李 雙

李華彬

李洪磊

李 麗

李 云

(1臨沂市中心醫(yī)院，山東 臨沂 276400； 2 臨沂市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 臨沂 276000)

伏立康唑?qū)偃蝾惪拐婢?，抗菌譜較廣，對假絲酵母菌包括耐氟康唑的克柔假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌和白假絲酵母菌耐藥菌株以及曲霉菌、隱球菌等均具抗菌活性。推薦用于治療免疫功能減退患者進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。其常見的不良反應(yīng)為視覺障礙、皮疹及肝功能檢驗(yàn)值異常等，停藥后癥狀消失。伏立康唑引起急性肝衰竭的發(fā)生率較低，其肝毒性機(jī)制可能與個(gè)體特異性有關(guān)[1]，也可能與慢性基礎(chǔ)肝病史有關(guān)[2]。2017年5月某院收治1例乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者應(yīng)用伏立康唑治療鼻竇、顱內(nèi)曲霉菌感染過程中出現(xiàn)急性肝衰竭的患者，現(xiàn)將其治療過程進(jìn)行總結(jié)，以警示臨床醫(yī)務(wù)人員。

1病歷資料

1.1 病史 患者女性，53歲，2017年3月22日因“左側(cè)頭面部疼痛伴左眼失明1月余”入住該院神經(jīng)內(nèi)科。患者1個(gè)月前出現(xiàn)左側(cè)頭面部疼痛，呈跳裂痛，伴眼痛及左側(cè)顴部以上面、眼、額部皮膚麻木不適，于眼科門診就診，雙眼彩超未見異常，頭頸部腦血管磁共振成像(MRA)示雙側(cè)額葉亞急性腦梗塞、副鼻竇炎癥?；颊呒韧刑悄虿∈?年，自服降糖藥物治療，血糖控制不佳。有HBV攜帶史，具體不詳。無吸煙及飲酒史，無藥物及食物過敏史，無手術(shù)史，家族史不詳。

1.2 入院后檢查 入院體格檢查：體溫 37℃，脈搏72次/min，呼吸20次/min，血壓120/72 mmHg。神志清，精神略差，言語正常，思維清晰，左側(cè)眼球突出，右側(cè)眼球略突出，左眼眼瞼下垂，左眼結(jié)膜充血水腫、溢液，左眼視力消失，無光感，左眼瞳孔散大固定，直徑約4.5 mm，對光反射(直接、間接)消失、左側(cè)眼球固定，左側(cè)顴部以上面、眼、額部皮膚痛覺減退，頸軟，四肢肌力肌張力正常，雙側(cè)巴氏征未引出。雙肺呼吸音粗，肺底散在干濕啰音。心率72次/分，律齊，無雜音，腹軟，肝脾未觸及，四肢無浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)16.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比83.81% ，血小板(PLT)計(jì)數(shù)178×109/L；總膽紅素(TBIL)11.13 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)2.57 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)8.56 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)22 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)29 U/L，堿性磷酸酶(ALP)54 U/L；乙型肝炎五項(xiàng)檢查示乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)陽性，丙型肝炎抗體(Anti-HCV)陰性。HBV DNA定量為6×106IU/mL。肝臟超聲檢查：肝臟大小形態(tài)正常，被膜光整，實(shí)質(zhì)回聲均，未見明顯異常。顱腦磁共振成像(MR)增強(qiáng)掃描示雙側(cè)額葉異常信號(hào)灶，考慮感染病變可能性大，副鼻竇炎。鼻竇CT掃描示雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇炎癥。腹部超聲檢查未見異常。

