張亞楠 方峰 ○☆

注意力缺乏多動障礙 （attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是最常見的兒童神經(jīng)行為發(fā)育障礙性疾病之一，主要表現(xiàn)為運動水平、行為沖動、情緒與社交反應(yīng)等方面發(fā)育不良，行為缺乏抑制及注意力不集中等。神經(jīng)遞質(zhì)紊亂及相應(yīng)信號通路受損是ADHD發(fā)生的主要原因，目前已知的包括多巴胺能、去甲腎上腺素能及5-羥色胺能神經(jīng)通路等，但是對該病的發(fā)病機制尚未形成統(tǒng)一的學說。越來越多文獻報道，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）通路異常所致節(jié)律活動紊亂是引起ADHD的重要原因。本文就近幾年5-HT通路與注意力缺陷多動障礙關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 概述

5-HT又名血清素，是體內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在睡眠-覺醒、疼痛、心血管功能、焦慮-抑郁情緒、胃腸道功能、活動節(jié)律等多種生理節(jié)律的調(diào)節(jié)中起著重要的作用[1-5]。5-HT廣泛存在于哺乳動物組織中，特別在大腦皮層及神經(jīng)突觸中含量較高，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。色氨酸（tryptophan，TRP）首先在色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的作用下形成5-羥色氨酸 （5-hydroxytryptophan，5-HTP），再在多巴胺脫羧酶 （dopamine decarboxylase，DDC）作用下生成5-HT，并儲存于小泡中。5-HT在突觸間隙的清除是通過再攝取和酶解機制完成的，其中以再攝取為主。5-HT的再攝取主要依靠突觸前膜上的5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（serotonin transporter，SERT）；而酶解主要由單胺氧化酶 A（monoamine-α，MAO-α）降解為 5-羥吲哚乙酸（5-hydroxy indoleacetic acid，5-HIAA）等代謝產(chǎn)物。

早期研究已證實哺乳動物最基本的晝夜節(jié)律系統(tǒng)由視交叉上核（the suprachiasmatic nucleus，SCN）和膝狀體間小葉（the intergeniculate leaflet，IGL）兩大部分組成。 中縫正中核（median raphenucleus，MRN）中的 5-HT能上行纖維投射到SCN，并直接參與活動節(jié)律的調(diào)節(jié)；中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）中的 5-HT能上行纖維投射到 IGL，間接關(guān)聯(lián)影響SCN，從而間接參與活動節(jié)律的調(diào)節(jié)，但其間接作用機制目前尚未明確?？梢?-HT在維持正常的活動節(jié)律中起著重要作用，因此，5-HT通路異常所引起的突觸間隙5-HT含量改變將會打亂正常的活動節(jié)律，導(dǎo)致動物一些神經(jīng)行為障礙，最常見的如ADHD。

2 5-HT通路與ADHD發(fā)病關(guān)系的研究進展

2.1 5-HTTLPR調(diào)節(jié)環(huán)境對ADHD癥狀的影響5-羥色胺轉(zhuǎn)運體相關(guān)啟動子區(qū)域 （serotonin transporter-linked promoter region，5-HTTLPR），是 SERT編碼基因 SLC6A4上的一段多態(tài)區(qū)，該區(qū)域參與5-HT的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及運輸。5-HTTLPR易發(fā)生遺傳變異，包括44對堿基的插入和丟失，形成兩種不同長度的等位基因：l（long）基因和 s（short）基因。相對于帶有s基因的個體來說，ll純合體的5-HT的重新攝取效率更高，因此s基因攜帶個體胞外5-HT的含量更高而不穩(wěn)定，精神狀況受外界影響更大。

