陳宏

[摘要] 目的 探討聯(lián)合多重方法預(yù)防體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期中卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的有效性。 方法 將2016年1月1日～2017年12月31日于武漢大學(xué)中南醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）行IVF-ET的OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者120例納入多重方法預(yù)防組，除了選擇性冷凍保存胚胎外，輔以黃體期輸注葡萄糖酸鈣、卡麥角林、白蛋白、促性腺激素釋放激素拮抗劑等治療。同時(shí)將2014年1月1日～2015年12月31日于我院行IVF-ET的OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者95例納入對(duì)照組。主要觀察指標(biāo)為OHSS的發(fā)生率，次要觀察指標(biāo)是體征癥狀緩解所需的天數(shù)。 結(jié)果 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組重度OHSS的發(fā)生率分別為6.3%（6/95）、0.8%（1/120），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組中重度OHSS患者體征癥狀緩解所需的天數(shù)分別為（6.8±2.1）、（5.4±1.8）d，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。輕度OHSS患者體征癥狀緩解所需的天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 聯(lián)合多重方法預(yù)防OHSS的方法科學(xué)有效，為IVF-ET中OHSS的預(yù)防提出了有力的指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 卵巢過(guò)度刺激綜合征；多重途徑；發(fā)生率；癥狀緩解

[中圖分類(lèi)號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（c）-0074-04

[Abstract] Objective To explore the efficacy of combined multiple methods in preventing ovarian hyperstimulation syndrome during the in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET） cycles. Methods From January 1st， 2016 to December 31st， 2017， a total of 120 OHSS high-risk patients with IVF-ET in Zhongnan Hospital of Wuhan University were included in the multi-method prevention group. In addition to the selective cryopreservation of embryos， calcium gluconate， cabergoline， infusion of albumin， GnRH antagonists and other methods were added in luteal phase. In addition， 95 high-risk OHSS patients who underwent IVF-ET from January 1st， 2014 to December 31st， 2015 were included in the control group. The primary outcome measure was the incidence of OHSS， and the secondary outcome measure was the days needed to relieve symptoms. Results The incidence of severe OHSS in control group and experimental group was 6.3%（6/95） and 0.8% （1/120）， respectively. There was a significant difference between the two groups （P < 0.05）. The days required for remission of signs in severe OHSS patients in the control group and experimental group were （6.8±2.1） and （5.4±1.8） d， respectively， and there was a statistically significant difference between the two groups （P < 0.05）. However， there was no statistically significant difference in days needed to relieve symptoms of mild OHSS patients （P > 0.05）. Conclusion The combination of multiple methods to prevent ovarian hyperstimulation syndrome is scientific and effective， which provides a powerful guide for the prevention of OHSS in IVF-ET.

[Key words] Ovarian hyperstimulation syndrome； Multiple pathways； Incidence； Symptom remission

卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是一種醫(yī)源性潛在致命的并發(fā)癥，以卵巢增大、血管通透性增加、第三體腔積液及相關(guān)的病理生理過(guò)程為主要特征[1]。由于對(duì)控制性超排卵（COH）的過(guò)度反應(yīng)，體外受精（IVF）誘導(dǎo)排卵周期輕度OHSS發(fā)生率為20%～33%，中度OHSS發(fā)生率為2%～6%，重度OHSS發(fā)生率為0.1%～0.2%，死亡病例罕見(jiàn)，為0.1‰～0.3‰[2]。

目前OHSS尚缺乏針對(duì)性強(qiáng)的治療方法，預(yù)防遠(yuǎn)比治療更重要。OHSS預(yù)防策略主要包括IVF方案調(diào)整及藥物預(yù)防兩方面。關(guān)于方案調(diào)整，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究較多是單一預(yù)防策略，且多關(guān)注滑行療法（coasting）和全胚冷凍。陳士嶺等[3]研究發(fā)現(xiàn)，滑行療法不影響卵子及胚胎質(zhì)量，能有效減少中重度OHSS發(fā)生，對(duì)體外受精-胚胎移植（IVF-ET）妊娠無(wú)不良影響。任健枝等[4]對(duì)具有極高危風(fēng)險(xiǎn)可能發(fā)生OHSS患者給予新鮮周期行全胚冷凍處理，3個(gè)月經(jīng)周期后進(jìn)行復(fù)蘇后行冷凍胚胎移植，與同期的高危OHSS進(jìn)行新鮮周期胚胎移植患者的臨床結(jié)局對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)全胚冷凍并不能減少因使用人絨毛膜促性腺激素（HCG）促卵泡成熟而引發(fā)的早發(fā)型OHSS，但可以杜絕因妊娠而引發(fā)的晚發(fā)型OHSS發(fā)生，全胚冷凍后再行冷凍胚胎移植不影響患者的臨床結(jié)局。藥物預(yù)防主要包括白蛋白輸注，多巴胺激動(dòng)劑卡麥角林、二甲雙胍以及葡萄糖酸鈣輸注，取卵后使用促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑。

