宋 洋 鄭 煒 孫 瑩 佘笑梅 劉登輝 練詩梅

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科，遼寧 大連 116033）

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是由于機(jī)體免疫功能紊亂，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血。發(fā)病率（0.8～3.0）/10萬[1]。臨床上可逐漸發(fā)展，表現(xiàn)為頭暈及乏力、黃疸等；亦可呈暴發(fā)性進(jìn)展，迅速引發(fā)循環(huán)或臟器功能衰竭危及生命。糖皮質(zhì)激素仍是AIHA的一線治療，有效率約80%，但其中50%～60%患者停藥后復(fù)發(fā)或需較大劑量激素維持，需要二線治療[1]。近年國內(nèi)外有小樣本研究報(bào)道低劑量利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治性AIHA有效，但尚無明確結(jié)論[2]。本研究回顧性分析我院應(yīng)用低劑量利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治性AIHA患者的有效性和安全性，評估該方案的臨床可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2006年1月至2017年12月我院診治的復(fù)發(fā)/難治性溫抗體型AIHA患者31例。中位年齡51歲（27～69歲），男性19例，女性12例。中位病程11個(gè)月（5～123個(gè)月）。所有患者均接受過激素治療，26例接受過1種以上二線治療（包括環(huán)磷酰胺、長春新堿、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、丙種球蛋白），3例接受脾切除手術(shù)。診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第三版[3]；并簽署知情同意書。

1.2 治療方案：應(yīng)用利妥昔單抗/美羅華（批準(zhǔn)文號：BS20000002）100 mg/m2，第1、8、15、22天靜脈輸注，共計(jì)4 次。

1.3 觀察指標(biāo)：記錄患者治療前后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率、抗人球蛋白試驗(yàn)等。

1.4 療效和不良反應(yīng)評估：療效評估根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無效（NR），以CR+PR定義為總反應(yīng)率（ORR）。不良反應(yīng)根據(jù)WHO（1981）抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。研究以治療反應(yīng)為主要觀察終點(diǎn)；以復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)為次要觀察終點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療反應(yīng)：有27例患者獲得治療反應(yīng)（ORR 87.1%）。其中CR 18例（58.1%），PR 9例（29.0%）。3例脾切除術(shù)后患者均獲得治療反應(yīng)，其中2例CR。起效中位時(shí)間4個(gè)月（3～7個(gè)月），獲得最大治療反應(yīng)時(shí)間為治療后7個(gè)月（5～9個(gè)月）。中位隨訪45個(gè)月（10～132個(gè)月），8例治療有效患者復(fù)發(fā)（29.6%），復(fù)發(fā)中位時(shí)間在治療后14個(gè)月（8～27個(gè)月）；其中4例復(fù)發(fā)患者確診風(fēng)濕免疫病、1例確診為淋巴系統(tǒng)增殖性疾病。

2.2 不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)為輸注反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱5例（16.1%）、乏力4例（12.9%）、皮疹4例（12.9%）。其他包括納差腹脹3例（9.7%）、感染3例（9.7%）、AST升高1例（3.2%）。不良反應(yīng)對癥治療由均獲改善；所有患者均完成4次治療，無不可逆臟器功能損傷及治療相關(guān)死亡；未見血液學(xué)不良反應(yīng)。

3 討 論

復(fù)發(fā)/難治性AIHA的治療是臨床挑戰(zhàn)。二線方案包括丙種球蛋白、免疫抑制劑及脾切除等，但分別存在療效不持久，有效率低，不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)[4]。本研究低劑量利妥昔單抗方案使87.1%患者獲得治療反應(yīng)，CR率58.1%，表明低劑量利妥昔單抗對于復(fù)發(fā)/難治性AIHA治療有效，且不低于國際上報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗療效。

利妥昔單抗是針對B細(xì)胞表面蛋白CD20的單抗；通過介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用清除B細(xì)胞，消除針對紅細(xì)胞的自身抗體產(chǎn)生，停止紅細(xì)胞破壞。上述機(jī)制解釋了利妥昔單抗與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑相比，具有更高的反應(yīng)率；且因其單抗靶向治療性質(zhì)，不良反應(yīng)輕、耐受性好。研究中利妥昔單抗治療AIHA仍存在一定無效率（12.9%）和復(fù)發(fā)率（29.6%），其機(jī)制考慮與負(fù)責(zé)抗體產(chǎn)生的漿細(xì)胞因不表達(dá)CD20沒有被利妥昔單抗清除和利妥昔單抗藥物半衰期過后體內(nèi)B細(xì)胞恢復(fù)有關(guān)。此外，部分復(fù)發(fā)AIHA患者最終確診合并風(fēng)濕免疫病或淋巴系統(tǒng)增殖性疾??；因此對于復(fù)發(fā)/難治性AIHA診治的全程應(yīng)注意繼發(fā)因素的篩查。

綜上所述，本研究中低劑量利妥昔單抗對復(fù)發(fā)/難治性AIHA治療有效，且安全性好，臨床可行性高。鑒于本研究回顧性研究的性質(zhì)和樣本量較小，研究結(jié)果尚需較大樣本的前瞻性臨床研究以驗(yàn)證。