1.3 診療過程 入院后請耳鼻喉科會(huì)診，給予硬纖維鼻內(nèi)鏡檢查見左鼻腔充血，中鼻甲、鼻中隔潰爛，表面灰色壞死物附著，取病變組織行病理檢查示組織內(nèi)查見霉菌，考慮為曲霉菌可能性大。診斷為眶尖綜合征：鼻竇、顱內(nèi)曲霉菌感染；2型糖尿?。粊喖毙阅X梗塞。于3月27日始給予伏立康唑粉針200 mg 靜脈滴注、q12 h(首日劑量加倍)，重組人胰島素注射液10 u皮下注射、q6h，甘露醇注射液150 mL靜脈滴注、qd，注射用血栓通0.3 g靜脈滴注、qd，低分子肝素鈣4 100 u皮下注射、q12 h。用藥第13天(4月8日)肝功能檢查示ALT 56 U/L，AST 59 U/L，4月13日患者訴胃部不適，加用奧美拉唑抑酸治療。用藥第19天(4月14日)肝功能檢查示ALT 78 U/L，AST 79 U/L，兩次檢查除ALT、AST輕微升高外，其他未見異常?；颊卟∏橹饾u穩(wěn)定，眼及面眶部疼痛減輕，血糖控制良好，于用藥第26天(4月21日)改為伏立康唑膠囊200 mg 口服、q12 h，序貫抗真菌。用藥第32天(4月27日)患者WBC計(jì)數(shù)10.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比75.8%，PLT計(jì)數(shù)210×109/L；TBIL 105.6 μmol/L，DBIL 64.7 μmol/L，IBIL 40.9 μmol/L，ALT 596 U/L，AST 909 U/L，ALP 178 U/L。患者自覺眼及面眶部無疼痛，病情好轉(zhuǎn)，自動(dòng)出院?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服伏立康唑3 d，5月1日患者出現(xiàn)意識(shí)模糊、答非所問、發(fā)呆等意識(shí)障礙，伴全身皮膚黃染，未診治，意識(shí)障礙持續(xù)加重。5月5日出現(xiàn)昏迷伴惡心嘔吐，再次入院，實(shí)驗(yàn)室檢查示W(wǎng)BC計(jì)數(shù)15.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.4%，PLT計(jì)數(shù)356×109/L，TBIL 296 μmol/L，DBIL 150.2 μmol/L，IBIL 145.8 μmol/L，ALT 552 U/L，AST 649 U/L，ALP 113 U/L。凝血酶原時(shí)間(PT)33.4 s，PT活動(dòng)度 23.85%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.67，血氨214 μmol/L。肝臟超聲檢查：肝臟形態(tài)正常，體積不大，肝包膜欠光整，肝內(nèi)回聲光點(diǎn)增粗，回聲增強(qiáng)，腹腔內(nèi)探及不規(guī)則液性暗區(qū)，測深徑3.4 cm。腹部CT平掃檢查：脾臟體積略增大，腹盆腔積液。診斷：急性肝衰竭。停用伏立康唑，給予保肝利膽、降血氨、補(bǔ)充凝血因子等對癥治療，入院第2天患者家屬放棄治療，自動(dòng)出院。隨訪得知患者出院后第2天死亡。

2討論

本例患者入院時(shí)肝功能無明顯異常，靜脈滴注伏立康唑第12天和第19天肝功檢查示除ALT、AST輕微升高外，其他未見異常。繼續(xù)用藥第32天肝功檢查示ALT為參考值上限14.9倍，ALP值輕度升高，為參考值上限1.2倍，兩者比值>5，TBIL升高至105.6 μmol/L，用藥第35天，患者皮膚黃染明顯，膽紅素水平進(jìn)行性升高，TBIL升高至296 μmol/L，>10倍參考值上限， PTA<40%，血氨明顯升高，有腹腔積液，符合急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，根據(jù)2015年版藥物性肝損傷診治指南[4]，該患者最后診斷：藥物性肝損傷；肝細(xì)胞損傷型，急性。肝損害因果關(guān)系評價(jià)表(RUCAM)評分6分(很可能)，嚴(yán)重程度4級。

伏立康唑引起急性肝衰竭的報(bào)道較少，蔡小軍等[5]報(bào)道1例患者應(yīng)用伏立康唑后ALT從41 U/L升高至562 U/L，何翠瑤等[6]報(bào)道1例2個(gè)月患兒應(yīng)用伏立康唑后ALT從36 U/L升高至761 U/L，TBil從1 μmol/L升高至132.3μmol/L，本例患者情況與之相似。