以往的各種研究采取孤立或以上少數(shù)幾種組合的預(yù)防策略，本研究采用了包括幾乎所有可用于解決嚴(yán)重OHSS的多模式方法。除了對(duì)所有胚胎進(jìn)行選擇性冷凍保存外，還在黃體期注入葡萄糖酸鈣、卡麥角林、白蛋白和GnRH拮抗劑，其目的是研究聯(lián)合多重方法在高風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)防重度OHSS的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2014年1月1日～2015年12月31日于武漢大學(xué)中南醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）行IVF-ET的OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者95例納入對(duì)照組，將2016年1月1日～2017年12月31日于我院行IVF-ET的OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者120例納入實(shí)驗(yàn)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：在觸發(fā)當(dāng)天發(fā)育20個(gè)或更多直徑>11 mm的卵泡，HCG日血清雌二醇（E2）水平≥3000 pg/mL，多囊卵巢綜合征患者[6]。如果患者有其他內(nèi)分泌疾病，如糖尿病、高泌乳素血癥或先天性腎上腺增生或全身性疾病如支氣管哮喘或高血壓，則不納入。如果任何一個(gè)治療方案被改變，則排除研究；如果患者在研究期間接受2次IVF-ET，則只納入1個(gè)周期?；颊呔桓嬷咛顩r和受精失敗的可能。輕度OHSS、單純卵巢體積增大的中度OHSS，一般不會(huì)發(fā)生并發(fā)癥，無(wú)需特殊治療，根據(jù)病情適當(dāng)對(duì)癥治療，并在門(mén)診監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)；確診為中、重度OHSS的患者則需住院治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出入量（尿液需維持30 mL/h）、體重改變和病情變化，及時(shí)跟蹤實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，進(jìn)行系統(tǒng)治療。對(duì)患者進(jìn)行了充分的解釋?zhuān)@得其知情同意。

1.2 刺激方案

實(shí)驗(yàn)組所有120例患者聯(lián)合多重干預(yù)方法（圖1），從第5天開(kāi)始口服避孕藥，第21天起皮下注射0.5 mg/d GnRH激動(dòng)劑醋酸亮丙瑞林。在觸發(fā)當(dāng)天測(cè)量血清E2水平。如果3個(gè)以上的卵泡直徑達(dá)到18 mm則注射重組HCG（rHCG）250 μg，36 h后取卵。所有1級(jí)和2級(jí)胚胎都被冷凍保存以便將來(lái)移植，而3級(jí)和4級(jí)胚胎則在告知患者后被丟棄，所有患者均未進(jìn)行胚胎移植。對(duì)照組95例患者行傳統(tǒng)常規(guī)藥物刺激周期促排卵方案（未執(zhí)行此多次聯(lián)合方式）。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者年齡、體重指數(shù)、不孕時(shí)間和基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、基礎(chǔ)黃體生成素（LH）及抗苗勒氏管激素（AMH）水平。②根據(jù)Golans分類(lèi)對(duì)OHSS患者進(jìn)行分類(lèi)，比較各組重度OHSS的發(fā)生率。Golans分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]：輕度OHSS盆腔不適，腹脹，惡心嘔吐和/或腹瀉及卵巢增大；中度OHSS伴有輕度OHSS癥狀及超聲腹水證據(jù)；重度OHSS存在中度OHSS癥狀，并伴有腹水和/或胸水和呼吸困難的臨床證據(jù)。任何實(shí)驗(yàn)室參數(shù)紊亂：血細(xì)胞比容水平>45%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15 000/mm3，血清肌酐1.0～1.5 mg/mL，肝功能異常試驗(yàn)等也將歸類(lèi)為重度OHSS。次要檢測(cè)指標(biāo)是患者緩解體征和癥狀所需的天數(shù)。③觀察兩組促性腺激素劑量、E2、直徑>18 mm卵泡數(shù)量及取卵數(shù)量。④觀察兩組患者OHSS的恢復(fù)時(shí)間。

1.4 體征緩解標(biāo)準(zhǔn)

如果血細(xì)胞比容 < 40%，沒(méi)有電解質(zhì)紊亂，治療期間肝腎功能正常，則為恢復(fù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況

兩組患者年齡、體重指數(shù)、不孕時(shí)間和基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH及AMH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者促排卵結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組E2水平顯著低于對(duì)照組，而直徑>18 mm卵泡數(shù)量則高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者OHSS發(fā)生率

實(shí)驗(yàn)組重度OHSS發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者OHSS的恢復(fù)時(shí)間

從恢復(fù)時(shí)間來(lái)看，輕度OHSS恢復(fù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而中重度OHSS恢復(fù)時(shí)間實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