近年來，對5-HTTLPR調(diào)節(jié)環(huán)境對ADHD癥狀影響的研究頗多。最新臨床研究顯示，在同樣的環(huán)境條件下，與ll純合子個體相比，攜帶有s基因的個體在4歲時更容易出現(xiàn)同齡人問題，6歲時更容易出現(xiàn)多動易沖動癥狀[6-7]。這就表明s基因攜帶者對環(huán)境的影響表現(xiàn)得更敏感，在同樣條件下更容易發(fā)生ADHD。進一步研究表示，5-HTTLPR可以通過影響NR3CI來影響糖皮質(zhì)激素活性，影響個體對環(huán)境的敏感性，這可能是ADHD發(fā)病的一個重要原因[8]。

除此之外，5-HTTLPR也通過改變腦執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network，ECN）和腦默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）兩大情緒控制網(wǎng)絡(luò)的連接性來調(diào)節(jié)外界環(huán)境對ADHD癥狀形成產(chǎn)生的影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ECN連接性和壓力暴露間的關(guān)系在5-HTTLPR ll純合體中要強于5-HTTLPR s等位基因攜帶個體；而DMN連通性和壓力暴露間的關(guān)系在5-HTTLPR s等位基因攜帶個體中較強[9]。5-HTTLPR通過對兩種情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)連通性的改變，使5-HTTLPR s等位基因攜帶個體在壓力暴露下表現(xiàn)出認知控制的減弱及沉思和憂慮的增強，而5-HTTLPR ll純合體無此精神行為的變化[9]。

5-HTTLPR不僅參與ADHD癥狀的形成，還可能會影響ADHD患兒長大后對外界環(huán)境的敏感性。臨床研究顯示，處于青少年中期（年齡 12.6～14.9歲，平均13.5歲）的ADHD患兒中攜帶5-HTTLPR s等位基因者ADHD癥狀更嚴重，且到青少年晚期 （年齡14.9～18.4歲，平均16.2歲）時，更可能在人際交往中面臨更大的壓力[10]。

2.2 SERT與ADHD發(fā)病的關(guān)系及應(yīng)用SERT抑制劑治療ADHD的研究進展SERT的主要作用是將釋放到突觸間隙內(nèi)的5-HT重新攝取到突觸前膜內(nèi)，起到滅活5-HT的作用。早期和近期研究均顯示，SERT在ADHD發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，并且也是最早作為ADHD等多種精神類疾病治療的靶點。

臨床研究顯示，在ADHD等精神行為障礙的患者腦內(nèi)，SERT的可利用性明顯下降[11-12]。此外，動物研究表明，利用在大鼠雙側(cè)海馬內(nèi)立體定向接種慢病毒來持久沉默SERT基因表達來影響5-HT在突觸水平上的再攝取，增強5-HT傳遞，結(jié)果可使實驗組大鼠活動水平降低，焦慮和沖動減少，認知水平更加冷靜平穩(wěn)[13]。

目前臨床用于治療ADHD的二線藥物選擇性5-HT再攝取受體抑制劑 （selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）便是作用于此靶點，它能使神經(jīng)突觸間隙中可供生物利用的5-HT增多，改善ADHD兒童的癥狀[14-16]。

2.3 5-HT受體與ADHD發(fā)病關(guān)系的研究進展5-HT受體分型復(fù)雜，可分為7個家族（5-HT1-7受體），14種亞型?，F(xiàn)就受體 5-HT1、5-HT7、5-HT3B做一闡述。

5-HT1A受體激活可引起5-HT相關(guān)通路激活，增強5-HT對機體的抑制效應(yīng)，會出現(xiàn)抑制性精神障礙；反之，則出現(xiàn)多動性精神障礙，如ADHD[17-18]。同樣的，激活5-HT7受體可使動物焦慮發(fā)生減少，多動癥狀減少，注意力增加，拮抗5-HT7受體可阻斷此效應(yīng)[19-20]。綜合來看，抑制5-HT1A受體或5-HT7受體均可使體內(nèi)5-HT水平降低，從而導(dǎo)致動物的活動水平增高，焦慮增加。近期臨床研究顯示，5-HT1A受體激動劑阿立哌唑可有效緩解ADHD患者癥狀，且副作用小于傳統(tǒng)藥物如多巴胺 D2受體拮抗劑氟哌啶醇[21]。這一研究發(fā)現(xiàn)為新治療方案的選擇提供了可能。