伏立康唑所致肝損傷可能與個(gè)體特異性有關(guān)，伏立康唑主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其中CYP2C19是其主要代謝酶，但CYP2C19具有基因多態(tài)性，能使個(gè)體和種族間表現(xiàn)出不同的代謝能力，根據(jù)不同CYP2C19的基因型，可以將患者分為CYP2C19快代謝型、正常代謝型及慢代謝型[1,7]。李國棟等[8]報(bào)道一例CYP2C19慢代謝型患者使用伏立康唑后致肝損傷。如果患者本身為CYP2C19慢代謝型，可使伏立康唑蓄積致血藥濃度升高。另外若合并使用上述三種酶的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑均可影響伏立康唑的血藥濃度。該患者在4月13日曾聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑治療10 d，奧美拉唑是CYP2C19抑制劑，同時(shí)還是CYP2C19和CYP3A4底物，兩者合用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和41%，Boyd等[9]報(bào)道1例額葉曲霉菌患者，給予伏立康唑300 mg口服q8h(每日總劑量為13.5 mg/kg)同時(shí)口服40 mg奧美拉唑，使伏立康唑達(dá)到目標(biāo)治療濃度(谷濃度達(dá)到1.5 mg/L)。需要指出的是報(bào)道中患者伏立康唑的給藥劑量要遠(yuǎn)大于該病例的給藥劑量，與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合用藥后谷濃度也遠(yuǎn)小于伏立康唑的中毒濃度(>5.5 mg/L)，張淑娟等[10]研究表明合并使用質(zhì)子泵抑制劑在是否發(fā)生肝毒性方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該患者4月23日停止使用奧美拉唑后，4月27日檢查示嚴(yán)重肝損傷，5月5日逐漸加重。由此推斷應(yīng)用奧美拉唑?qū)е路⒖颠虬l(fā)生肝衰竭的概率不確切，該患者既往有HBV攜帶史，盡管平時(shí)無明顯的肝損傷，但其肝臟儲(chǔ)備功能可能下降，導(dǎo)致伏立康唑代謝異常，出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷。本病例的不足是未監(jiān)測該患者的代謝基因類型以及伏立康唑的血藥濃度。

除以上藥物原因外，該患者有HBV攜帶史，盡管用藥前肝臟超聲及肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常，但患者HBV DNA定量為6×106IU/mL，對外來的可能損害肝功能的因素極其敏感，應(yīng)用伏立康唑可能加速HBV的復(fù)制，啟動(dòng)和激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，造成肝損傷，此時(shí)若加用抗病毒藥物可能會(huì)改善患者的預(yù)后狀態(tài)。此外，陳靜等[11]報(bào)道年齡≥50歲、女性是藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡≥50歲的患者的機(jī)體免疫力出現(xiàn)下降趨勢，新陳代謝水平有所減慢，導(dǎo)致藥物停留在體內(nèi)的時(shí)間過長，進(jìn)而出現(xiàn)肝損傷現(xiàn)象。該患者為女性，年齡為53歲，更易發(fā)展為急性肝衰竭，這可能與老年女性的肝臟組織修復(fù)能力受損更嚴(yán)重有關(guān)[12]。同時(shí)患者有糖尿病病史，并且在序貫口服伏立康唑膠囊5 d后出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常，患者肝損傷的發(fā)生是否與其病史及給藥途徑相關(guān)，作者并未查閱到相關(guān)的文獻(xiàn)研究。本例患者在應(yīng)用伏立康唑第13天和第19天時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕微升高，可在加強(qiáng)監(jiān)測的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥，在第32天復(fù)查肝功能時(shí)已出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，此時(shí)未及時(shí)停用藥物并采取相應(yīng)的對癥處理措施，可能加重患者預(yù)后不佳的程度。本病例提示，對于既往有HBV攜帶史的女性患者，應(yīng)用伏立康唑可能會(huì)加大肝功能受損的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床醫(yī)生在用藥前應(yīng)對患者的乙型肝炎病情作全面的評估，必要時(shí)加用抗病毒藥物。在使用伏立康唑的過程中，鑒于其藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大[13-14]，尤其是與對肝藥酶 CYP2C19有抑制作用的藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測患者的代謝基因類型以及伏立康唑的血藥濃度[7，15]，密切監(jiān)測患者的肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)肝損傷癥狀和/或肝臟生化檢測異常，應(yīng)及時(shí)停藥，并給予對癥治療。希望本病例能給臨床醫(yī)生予以警示，避免再次出現(xiàn)類似事件。同時(shí)，期待開展更多的伏立康唑肝毒性風(fēng)險(xiǎn)因素的研究，加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使醫(yī)生和患者對藥物性肝損傷保持警覺。

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