輔助生殖技術(shù)（ART）的功能和安全性雖已明確，但風(fēng)險(xiǎn)依然存在，最嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)是OHSS。OHSS嚴(yán)重程度分級(jí)方法有多種，最常出現(xiàn)的是Golans分類(lèi)。在本次前瞻性研究中，為了預(yù)防嚴(yán)重的OHSS，我們針對(duì)高危組采用多模式方法，將重度OHSS發(fā)生率降至0.8%（1/120）。另外，識(shí)別高?；颊呤穷A(yù)防OHSS最關(guān)鍵的一步。本研究結(jié)合各種危險(xiǎn)因素并采取有針對(duì)性的預(yù)防策略。由初級(jí)卵泡和竇前卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH已被用于臨床，作為ART周期中卵巢反應(yīng)和OHSS的預(yù)測(cè)因子[7]。高水平AMH（3.3～6.9 ng/mL）可預(yù)測(cè)OHSS，這已被多項(xiàng)研究證實(shí)[8-9]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，OHSS高風(fēng)險(xiǎn)組的平均AMH處于較高水平（6.8 ng/mL）。次要評(píng)估指標(biāo)是OHSS患者采取預(yù)防措施后的恢復(fù)時(shí)間。在本研究中，中重度OHSS婦女組的平均恢復(fù)期為5.4 d，顯著低于對(duì)照組的6.8 d，也遠(yuǎn)低于Nouri等[10]在回顧性研究中觀察到的10 d的平均恢復(fù)時(shí)間。

多巴胺受體激動(dòng)藥卡麥角林可以阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）-2，從而預(yù)防血管通透性的增高[11]?？溄橇郑–B2）已被廣泛研究，并可導(dǎo)致OHSS嚴(yán)重程度及發(fā)病率的下降[12]。葡萄糖酸鈣輸注預(yù)防OHSS高危因素是基于減少腎素分泌的原理。腎素降低導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ合成減少，從而對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）產(chǎn)生的刺激作用得到改善[13]。白蛋白為一種血漿結(jié)合蛋白，可增加血漿膠體滲透壓，并與OHSS發(fā)生相關(guān)的血管活性物質(zhì)相結(jié)合，加快有害物質(zhì)的清除，以發(fā)揮預(yù)防OHSS的作用[14]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，通過(guò)降低VEGF及AMH，減小OHSS的發(fā)生[15]。同樣，由于GnRH拮抗劑通過(guò)誘導(dǎo)黃體溶解介入OHSS的病理生理學(xué)過(guò)程，黃體溶解導(dǎo)致與OHSS相關(guān)的分泌型血管生成卵巢因子減少[16]。因而黃體期注射GnRH拮抗劑導(dǎo)致OHSS轉(zhuǎn)歸。GnRH拮抗劑在卵巢刺激OHSS一級(jí)預(yù)防中已被廣泛使用，因?yàn)樗蟠蠼档土讼鄬?duì)風(fēng)險(xiǎn)。一旦患者早期發(fā)生OHSS，GnRH拮抗劑在黃體期使用作為一種三級(jí)預(yù)防措施使該綜合征快速消退正在被嘗試作為一種新的策略[17-18]。然而，文獻(xiàn)中關(guān)于這一新概念的報(bào)道有限。Lainas等[19]首次提出在確定嚴(yán)重早期OHSS的患者中，胚胎移植后施用GnRH拮抗劑不會(huì)降低妊娠成功率；GnRH拮抗劑除了顯著改善生化參數(shù)外，還降低了患者住院率。然而，在OHSS發(fā)生之前，本研究從卵母細(xì)胞復(fù)蘇日開(kāi)始使用GnRH拮抗劑，所有的患者在取卵8 d后均無(wú)癥狀。與既往的研究比較，恢復(fù)更快。

然而以往的研究多集中于單一藥物或少數(shù)的幾種聯(lián)合，關(guān)于多重聯(lián)合用藥，目前報(bào)道較少。Lin等[20]聯(lián)合卡麥角林和GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)后的胚胎冷凍保存在GnRH拮抗劑方案中預(yù)防高危人群的OHSS，所有患者均未發(fā)生中重度OHSS。唐淮云等[21]在IVF-ET周期中，從進(jìn)入治療周期至移植后黃體支持的每一環(huán)節(jié)進(jìn)行多環(huán)節(jié)管理模式的OHSS預(yù)防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組中、重度OHSS的發(fā)生概率明顯低于對(duì)照組，證明多環(huán)節(jié)管理模式預(yù)防IVF-ET周期OHSS發(fā)生是科學(xué)有效的方法。本研究首次采用了聯(lián)合多重方法用于預(yù)防OHSS的方法，并采用從取卵當(dāng)天使用GnRH拮抗劑的新策略。實(shí)驗(yàn)組在120例高危女性中，只有1例患有嚴(yán)重OHSS。與文獻(xiàn)報(bào)道比較，重度OHSS的發(fā)生率有所下降。

然而，本實(shí)驗(yàn)尚有一定的局限性，研究主要關(guān)注移植之前OHSS的預(yù)防，但是沒(méi)有跟蹤冷凍胚胎移植之后的OHSS的發(fā)生。因此，仍需更大樣本量以及后續(xù)隨訪來(lái)佐證聯(lián)合多重方法預(yù)防OHSS的有效性。

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（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：任 念）