袁媛 劉曉東 ○☆

臨床上精神分裂癥患者合并感染肝炎不少見。據(jù)報(bào)道，精神分裂癥患者丙性病毒肝炎病毒檢出率為5.07%[1]。然而現(xiàn)階段在面對(duì)精神分裂癥共病丙肝/肝功能受損的患者時(shí)，治療往往處于兩難的境地。一方面由于絕大多數(shù)抗精神病藥物均需通過肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)換，抗精神病藥物可加重患者的肝功能損傷[2]。另一方面，鑒于針對(duì)肝炎的抗病毒藥物與抗精神病藥物之間易發(fā)生相互作用[3]，增加藥物不良反應(yīng)[4]。隨著藥理學(xué)的發(fā)展，一種新型抗精神病藥物（帕利哌酮片即9-羥基利培酮）的出現(xiàn)為精神分裂癥合并肝炎患者的治療帶來了希望[5]。本文報(bào)道1例精神分裂癥共病丙肝的患者口服帕利哌酮片的治療過程，希望為臨床類似患者提供參考。

1 臨床資料

患者，男，36歲，已婚，大專文化，職員。2015年7月 30日因“耳聞人聲，堅(jiān)信被害4+年”入院?；颊?年多前逐漸出現(xiàn)耳邊聽到人聲，但看不見人。繼而堅(jiān)信周圍人包括父母都在設(shè)計(jì)陷害他，影響了生活和工作。2年多前于當(dāng)?shù)鼐駥？凭驮\，診斷“精神分裂癥”，給予利培酮片1～5 mg/d治療，好轉(zhuǎn)出院，院外長(zhǎng)期利培酮5 mg/d維持治療。患者院外恢復(fù)正常生活，但顯懶散，且由于自知力未恢復(fù)故間斷服用藥物。1年多前因病情波動(dòng)于我院就診，診斷“精神分裂癥”予以喹硫平片100～700 mg/d治療，精神癥狀緩解后出院，在家屬監(jiān)督下服用喹硫平（700 mg/d）1年，期間患者癥狀控制較好，生活恢復(fù)，但白天總顯嗜睡。因不能耐受藥物副反應(yīng)再次自行停藥致精神癥狀復(fù)發(fā)，再次來我院就診?；颊呒韧鶅纱稳朐簳r(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查均提示：慢性丙型病毒性肝炎，醫(yī)生因考慮抗病毒藥物加重精神病性癥狀故暫緩丙肝治療。本次入院時(shí)體格檢查心肺腹（－），神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常。檢查：意識(shí)清楚，定向力正常。衣著整潔、適時(shí)，年貌相符。接觸合作，態(tài)度友好。交談時(shí)患者注意力不集中，有明顯言語(yǔ)性、評(píng)論性幻聽，繼發(fā)關(guān)系及被害妄想。情感體驗(yàn)平淡，談及“被害”時(shí)無相應(yīng)情緒反應(yīng)，對(duì)父母漠不關(guān)心。對(duì)以往愛好缺乏快感，喪失興趣。姿勢(shì)動(dòng)作少，意志活動(dòng)病理性減退，個(gè)人衛(wèi)生差，日常生活需督促。缺乏自知力。自覺能力不如人。不能勝任工作，人際關(guān)系差，社會(huì)功能受損明顯。入院時(shí)陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）評(píng)分 114分；社會(huì)功能缺陷量表（scale of social function of psychosis inpatients,SSFPI）評(píng)分[6]7分（極重度社會(huì)功能缺陷）。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙型肝炎抗體 （HCV Ab）陽(yáng)性，HCV-RNA定性陽(yáng)性，Anti-HCV 13.920（正常值 0～1.000）；谷丙轉(zhuǎn)胺酶（ALT） 79.7 U/L（正常值 1.0～36.0 U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 40.6 U/L（正常值11.0～34.0 U/L），r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 GGT 137 U/L （正常值10.0～47.0 U/L），總膽固醇（TC） 5.81 mmol/L（正常值 3.0～5.2 mmol/L）。入院后給予帕利哌酮3 mg/d，右佐匹克隆片每晚3 mg。第3天帕利哌酮緩釋6 mg/d，右佐匹克隆片每晚3 mg，1周后帕利哌酮加量為9 mg/d，右佐匹克隆片每晚3 mg，3周后帕利哌酮緩釋12 mg/d，右佐匹克隆片每晚2 mg。同時(shí)給予肌注藥物聚乙二醇干擾素α-2α注射液：180 μg/周、口服藥物利巴韋林及保肝藥物治療患者丙型病毒性肝炎及肝功能受損。3周后患者幻聽癥狀基本消失，關(guān)系妄想及被害妄想明顯改善。日常生活自理，個(gè)人衛(wèi)生干凈，主動(dòng)參加工娛治療，興趣愛好逐漸恢復(fù)。住院第5周PANSS評(píng)分為72分，SSFPI評(píng)分為22分（輕度社會(huì)功能缺損）。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙型肝炎抗體（HCVAb）陽(yáng)性，谷丙轉(zhuǎn)胺酶（ALT）32.7 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）30.3 U/L，患者好轉(zhuǎn)出院。出院后4周患者門診復(fù)診，帕利哌酮緩釋12 mg/d，右佐匹克隆片每晚2 mg維持治療，關(guān)系及被害妄想基本消除，HCVAb陽(yáng)性，Anti-HCV低于檢出值，肝功能正常。近2年來患者堅(jiān)持定期門診隨訪，精神狀況穩(wěn)定，恢復(fù)工作，人際關(guān)系緊張時(shí)偶有牽連觀念，但不影響正常生活和工作?；颊吣苡X察自己精神狀況，主動(dòng)服藥。關(guān)心家人，社會(huì)角色逐漸恢復(fù)。2016年9月復(fù)查 HCVAb陽(yáng)性，HCVRNA定性陰性，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均在臨床參考正常值范圍以內(nèi)。

