥周期內(nèi)始終保持恒定。該模型已被多個(gè)實(shí)驗(yàn)室成功復(fù)制［11-13］。進(jìn)一步研究表明，延長(zhǎng)動(dòng)物與藥物的接觸時(shí)間從而增加藥物的攝入量，是從規(guī)律性用藥發(fā)展到強(qiáng)迫性用藥的關(guān)鍵［9，14］，大鼠經(jīng)歷成癮藥物（如可卡因、酒精和甲基苯丙胺等）的長(zhǎng)時(shí)程自身給藥訓(xùn)練后，除了體現(xiàn)出攝藥量遞增外，也可觀察到成癮的其他行為學(xué)特征，如用藥動(dòng)機(jī)的增強(qiáng)［15-18］、對(duì)負(fù)性懲罰的敏感性降低（即懲罰抵抗）［18-19］、藥物及線(xiàn)索誘發(fā)的覓藥行為的重建更強(qiáng)（即增加復(fù)發(fā)傾向性）等［20-21］。

目前常用懲罰抵抗來(lái)反映成癮動(dòng)物的不計(jì)負(fù)性后果的強(qiáng)迫性用藥覓藥行為。研究顯示，在長(zhǎng)期主動(dòng)甲基苯丙胺和酒精等藥物接觸史的動(dòng)物中，當(dāng)藥物與足底電擊或奎寧等厭惡性刺激相匹配（即出現(xiàn)對(duì)用藥行為的負(fù)性懲罰）時(shí)，并不能抑制部分動(dòng)物的用藥行為，表現(xiàn)出對(duì)懲罰的抵抗［18-19，22］，說(shuō)明這些動(dòng)物形成了強(qiáng)迫性用藥。值得一提的是，在經(jīng)歷與成癮性藥物相同訓(xùn)練的長(zhǎng)時(shí)程蔗糖或食物自我攝取大鼠中并未觀察到對(duì)于懲罰的抵抗，表明懲罰抵抗與藥物引起的損害有關(guān)，而不是一般的操作性行為或習(xí)慣［23］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)時(shí)程可卡因自身給藥訓(xùn)練中，即使可卡因的獲得是在不同環(huán)境下、伴隨不同的條件性刺激和不同的操作性反應(yīng)，形成后都表現(xiàn)出對(duì)懲罰的抵抗，提示懲罰抵抗與藥物接觸的時(shí)間（即增加其攝入量）有關(guān)，而藥物及其相關(guān)的線(xiàn)索配對(duì)出現(xiàn)的次數(shù)并不是必須的［24］。因此，目前根據(jù)藥物成癮患者行為特征已建立的強(qiáng)迫性用藥動(dòng)物模型中，長(zhǎng)時(shí)間大劑量的藥物接觸是強(qiáng)迫性用藥行為形成的關(guān)鍵。

3 強(qiáng)迫性用藥的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)紋狀體環(huán)路功能紊亂是強(qiáng)迫性用藥形成的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。從初始用藥到強(qiáng)迫性用藥，用藥行為由目標(biāo)導(dǎo)向逐漸向習(xí)慣化發(fā)展，以伏隔核（nucleus accumbens，NAc）為代表的腹側(cè)紋狀體（ventral striatum，vStr）在藥物成癮的啟動(dòng)初期目標(biāo)導(dǎo)向階段占主導(dǎo)地位，而后在用藥過(guò)程中背側(cè)紋狀體（dorsal striatum，dStr）逐漸加入進(jìn)來(lái)并占主導(dǎo)地位，發(fā)展為強(qiáng)迫性用藥。由于長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）功能受損，PFC-背內(nèi)側(cè)紋狀體（dorsomedial striatum，dmStr）通路對(duì)行為的控制減弱，無(wú)法對(duì)行為發(fā)揮正常的下行控制功能，導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（sensorimotor cortex，SMC）-背外側(cè)紋狀體（dorsolateral striatum，dlStr）通路對(duì)行為的控制持續(xù)占主導(dǎo)地位。以上可能是成癮行為具有強(qiáng)迫性特征的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。

