遆娟娟 白波 綜述 馬梁明 審校

Richter綜合征（Richter syndrome，RS）是指慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）轉(zhuǎn)化和（或）并發(fā)另一種侵襲性淋巴瘤的過程，大部分轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），亦有小部分轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）、漿母細(xì)胞淋巴瘤、組織細(xì)胞肉瘤或其他罕見的淋巴瘤。1928年，Richter等［1］首次表明該病為一種具有侵略性的、危及生命的綜合征。20世紀(jì)60年代，Lotholary等［2］提出Richter綜合征，2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）第4版造血與淋巴組織腫瘤的分類中將其定義為一種侵襲性淋巴瘤［3］。

根據(jù)與CLL的克隆關(guān)系RS可分為兩類：1）與克隆相關(guān)即RS由CLL發(fā)展而來(lái)；2）與克隆無(wú)關(guān)，即RS與原CLL無(wú)關(guān)。約80%患者與克隆相關(guān)［4-5］?？梢酝ㄟ^轉(zhuǎn)化前后免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（immunoglobulin heavy chain variable region，IgHV）基因的測(cè)序結(jié)果來(lái)判斷是否為同一克隆來(lái)源。2%～10%CLL患者在其疾病過程中轉(zhuǎn)化為RS，每年的發(fā)生率為0.5%～1.0%［6］?？赏ㄟ^轉(zhuǎn)化前后二代測(cè)序檢測(cè)基因突變，為CLL轉(zhuǎn)化為RS的機(jī)制提供可能的探討。

1 Richter綜合征轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素及機(jī)制

RS轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素及機(jī)制目前尚未明確，可能與晚期Rai分期（Ⅲ/Ⅳ期）、淋巴結(jié)直徑、診斷CLL時(shí)的生物及遺傳特征、CLL的治療和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染等相關(guān)。

1.1 臨床因素

晚期Rai分期Ⅲ～Ⅳ期，淋巴結(jié)直徑≥3 cm，血清胸苷激酶＞10 U/L為RS的臨床高危因素［6-7］。其他和CLL進(jìn)展相關(guān)的指標(biāo)，如β2-微球蛋白升高等尚未明確是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2 生物學(xué)因素

診斷CLL時(shí)的某些生物學(xué)特征可能提示發(fā)生RS轉(zhuǎn)化的可能，如未突變的IgHV、ZAP-70、CD38和CD49d等，IgHV同源性＞98%CLL患者發(fā)生Richter的風(fēng)險(xiǎn)為IGHV突變的4倍［6，8］。

1.3 遺傳因素

約90%RS患者中可見CDKN2A（p16INK4A）、NOTCH1、MYC、TP53突變［9］，提示其可能為RS轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。Chigrinova等［10］研究提示，CDKN2A為從CLL向DLBCL轉(zhuǎn)化的驅(qū)動(dòng)因子，TP53失活、MYC活化和CDKN2A缺失導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào)為CLL發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化的最常見機(jī)制（約占50%）。同時(shí)，約33%RS患者存在早期獲得+12號(hào)染色體，繼而發(fā)生NOTCHl突變，NOTCH1突變使RS的風(fēng)險(xiǎn)增加11倍［11］。此外，端粒長(zhǎng)度＜5 000個(gè)堿基對(duì)也被發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)RS［12］。

1.4 EBV感染

具體機(jī)制可能為EBV促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，并且將B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為永久淋巴母細(xì)胞，特別是在免疫抑制的宿主中，最終導(dǎo)致CLL轉(zhuǎn)化為RS［13］。

1.5 CLL的治療與RS

CLL的治療在RS轉(zhuǎn)化中的作用仍存爭(zhēng)議，美國(guó)梅奧診所對(duì)1 641例初診CLL患者進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，未接受治療的患者發(fā)生轉(zhuǎn)化的概率為每次0.5%，而接受化療的患者發(fā)生轉(zhuǎn)化的概率增加至每次1%，接受烷化劑聯(lián)合嘌呤類似物化療的患者發(fā)生RS的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，但僅應(yīng)用其中一類藥物并未增加RS的風(fēng)險(xiǎn)［14］。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，116例復(fù)發(fā)/難治CLL患者使用Bcl-2拮抗劑ABT-199后轉(zhuǎn)化為RS的發(fā)生率為16%［15］。然而，目前尚未明確與未治療的患者相比較，治療后RS發(fā)病率的增加是與治療，還是與疾病的潛在生物學(xué)因素有關(guān)（如具有較高風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)特征的患者可能更需治療CLL，上述生物學(xué)特征也可能會(huì)導(dǎo)致RS的發(fā)生）［16］。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

RS患者的臨床表現(xiàn)即出現(xiàn)“B”癥狀，淋巴結(jié)迅速腫大或結(jié)外腫塊包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸和肺等，骨髓造血功能衰竭，高鈣血癥，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平顯著升高。但是上述臨床表現(xiàn)均無(wú)特異性，也可能是因CLL非RS進(jìn)展引起；因此對(duì)部分RS患者仍需行淋巴結(jié)活檢，病理組織活檢是診斷RS的金標(biāo)準(zhǔn)，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography-CT，18F-FDG PET-CT）檢查可用于指導(dǎo)活檢部位。RS可能僅累及部分淋巴結(jié)或結(jié)外組織，可采用18F-FDG PET-CT顯示最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized uptake value，SUV）選取最佳活檢位置，將臨界值設(shè)為5，具有高陰性預(yù)測(cè)率（97%）和低陽(yáng)性預(yù)測(cè)率（53%），使用SUVmax≥10可能會(huì)提高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值［17］。另外，F(xiàn)alchi等［18］研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax≥10 CLL的總生存期較短，其為獨(dú)立因素。雖然骨髓很少受累，但經(jīng)淋巴結(jié)病檢確診的RS患者仍需完善雙側(cè)骨髓穿刺和活檢明確疾病分期。

