袁善奎，曹兵偉，周艷明，農(nóng)向群，王以燕*

(1.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京100125；2.中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所，北京100081)

2017年，F(xiàn)AO/WHO聯(lián)合發(fā)布了《用于植物保護和公共衛(wèi)生的微生物、植物源和化學信息素類的生物農(nóng)藥登記指南》(Guidelines for the registration of microbial, botanical and semiochemical pest control agents for plant protection and public health uses)，用于取代1988年FAO出版的“生物農(nóng)藥的登記”。為方便讀者對國際組織對生物農(nóng)藥登記領(lǐng)域的了解，此次介紹其中的植物源部分。

雖然我國植物源農(nóng)藥的使用已有悠久歷史，但注冊登記的產(chǎn)品并不多。尤其是2017年新《農(nóng)藥登記資料要求》發(fā)布，提高了登記門檻，對植物源農(nóng)藥登記管理更加科學規(guī)范。本文是農(nóng)藥管理的國際行為守則，對規(guī)范我國植物源類農(nóng)藥登記具有重要參考價值和指導(dǎo)意義

1 術(shù)語定義

為統(tǒng)一起見，下列定義與經(jīng)合組織(OECD)、美國環(huán)保署(US EPA)及歐盟(EU)等其他國際組織基本保持一致。

1.1 植物源活性物質(zhì)(Botanical active substance)

植物源活性物質(zhì)是由植物中一種或多種成分組成，通過將同種植物的全部或多個部位進行壓榨、碾磨、粉碎、蒸餾和/或提取等過程而獲得。該方法也可包括進一步的濃縮、純化和/或混合，但不應(yīng)通過化學和/或微生物過程的有意修飾或改變各組分的化學性質(zhì)。

1.2 需關(guān)注的組分(Component of concern)

需關(guān)注組分指對人類、動物、環(huán)境能造成不利影響，或存在農(nóng)藥產(chǎn)品中，且濃度足以產(chǎn)生上述影響的任何組分。

1.3 化學指紋(Chemical fingerprint)

化學指紋是用光譜和/或色譜特征從定性和定量上保證樣品與參照物或標準品匹配，以確保樣品的性質(zhì)和質(zhì)量，及樣品間的一致性。

1.4 標志性成分(Lead component concept)

標志性成分(或主導(dǎo)化合物)是指母藥可能含有一種或多種作為主要分析物質(zhì)。

1.5 自然暴露(Natural exposure)

自然暴露是指某物質(zhì)在環(huán)境中存在的水平，其中需考慮暴露水平改變的原因(如農(nóng)業(yè))，及各環(huán)境中不同情況下存在的水平。

1.6 植物(Plants)

這里的植物僅指是活(有生命)的植物及其部分，包括種子和種源[IPCC的定義(2011)]。

1.7 純活性物質(zhì)(Pure active substance)

該術(shù)語通常不適用于大多數(shù)植物活性物質(zhì)，因其性質(zhì)復(fù)雜。

1.8 參照規(guī)格(Reference specification)

參照規(guī)格指在原始資料中風險評估所基于的規(guī)格，同時也是管理決策所需要的參考數(shù)據(jù)。

1.9 母藥(Technical grade)

母藥是由指定來源和制造過程生產(chǎn)的植物源物質(zhì)，并且是“活性物質(zhì)”。對于植物源活性物質(zhì)的母藥，多數(shù)情況下是來自植物的混合物，以及由培養(yǎng)、收獲、收獲后儲存和初級加工、制造產(chǎn)生的所有成分。很難鑒定和描述其中每個組分。其中一些組分可能會引起特別關(guān)注，正如人們對化學農(nóng)藥中“相關(guān)雜質(zhì)”的關(guān)注。

2 登記所需數(shù)據(jù)和信息(資料要求)

本節(jié)將概述植物源生物防治劑登記所需的數(shù)據(jù)和信息，或稱植物源農(nóng)藥、植物提取物或植物源活性物質(zhì)。同微生物農(nóng)藥一樣，其資料要求以結(jié)構(gòu)類似的化學農(nóng)藥登記所需標準化的資料要求為基礎(chǔ)。但這些資料要求需要特別滿足植物源農(nóng)藥特點并涵蓋這類產(chǎn)品的所有相關(guān)方面。