另外，一項臨床研究在檢測ADHD患者5-HT1B受體編碼基因的單核苷酸多態(tài)性 （single nucleotide polymorphism，SNPs），發(fā)現(xiàn) rs11568817和 rs130058基因型與患者出現(xiàn)物質(zhì)使用障礙相關(guān)聯(lián)，且女性ADHD患者中rs11568817與焦慮多動癥狀相關(guān)聯(lián)[22]。近兩年也有文獻報道5-HT3A受體甲基化狀態(tài)也與ADHD等精神障礙的嚴重程度相關(guān)。

2.4 其他方面TPH是5-HT合成的限速酶之一，而TPH共有兩型，TPH1廣泛分布于全身各組織，而TPH2則專一地存在于神經(jīng)系統(tǒng)。近年來，由于TPH2的組織特異性及其對神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT合成的重要影響，將此酶作為ADHD研究靶點的報道也越來越多。實驗研究顯示，相較于對照組，TPH2基因敲除鼠活動水平增加，多動癥發(fā)生增多[24]。但目前TPH2靶點還只限于基礎(chǔ)研究階段，臨床尚無針對于此靶點設(shè)計的ADHD治療手段，僅有 TPH1（外周5-HT合成的主要限速酶）抑制劑用于降低外周5-HT水平[25-27]。

此外，14-3-3蛋白是兒茶酚胺和5-HT生物合成關(guān)鍵酶TH/TPH1/TPH2的調(diào)節(jié)蛋白。最新研究顯示，14-3-3蛋白編碼基因之一的YWHAE與另兩種該蛋白編碼基因YWHAZ、YWHAQ間存在上位效應(yīng)，在單胺類物質(zhì)合成中起著關(guān)鍵作用；缺乏14-3-3e蛋白（由YWHAE編碼）的小鼠在神經(jīng)元遷移方面存在嚴重缺陷，導(dǎo)致生長受限、顱面畸形、腦結(jié)構(gòu)異常和認知障礙，并與后天ADHD及各種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)[28]。該研究突出了調(diào)節(jié)基因YWHAE在神經(jīng)精神疾病中的作用，為今后的研究提供了靶點。

MAO也是5-HT通路中一種重要的酶，主要參與5-HT的降解，MAO分為MAOa和MAOb兩型。一項關(guān)于印度高加索族中190個有ADHD病史家庭的臨床研究顯示，MAOa和MAOb的編碼基因變異與ADHD的發(fā)病相關(guān)，且更易傳遞給男性子代[29-30]。

3 總結(jié)

5-HT是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與活動節(jié)律等體內(nèi)多種生理活動的調(diào)節(jié)。動物實驗證明：神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT信號通路異常導(dǎo)致5-HT缺乏會引起動物行為亢奮、總活動水平增加，甚至出現(xiàn)一些以行為缺乏抑制及注意力不集中等為特點的精神行為障礙。因而神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT紊亂及其信號通路受損是ADHD發(fā)生的主要原因之一，也是產(chǎn)生ADHD活動增加的原因之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR可以調(diào)節(jié)環(huán)境對ADHD癥狀的影響。同時，也發(fā)現(xiàn)SERT在ADHD的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，并且也是最早作為ADHD等多種精神類疾病治療的靶點。此外，研究表明激活5-HT受體或減少突觸間隙5-HT的降解可減弱活動，減少焦慮反應(yīng)，有助于減輕ADHD的癥狀，維持睡眠、情緒和活動的穩(wěn)定。除此之外，還有如TPH2等該通路中的多個靶點被納入最新研究。

雖然長期以來，對ADHD發(fā)病機制的研究及對ADHD治療藥物的制備多是針對多巴胺能及去甲腎上腺素能系統(tǒng)，但隨著研究的深入，針對5-HT通路這一靶點的基礎(chǔ)研究及對ADHD治療上的補充將越來越受到廣泛重視。

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