3.1 vStr向dStr功能的遷移

通過(guò)腦影像學(xué)可直觀地觀察到腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能的變化。功能磁共振研究表明，酒精成癮者與娛樂(lè)性飲酒者相比，表現(xiàn)出從vStr向dStr功能的轉(zhuǎn)移：在飲酒相關(guān)條件線(xiàn)索刺激下，酒精成癮者的dStr呈現(xiàn)更高水平的激活，而娛樂(lè)性飲酒者則在vStr觀察到更高的激活；且線(xiàn)索誘發(fā)的dStr激活程度與強(qiáng)迫性飲酒評(píng)分呈正相關(guān)，而vStr激活程度與強(qiáng)迫性飲酒評(píng)分呈負(fù)相關(guān)［25］。在經(jīng)過(guò)5 d訓(xùn)練（即用藥早期）與經(jīng)過(guò)100 d訓(xùn)練（強(qiáng)迫性用藥）的可卡因自身給藥恒河猴中也發(fā)現(xiàn)了紋狀體激活從vStr向dStr的轉(zhuǎn)移［26］。另外，通過(guò)同時(shí)檢測(cè)腹內(nèi)側(cè)紋狀體（ventromedial striatum，vmStr）和dlStr的多巴胺（dopamine，DA）信號(hào)，發(fā)現(xiàn)在可卡因自身給藥大鼠訓(xùn)練早期就出現(xiàn)vmStr內(nèi)DA信號(hào)的顯著升高；與vmStr相比，dlStr內(nèi)DA信號(hào)的升高具有明顯的遲發(fā)性且出現(xiàn)在vmStr內(nèi)DA信號(hào)開(kāi)始下降之后［27］。早在2000年，Haber等［28］就確定了vStr與dStr之間存在螺旋式的級(jí)聯(lián)投射。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)損毀vmStr可完全阻斷大鼠可卡因自身給藥后期其損毀同側(cè)的dlStr DA信號(hào)的增強(qiáng)，表明從vStr向dStr DA信號(hào)投射，是依賴(lài)于成癮早期vStr的DA功能激活［27］。因此，隨著成癮進(jìn)程的發(fā)展，dStr逐漸代替vStr對(duì)強(qiáng)迫性用藥行為進(jìn)行調(diào)控，vStr-dStr的級(jí)聯(lián)投射可能在成癮形成中占有更重要的地位。

隨著研究的不斷深入，dStr在強(qiáng)迫性用藥中的機(jī)制進(jìn)一步被揭示。dStr分為dmStr和dlStr亞區(qū)：dmStr屬于聯(lián)合紋狀體，主要接收來(lái)自?xún)?nèi)側(cè)PFC（medial PFC，mPFC）的投射，參與執(zhí)行目標(biāo)導(dǎo)向行為；dlStr屬于感覺(jué)運(yùn)動(dòng)紋狀體，主要接收來(lái)自SMC的投射，控制習(xí)慣行為的輸出［29］。目標(biāo)導(dǎo)向行為是習(xí)慣行為形成的基礎(chǔ)，二者也是相互競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系。研究表明，以遞增劑量的甲基苯丙胺連續(xù)給藥4周后，大鼠dlStr內(nèi)中等多棘神經(jīng)元（medium spiny neurons，MSN）的樹(shù)突棘密度增加，而dmStr內(nèi)樹(shù)突棘密度減少，提示長(zhǎng)期接觸甲基苯丙胺可能導(dǎo)致dlStr對(duì)行為的控制增加，而dmStr對(duì)行為的控制減弱［30］。在二級(jí)強(qiáng)化訓(xùn)練的可卡因自身給藥實(shí)驗(yàn)中給予DA受體阻斷劑，在訓(xùn)練早期僅有阻斷dmStr的DA活性才可劑量依賴(lài)性地抑制目標(biāo)導(dǎo)向性可卡因覓藥行為；而在訓(xùn)練后期僅有阻斷dlStr的DA活性，才可劑量依賴(lài)性地抑制已形成的習(xí)慣化覓藥行為［31］。相似的，在大鼠酒精自身給藥實(shí)驗(yàn)中，大鼠經(jīng)2周訓(xùn)練后可逆性失活dmStr（而非dlStr）可抑制目標(biāo)導(dǎo)向覓藥行為；而大鼠經(jīng)8周訓(xùn)練后，可逆性失活dlStr（而非dmStr）則使已建立的習(xí)慣化覓藥行為轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)導(dǎo)向性［32］。這些研究揭示了隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和攝藥量的增加，用藥行為從由dmStr控制的目標(biāo)導(dǎo)向到dlStr控制的習(xí)慣化的轉(zhuǎn)變。綜上所述，近10年的研究表明，在成癮早期的藥物使用階段（娛樂(lè)性和規(guī)律性用藥）主要是vStr和dmStr主導(dǎo)對(duì)用藥行為的控制，隨著藥物接觸量的不斷增加，這一作用逐漸轉(zhuǎn)移到dlStr主導(dǎo)，形成強(qiáng)迫性用藥。