歐盟(EC SANCO，2014b)和經(jīng)合組織(OECD，2017b)均已由各自登記管理機構(gòu)出版，關(guān)于植物源農(nóng)藥登記所需數(shù)據(jù)、信息、登記程序，以及登記機構(gòu)審核資料的審批流程指南。

本節(jié)借鑒并解釋歐盟和經(jīng)合組織的指導(dǎo)意見，并在某些情況下直接引用了這兩個組織的指導(dǎo)原文，故沒有提供單獨的資料要求列表。

2.1 介紹

為了抵御食草動物(包括昆蟲)和病原體，植物會產(chǎn)生各種成分(也稱為“植物次生化合物”)，包括揮發(fā)性物質(zhì)，如各種醇、萜烯和芳香族化合物。這些化合物的性質(zhì)很久前就已被人們所了解，其中一些物質(zhì)已被確定為可用于植物保護和公共衛(wèi)生領(lǐng)域。

“植物源農(nóng)藥”術(shù)語涵蓋了從簡單的植物粉末到未加工和加工的植物提取物等種類極多的物質(zhì)。此外，植物源農(nóng)藥也可指非常特定的(如，一種單一活性物質(zhì))或者代表全部或部分成分是生物活性成分的復(fù)雜混合物。

植物源農(nóng)藥的登記比較特殊。植物源農(nóng)藥不同于合成化學品。合成化學物質(zhì)是通過化學反應(yīng)生成的，而植物源農(nóng)藥是通過加工自然植物原料獲得的。

由植物原料生產(chǎn)的物質(zhì)受地理區(qū)域和氣候條件(如日照、雨水、土壤)的影響，生產(chǎn)情況每年都會有所不同。因此，物質(zhì)的性質(zhì)和濃度也隨之變化，繼而影響到植物源農(nóng)藥組分的定性和定量。因此，植物源農(nóng)藥成分的定性和定量分析可能和合成化學品的差異大。盡管確保生產(chǎn)一致且優(yōu)質(zhì)的植物原料是一種很好的做法，但眾所周知，每株作物質(zhì)量都不相同，因此在評估過程中可接受一定程度的變化。

此外，植物加工和純化方法對提取物的復(fù)雜程度和組分也有影響。因此，與加工方法相關(guān)的某些物理參數(shù)可能對描述植物源農(nóng)藥的特征有重要作用。

對植物源農(nóng)藥研究通常采用母藥混合物，但也可考慮使用單一成分(如更適用)研究。用單一成分研究可有助于評估預(yù)測植物源農(nóng)藥的作用方式和行為。

如果適用，可采取標志性成分分析。不同的風險評估部分可涉及不同的“標志性成分”。應(yīng)該對所使用標志性成分的性質(zhì)和數(shù)量進行合理說明，尤其是關(guān)于生物活性。標志性成分可能是“化學指紋”中最常出現(xiàn)的物質(zhì)，或可能是已被確定為潛在受來源影響的物質(zhì)。在某些情況下，可能難以確定造成負面影響的成分。在這種情況下，還應(yīng)提供有力證據(jù)證明指定組分需要特殊關(guān)注。

在本指南中，術(shù)語“批次”由“樣品”取代，這是考慮到生產(chǎn)過程不允許從不同批次中抽樣(如連續(xù)生產(chǎn))的情況。通常植物活性物質(zhì)不是分批生產(chǎn)的。

植物源農(nóng)藥登記資料要求與化學農(nóng)藥登記資料要求相似，推薦資料要求調(diào)整如下。對于缺少全面使用歷史記錄和在預(yù)期用途上使用程度，明顯超過歷史使用程度或暴露水平背景資料的植物源農(nóng)藥，將適用常規(guī)化學農(nóng)藥數(shù)據(jù)要求，并可選擇科學合理地偏離某些數(shù)據(jù)要求。

2.2 預(yù)期用途

與化學農(nóng)藥資料要求相同。

2.3 母藥和制劑的鑒定、特點、物理、化學和生物特性和分析方法

登記機構(gòu)需要以下有關(guān)植物源農(nóng)藥的信息。

2.3.1 鑒定

植物原料的詳細分類學描述，包括：原料學名(如適用，還應(yīng)提供相關(guān)的品種，亞種和/或化學型)，同物異名和俗名；生態(tài)學和生物地理學(特征)；使用的植物部分；所用植物的生長階段。