2 討論

長(zhǎng)期以來，精神分裂癥共病慢性丙型病毒性肝炎/伴有肝功能損傷的患者的治療尚未達(dá)成共識(shí)，對(duì)于抗精神癥狀治療和抗病毒治療往往不能同時(shí)兼顧。本文長(zhǎng)程跟蹤并報(bào)道1例使用帕利哌酮合并抗肝炎病毒藥物的患者的共病成功治療經(jīng)驗(yàn)。

本案例中，患者首次和二次住院治療中，分別使用了利培酮和喹硫平進(jìn)行抗精神病治療，但由于癥狀緩解不完全和患者難以耐受藥物不良反應(yīng)而中斷治療，導(dǎo)致患者病情反復(fù)發(fā)作。針對(duì)上述問題，在患者第3次入院時(shí)及時(shí)更改了治療方案，改用了帕利哌酮，由于該藥物主要經(jīng)腎臟代謝[6-8]，且藥物副作用小，患者依從性大大提高，患者的癥狀得到有效改善。在本案例中，雖然利培酮已經(jīng)達(dá)到推薦治療劑量但效果欠佳，而作為其代謝產(chǎn)物的帕利哌酮卻能很好控制精神癥狀。另外，喹硫平雖然能較好控制癥狀，但終因其鎮(zhèn)靜作用不能被患者耐受而中斷治療。造成這種結(jié)果的原因可能如下：介導(dǎo)丙肝肝炎的多種細(xì)胞因子可以抑制與包括喹硫平、利培酮在內(nèi)的絕大多數(shù)抗精神病藥物代謝密切相關(guān)的肝臟細(xì)胞色素P450酶的活性[9-14]，從而導(dǎo)致抗精神病藥物的代謝途徑受阻及其在外周血藥濃度增加。這些過程不僅干擾抗精神病藥物的代謝和療效，而且增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

帕利哌酮作為利培酮在體內(nèi)經(jīng)肝臟CPY2D6酶代謝后的活性代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)主要消除途徑是腎臟，約59%的藥物以原形從尿液中排出，其余約25%在肝臟通過非細(xì)胞色素P450酶的脫氫反應(yīng)或脫烷基反應(yīng)形成代謝產(chǎn)物排泄，僅少部分（少于10%）經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶發(fā)生氧化反應(yīng)而消除，故對(duì)肝臟影響較少，還可以避免聯(lián)合使用抗病毒藥物所帶來的血藥濃度的影響[15]。這為精神分裂癥合并丙肝肝炎患者的治療提供一套可行的治療方案。本例患者在帕利哌酮治療后被隨訪長(zhǎng)達(dá)2年，期間精神病性癥狀控制良好，且藥物未顯示出任何無癥狀的肝酶指標(biāo)增高或嚴(yán)重的肝毒性反應(yīng)。

本研究也存在一定的不足。首先，病例資料收集不夠完整，缺少患者既往使用利培酮和喹硫平時(shí)候的長(zhǎng)期隨訪的肝功能資料，無法反應(yīng)患者在不同時(shí)間點(diǎn)的肝功能變化情況。其次，此案例只是個(gè)例報(bào)道，對(duì)于帕利哌酮治療精神分裂癥共病丙型病毒性肝炎的確切療效仍需要多中心、大樣本臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 蒙華慶 主任醫(yī)師

點(diǎn)評(píng)：

從臨床工作和文獻(xiàn)報(bào)道精神分裂癥-合并感染性肝炎十分常見。如同時(shí)對(duì)兩種癥進(jìn)行治療，主要存在兩方面問題，一是抗精神病藥與抗病毒藥物的相互作用而影響抗精神病藥物的血藥濃度；二是抗精神病藥物增加肝臟負(fù)擔(dān)而影響肝功能或加重肝功能受損。本文報(bào)道一例帕利哌酮合并抗病毒藥物同時(shí)治療精神分裂癥和丙型肝炎。既獲得了兩種疾病的良好療效，同時(shí)肝功能由受損恢復(fù)正常，也未見其他不良反應(yīng)。

本文提示：精神分裂癥合并感染性肝炎需兩癥同時(shí)治療時(shí)，帕利哌酮主要清除途徑是經(jīng)腎臟排泄，僅少量經(jīng)肝臟p450酶代謝的特殊性，應(yīng)是治療精神分裂癥的首選藥物。

重慶市精神衛(wèi)生中心 魏曉云 主任醫(yī)師

點(diǎn)評(píng)：

帕利哌酮緩釋片為苯異噁唑衍生物，是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物 （9-羥基利培酮）。藥物通過拮抗 D2、5-HT2A、α1、α2和H1受體起作用，阻抗D2受體可緩解精神病性癥狀，阻抗5-HT2A受體改善情感和認(rèn)知癥狀，阻抗α2受體可產(chǎn)生抗焦慮和抑郁情緒。帕利哌酮緩釋片單次服藥后24h達(dá)血濃度峰值，大部分不與經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物發(fā)生相互作用，主要經(jīng)腎臟以原形排泄，給伴有輕中度肝損害的精神分裂癥患者帶來一種選擇，更有利于提高治療依從性。

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