3.2 PFC功能異常

強(qiáng)迫性用藥產(chǎn)生的重要原因是紋狀體功能從腹側(cè)向背側(cè)的轉(zhuǎn)變，但參與高級(jí)認(rèn)知的PFC對(duì)其調(diào)控仍發(fā)揮重要作用。PFC包括mPFC、眶額葉皮質(zhì)（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣帶皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）等亞區(qū)。大量的臨床腦影像學(xué)證據(jù)表明，長(zhǎng)期使用成癮性物質(zhì)導(dǎo)致用藥者PFC結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行性受損。因此，PFC功能缺陷和抑制性控制的喪失可能是促進(jìn)強(qiáng)迫性用藥的關(guān)鍵［33-35］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在可卡因成癮者中vStraPFC/OFC及dStr-背外側(cè)PFC（dorsolateral PFC，dlPFC）的功能連接增強(qiáng)［36］，vStr-背側(cè)ACC（dorsal ACC，dACC）的功能連接減弱［37］。相似的，在尼古丁成癮患者中也觀察到了vStr-dACC功能連接與尼古丁成癮嚴(yán)重程度成負(fù)相關(guān)［38］。以上均提示PFC及其對(duì)基底神經(jīng)節(jié)的控制在藥物成癮的強(qiáng)迫性用藥中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。動(dòng)物研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間可卡因自身給藥降低了大鼠前邊緣皮質(zhì)（prelim?bic cortex，PrL）深層錐體神經(jīng)元的固有興奮性，在具有強(qiáng)迫性覓藥特征的大鼠中更為顯著；采用光遺傳學(xué)技術(shù)激活PrL顯著抑制了大鼠的強(qiáng)迫性覓藥行為，而抑制PrL活性則增加了強(qiáng)迫性覓藥［39］。這一研究提供了PFC功能下降導(dǎo)致強(qiáng)迫性覓藥用藥的直接證據(jù)，提示改善PFC功能恢復(fù)其對(duì)皮質(zhì)下核團(tuán)的抑制控制，可抑制其強(qiáng)迫性用藥行為。最近已有臨床試驗(yàn)開(kāi)始嘗試采用經(jīng)顱磁刺激增加PFC興奮性來(lái)治療可卡因成癮，結(jié)果顯示經(jīng)顱磁刺激治療可卡因成癮安全有效，刺激dlPFC部位提高其興奮性能降低可卡因成癮患者的藥物使用量和用藥渴求，顯示了良好的臨床前景［40］。

4 參與強(qiáng)迫性用藥的神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)系統(tǒng)

藥物成癮涉及腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)系統(tǒng)的功能紊亂。越來(lái)越多的研究顯示，DA系統(tǒng)可能是強(qiáng)迫性用藥的重要分子基礎(chǔ)，近年來(lái)，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、谷氨酸（glutamate，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和內(nèi)源性大麻素（endocannabinoid，eCB）等神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)也開(kāi)始受到關(guān)注。