2.3.2 植物源農(nóng)藥原料來源

必須充分描述獲得植物源農(nóng)藥原料的過程，包括以下細節(jié)：

⑴ 種植：野生收獲或栽培細節(jié)；地理來源；生態(tài)/棲息地或種植方法；通常的農(nóng)藝條件；相關(guān)的植物保護措施。

⑵ 收獲：每年的收獲季節(jié)；使用的植物部分；收獲時的生長階段；收獲方法；儲存時間(如包括在田間進行的干燥處理)。

⑶ 采后儲藏：任何初級加工前的儲存條件。

⑷ 初級加工：植物源農(nóng)藥原料可能有多個來源，混合后對原料的可變性進行管理。需要對所使用植物原料的所有來源的栽培、收獲和貯藏(如上所述)進行描述；在任何提取操作之前的準備過程；在生產(chǎn)前的植物原料的存儲條件。

⑸ 對于可能無法了解種植、收獲和儲存的次料(再生材料)或廢料來源，需要提供用于確保成品質(zhì)量和成分不變的方法信息。

⑹ 如母藥生產(chǎn)導(dǎo)致所生產(chǎn)物質(zhì)發(fā)生變化，則應(yīng)充分描述這種變化。

2.3.3 制造和生產(chǎn)

詳細的制造和生產(chǎn)過程將構(gòu)成植物活性物產(chǎn)品規(guī)格的一部分。因此，必須詳細描述制造和生產(chǎn)過程的細節(jié)。最好能提供標準操作程序(SOP)。信息應(yīng)足夠詳細，以便評審人員能夠充分了解全過程，具體應(yīng)包括：

⑴ 進入制造過程物質(zhì)的信息及任何特殊的預(yù)防措施，如光照、濕度和溫度控制。

⑵ 關(guān)于制造方法信息。

⑶ 提純：溫度、方法和溶劑(或混合溶劑)、提純次數(shù)、任何純化過程、標準化規(guī)范、深處理方法(如濃縮或凈化)。

2.3.4 成分/規(guī)格

母藥應(yīng)采用合適參考樣品或標準品通過適宜方法(如HPLC、分光光度法)進行鑒定。得出特征范圍就是母藥的“化學指紋”。如必要，申請人需要向參比實驗室提供用于植物活性物鑒定的參考樣品和標準品。

基于植物來源的分類學和/或現(xiàn)有知識，可以區(qū)分下列組別。關(guān)于不同組的規(guī)范要求詳述如下。

第1組：已知對人類、動物和環(huán)境無不可接受的影響，并以已知產(chǎn)品規(guī)格原料為基礎(chǔ)的植物活性物質(zhì)，如食品級(FAO / WHO，2017；FFC，2017)。

數(shù)據(jù)證明每個植物活性物質(zhì)的樣品成分與規(guī)格相似，并且在規(guī)定可接受范圍內(nèi)有變化。應(yīng)對五個樣品組進行測定，并定量提供可接受組分分布范圍。不同植物或化學類別，樣品間可接受可變范圍可能不同。沒有必要對每種成分進行認定。但是，在已知情況下，應(yīng)對產(chǎn)品規(guī)格中出現(xiàn)的成分進行認定和描述。

第2組：植物活性物質(zhì)原料有已知產(chǎn)品規(guī)格，并根據(jù)關(guān)于它的分類學及現(xiàn)有知識，表明該植物活性物可能含有對人類、動物和/或環(huán)境有危害的成分(歐洲食品安全局EFSA，2012a)。

除了1組中的要求外，還應(yīng)對受關(guān)注組分進行鑒定和量化。

第3組：植物活性物質(zhì)原料產(chǎn)品規(guī)格未知的。在這種情況下，原則上需要對母藥進行完整的鑒定和表征描述。

⑴ 原則上需要完整的鑒定和表征描述。

⑵ 對于已知的、無風險危害的組分(如糖、葉綠素)，不需要進一步確認分析方法。

⑶ 對于已識別的，且對人類、動物和/或環(huán)境可能造成危害的組分需進行量化。

⑷ 由于此類活性物質(zhì)目前沒有國際公認標準：對于母藥中其他組分，如充分合理，可采用“顯著性”閾值(如≥1 g/kg)。任何≥標志性成分峰值區(qū)域10%的組分和/或任何閾值為10 g/kg的組分，和總質(zhì)量占比不少于80%的所有組分都需要鑒定和量化，但不一定使用被正式驗證過的分析方法。

必要時，根據(jù)培養(yǎng)、儲存和加工條件，需提供可能有危害組分的最高含量信息，這些組分包括重金屬、真菌毒素、農(nóng)藥殘留、溶劑、酶和制造過程中引入的其他物質(zhì)。