3 治療

RS的治療尚無(wú)共識(shí)，其化療方案主要根據(jù)轉(zhuǎn)化類型決定。當(dāng)轉(zhuǎn)化為DLBCL后化療主要包括RCHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松和長(zhǎng)春新堿）、Hyper-CVXD方案（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、脂質(zhì)體柔紅霉素和地塞米松）、R-EPOCH（利妥昔單抗、依托泊苷、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺和多柔比星）、CHOP-O方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松、長(zhǎng)春新堿和奧法木單抗）、OFAR1和OFAR2方案（奧沙利鉑、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷和利妥昔單抗）。RCHOP方案整體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為67%，總生存期（overall survival，OS）為21個(gè)月優(yōu)于其他方案，但其完全緩解率（complete response，CR）僅為7%。而Hyper-CVXD方案CR率為38%，顯著高于其他方案，但其不良反應(yīng)較大，骨髓抑制程度更高［19-22］。若轉(zhuǎn)化為HL后的化療方案主要為ABVD方案（阿霉素、博萊霉素、長(zhǎng)春花堿和甲氮咪胺），從診斷CLL到發(fā)展為HL中位時(shí)間為5.9年，中位生存期（median OS，mOS）為39.5個(gè)月［23］。RS的化療療效欠佳，中高強(qiáng)度化療CR率為5%～38%，但是多數(shù)患者mOS＜1年［24］。造血干細(xì)胞移植（hemopoietic stem cell transplantation，HSCT）可用于緩解后治療和（或）挽救治療。然而大多數(shù)患者由于年齡、身體狀況或誘導(dǎo)治療不足無(wú)法行HSCT。有研究提示，異基因干細(xì)胞移植（allogeneic HSCT，allo-HSCT）患者mOS為46個(gè)月，移植后4年復(fù)發(fā)/進(jìn)展的發(fā)生率為10%，優(yōu)于未行移植的患者［25］。因此，對(duì)有合適供者的年輕RS患者，應(yīng)早期行HSCT以延長(zhǎng)OS。

目前應(yīng)用于RS的新藥主要包括：1）布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑：依魯替尼，4例RS患者應(yīng)用依魯替尼聯(lián)合甲潑尼龍后，1例獲得CR，2例獲得部分緩解（partial response，PR），1例在治療15周后死于肺毛霉菌感染。其耐受性好，無(wú)患者因不良反應(yīng)停藥［26］；2）Bcl-2拮抗劑：PNT2258和ABT-199，多數(shù)RS均存在TP53突變，而ABT-199不依賴TP53發(fā)揮作用，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，7例患者使用ABT-199后3例患者獲得PR［27］。PNT2258為Bcl-2靶向脫氧核糖核酸抑制劑，通過抑制Bcl-2啟動(dòng)子活性誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡而發(fā)揮作用［28］；3）PD-1拮抗劑：派姆單抗，為一種IgG單克隆抗體，程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體PD-L1和PD-L2對(duì)免疫應(yīng)答具有抑制作用，從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，表明其ORR為44%（CR 11%、PR 33%）［29］。其他新型藥物還包括選擇性輸出蛋白-1抑制劑KPT-330（selinexor）等。

4 預(yù)后

RS發(fā)病率低、預(yù)后差。影響預(yù)后的因素較多，包括CLL與RS克隆關(guān)系、TP53突變等。其中克隆關(guān)系最為重要，克隆無(wú)關(guān)者RS患者預(yù)后較好。目前，最常用的預(yù)后評(píng)分為Tsimberidou等［30］提出的RS積分系統(tǒng)。該系統(tǒng)將患者分為5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類別基于下述因素：1）體能狀況（ECOG評(píng)分）＞1；2）LDH水平＞正常上限的1.5倍；3）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；4）腫瘤大小≥5 cm；5）以前治療病史＞1項(xiàng)。每項(xiàng)因素1分，0～1為低危，2為低中危，3為中高危，4～5為高危，mOS分別1.12、0.90、0.33、0.14年。然而該預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)未考慮生物學(xué)因素對(duì)預(yù)后的影響。Rossi等［4］提出了另一項(xiàng)包括生物因素的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，包括3項(xiàng)因素分別為：1）ECOG評(píng)分；2）RS治療后是否達(dá)CR；3）TP53異常。無(wú)危險(xiǎn)因素的患者在CR誘導(dǎo)后5年OS為70%，ECOG PS＞1分（高危）的患者mOS為0.7年，ECOG PS 0～1并且有TP53突變或誘導(dǎo)治療后未達(dá)CR（中危）的患者mOS為2年。

綜上所述，RS可根據(jù)臨床、生物學(xué)及遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素早期發(fā)現(xiàn)，采用18F-FDG PET-CT顯示SUV選取最佳活檢位置以幫助確診，依據(jù)病理組織活檢，RS一經(jīng)確診，可通過預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)判斷其預(yù)后，選擇合適治療方案延長(zhǎng)OS；而對(duì)于有合適供者的年輕患者，應(yīng)及早行HSCT。