4.1 DA系統(tǒng)

中腦邊緣皮質(zhì)的DA系統(tǒng)是藥物成癮共同的物質(zhì)基礎(chǔ)，各種成癮性物質(zhì)能以不同的途徑升高NAc（vStr的重要結(jié)構(gòu)）內(nèi)DA水平，導(dǎo)致欣快感和獎(jiǎng)賞，這是成癮啟動(dòng)的前提［26］。近年來(lái)的研究顯示，DA系統(tǒng)也在強(qiáng)迫性用藥形成中發(fā)揮重要作用。如前所述，在藥物成癮患者和自身給藥動(dòng)物中均觀察到用藥早期vStr內(nèi)DA水平的升高，而在用藥后期（即強(qiáng)迫性用藥階段）則表現(xiàn)為dStr內(nèi)DA水平的升高［25，27，31］。DA的功能通過(guò)DA受體介導(dǎo)，大量研究顯示，D1受體可能在藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)和初期的用藥行為中占主導(dǎo)，而D2受體在強(qiáng)迫性用藥中占主導(dǎo)。在成癮性藥物包括阿片類(lèi)、酒精和精神興奮性物質(zhì)成癮患者腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)在紋狀體尾核和殼核（相當(dāng)于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的dStr）DA釋放量及D2/3受體的顯著降低［41-42］，而在吸煙者則僅觀察到vStr中D1受體水平的下降［43］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，具有高沖動(dòng)人格特質(zhì)的人群，更易藥物濫用并發(fā)展成藥物成癮［44］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高沖動(dòng)性行為的大鼠中NAc及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）D2受體水平顯著低于低沖動(dòng)性大鼠［45-46］，而經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間可卡因自身給藥訓(xùn)練后，高沖動(dòng)性大鼠覓藥動(dòng)機(jī)顯著增強(qiáng)，更易發(fā)展成強(qiáng)迫性用藥［46］，其dlStr內(nèi)D2受體水平也顯著降低［45］。另外，大鼠長(zhǎng)時(shí)程酒精自身給藥模型形成后，dlStr內(nèi)微注射D2受體阻斷劑抑制覓藥習(xí)慣化的表達(dá)［47］。最近研究發(fā)現(xiàn)，NAc內(nèi)D2受體陽(yáng)性MSN的興奮性突觸活動(dòng)強(qiáng)度與小鼠可卡因成癮行為評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，采用化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制NAc的D2受體陽(yáng)性MSN增強(qiáng)了小鼠的可卡因用藥動(dòng)機(jī)，并表現(xiàn)出強(qiáng)迫性覓藥行為，使其可卡因成癮行為評(píng)分更高；用光遺傳方法激活NAc的D2受體陽(yáng)性MSN降低自身給藥行為，而激活NAc的D1受體陽(yáng)性MSN則無(wú)影響［48］。這些研究提示，D2受體及其神經(jīng)投射通路在強(qiáng)迫性用藥行為的調(diào)控中可能發(fā)揮更重要作用。

4.2 5-HT系統(tǒng)

5-HT作為一種廣泛分布于大腦的神經(jīng)遞質(zhì)，其在強(qiáng)迫性用藥行為中的調(diào)控作用越來(lái)越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，PFC、dStr和杏仁核內(nèi)的5-HT利用率下降與強(qiáng)迫性覓藥行為高度相關(guān)；抑制中樞5-HT水平或系統(tǒng)性給予5-HT2C受體拮抗劑可增加可卡因規(guī)律性用藥大鼠的懲罰抵抗，即出現(xiàn)強(qiáng)迫性用藥行為；系統(tǒng)給予5-HT2C受體激動(dòng)劑及選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）西酞普蘭均能抑制強(qiáng)迫性可卡因成癮大鼠對(duì)可卡因的渴求［49］，提示SSRI在強(qiáng)迫性用藥中具有重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，高劑量氟西汀在戒斷早期用藥有降低復(fù)吸的可能性，血漿中可檢測(cè)到氟西汀的患者表現(xiàn)出藥物渴求降低［50］。進(jìn)一步研究認(rèn)為，高劑量SSRI（用于治療臨床強(qiáng)迫癥劑量）可能用于臨床有助于減少?gòu)?qiáng)迫性藥物使用［51-52］。此外，最新的研究認(rèn)為，可卡因介導(dǎo)的5-HT投射激活由中縫內(nèi)側(cè)核（median raphe nucleus，MRN）-下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）向中縫背側(cè)核（dorsal raphe nucleus，DRN）-中央杏仁核（central amygdala，CeA）轉(zhuǎn)移，可能驅(qū)動(dòng)規(guī)律性用藥向強(qiáng)迫性用藥轉(zhuǎn)換［53］。但是5-HT調(diào)控強(qiáng)迫性用藥的受體機(jī)制仍不清楚。

4.3 其他神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)系統(tǒng)

Glu是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，而GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。與強(qiáng)迫性用藥密切相關(guān)的紋狀體中含有大量GABA能MSN，既接受長(zhǎng)程Glu能和DA能（神經(jīng)元）支配，也接受膽堿能和GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)酒精處理導(dǎo)致的dmStr中D1-MSN上Glu傳遞增強(qiáng)與D2-MSN上GABA能傳遞呈正相關(guān)［54］。在慢性酒精成癮自身給藥大鼠dlStr中，給予D2受體阻斷劑、AMPA受體阻斷劑及GABA受體激動(dòng)劑均可抑制大鼠酒精成癮的習(xí)慣化反應(yīng)［32，47］，推測(cè)慢性酒精處理增加dlStr中D2-MSN的GABA能傳遞可能是通過(guò)AMPA受體的激活。慢性藥物暴露不僅改變突觸Glu受體，而且通過(guò)改變突觸和突觸外Glu的釋放與清除之間的平衡而損害Glu內(nèi)穩(wěn)態(tài)［55］。研究表明，系統(tǒng)性給予半胱氨酸（cysteine，Cys）的前藥N-乙酰半胱氨酸，通過(guò)Glu-Cys交換體而恢復(fù)Glu穩(wěn)態(tài)，能恢復(fù)強(qiáng)迫性可卡因自身給藥的懲罰敏感性，而對(duì)短時(shí)程大鼠無(wú)影響；其機(jī)制是可反轉(zhuǎn)長(zhǎng)時(shí)程可卡因訓(xùn)練大鼠引起的NAc及dlStr內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glutamate transporter-1，GLT1）的下降，并增加ZIF268的表達(dá)［56］。有學(xué)者提出，可卡因反復(fù)處理引起的DA水平的增加，增強(qiáng)了PFC的Glu而抑制了NAc的GABA的神經(jīng)傳導(dǎo)，導(dǎo)致皮質(zhì)興奮性的改變［57］，提示調(diào)節(jié)Glu和GABA系統(tǒng)活性可增加皮質(zhì)的認(rèn)知控制，從而有助于限制強(qiáng)迫性用藥行為的發(fā)生。綜上，揭示GABA系統(tǒng)與Glu系統(tǒng)在強(qiáng)迫性用藥中的機(jī)制，對(duì)目前臨床上開(kāi)發(fā)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療藥物成癮具有重要的參考意義。

eCB系統(tǒng)是腦內(nèi)重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)認(rèn)知、情緒和動(dòng)機(jī)等生理功能中發(fā)揮重要作用。已知其中CB1受體在與強(qiáng)迫性用藥行為密切相關(guān)的皮質(zhì)紋狀體環(huán)路中存在高表達(dá)［58］。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于長(zhǎng)時(shí)程酒精攝入的小鼠，dlStr神經(jīng)元樹(shù)突分支增多、變長(zhǎng)，同時(shí)伴隨CB1受體信號(hào)下降和CB1受體依賴(lài)性長(zhǎng)時(shí)程突觸抑制（long-term synaptic depression，LTD）的缺失和酒精攝入量的增加［59］。另有研究顯示，PFC的PrL亞區(qū)eCB依賴(lài)的LTD在可卡因成癮大鼠和非成癮大鼠中無(wú)差別［60］。這些研究提示，dlStr中eCB依賴(lài)的突觸可塑性在強(qiáng)迫性用藥中可能發(fā)揮特異性作用。此外，可卡因長(zhǎng)時(shí)程自身給藥大鼠與短時(shí)程組相比，NAc、杏仁核內(nèi)磷酸化的和總的CB1受體蛋白均有上調(diào)，且NAc內(nèi)給予CB1受體阻斷劑可降低長(zhǎng)時(shí)程組大鼠覓藥動(dòng)機(jī)而對(duì)短時(shí)程組大鼠無(wú)影響［61］。綜上，eCB系統(tǒng)對(duì)強(qiáng)迫性用藥的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)

藥物成癮作為一種失控性、強(qiáng)迫性的行為，強(qiáng)迫性用藥是其臨床診斷的核心標(biāo)準(zhǔn)，因此強(qiáng)迫性用藥機(jī)制的研究也開(kāi)始受到關(guān)注。目前已建立了能較好地模擬成癮患者強(qiáng)迫性用藥特征的動(dòng)物模型，并發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)紋狀體環(huán)路和DA等神經(jīng)遞質(zhì)是導(dǎo)致娛樂(lè)性、規(guī)律性用藥向強(qiáng)迫性用藥轉(zhuǎn)換，即藥物使用向藥物成癮轉(zhuǎn)換的神經(jīng)基礎(chǔ)。然而，強(qiáng)迫性用藥的研究仍然處于初始階段，存在很多問(wèn)題尚未闡明，如強(qiáng)迫性用藥易感性的分子遺傳基礎(chǔ)，習(xí)慣化與動(dòng)機(jī)在導(dǎo)致強(qiáng)迫性用藥中所占據(jù)的地位，強(qiáng)迫性用藥的細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制，以及各神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)系統(tǒng)的相互關(guān)系，不同成癮性物質(zhì)強(qiáng)迫性用藥機(jī)制的差異等。隨著強(qiáng)迫性用藥機(jī)制研究的深入，必將對(duì)藥物成癮的神經(jīng)調(diào)控治療和藥物干預(yù)治療產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用。