2.3.5 分析方法

植物源農(nóng)藥本身是復(fù)雜混合物，所以可能需要對試驗方法做出相應(yīng)調(diào)整。有些技術(shù)是高度專業(yè)化的，它們可能無法通過外部驗證達到公認標準。

2.3.6 技術(shù)等同性

對于植物活性物質(zhì)，是指新植物原料與參考規(guī)格相比具有相同或更小的有害影響，且基本上采用與其相同的加工過程，則新植物原料的毒性(環(huán)境毒性)可認為與參考規(guī)格等同。

在以下情況下，上述資料有必要提供：

⑴ 當母藥原料來自一個新的或不同來源，或與申請人使用的參考產(chǎn)品規(guī)格不同的生產(chǎn)商時。

⑵ 當生產(chǎn)從中試規(guī)模轉(zhuǎn)向大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)時，后者應(yīng)視為不同來源。

⑶ 當生產(chǎn)地點發(fā)生變化時，以及/或增加一個或多個其他制造地點(生產(chǎn)地點)時。

⑷ 當制造方法發(fā)生變化時：由于制造方法(如工藝或初始材料的質(zhì)量)是母藥規(guī)格的一部分，所以制造方法中任一變化都被認為是一項新的產(chǎn)品規(guī)格。

應(yīng)該提供信息證明新原料在技術(shù)上與參考規(guī)格等同。

2.4 人類健康

通常登記機構(gòu)需要對獲得的植物活性物質(zhì)母藥和制劑的以下信息進行調(diào)整，以便做出管理決策：

如果有足夠證明文件，應(yīng)使用避免不必要的動物測試。若同時提交有毒性危害的特別組分的證據(jù)，可考慮根據(jù)一種植物活性物質(zhì)中有毒性危害組分推測同種有毒性危害組分在另一種植物活性物中的情況(交叉參考)。

如有評估這些閾值的推導(dǎo)基礎(chǔ)，可考慮使用其他法規(guī)機構(gòu)的參考值和優(yōu)質(zhì)評估結(jié)果：

⑴ 當有數(shù)據(jù)顯示，如流行病學研究標明，大量群體已有多年通過相同途徑，在已知相同水平上與該植物源農(nóng)藥暴露接觸，并沒有受到不利影響。

⑵ 當不良影響得到充分證實時，不需要進行動物試驗。如沒有跡象顯示需要特別關(guān)注，且研究表明沒有毒理學危害，那么可進行科學論證確認不存在不能接受的風險。

⑶ 如果可以合理預(yù)期可能存在的問題，則應(yīng)提供適用的研究結(jié)果(急性毒性研究和必要的長期研究)。

2.5 殘留

通常登記機構(gòu)需要植物活性物質(zhì)的以下信息以做出管理決策：

2.5.1 作為食品或飼料的植物的活性物質(zhì)

對于作為食品和飼料的植物的活性物質(zhì)，通常不需要提供關(guān)于殘留物性質(zhì)和數(shù)量信息。應(yīng)對豁免提供信息的理由做出合理解釋。對于這些植物活性物質(zhì)，通常不會設(shè)定最大殘留量限制。

2.5.2 非食品或飼料的植物的活性物質(zhì)

對于未列入食品和飼料的植物的活性物質(zhì)：⑴ 需要關(guān)于殘留物性質(zhì)和數(shù)量信息。通常提供合理案例進行說明。

⑵ 如正考慮用自然暴露或有記錄接觸來說明消費者暴露情況，登記申請人應(yīng)提交詳細的消費者風險評估，其中將預(yù)期用途的預(yù)期暴露情況與“背景”接觸進行比較。

⑶ 如在母藥中出現(xiàn)可能存在毒性危害組分，且所提供信息不足時：可采用經(jīng)正式驗證的分析方法進行田間監(jiān)控殘留研究，或可酌情開展其他適當研究。

⑷ 通常，如認為殘留物性質(zhì)和/或數(shù)量有產(chǎn)生危害的可能，就必需進行代謝或加工研究。然而，由于常規(guī)無法對復(fù)雜植物源農(nóng)藥進行放射性同位素標記，故在技術(shù)上可能無法進行基于放射性同位素探測研究。

⑸ 如通過適當努力，技術(shù)上允許，有必要對活性物和/或已知存在毒性危害組分進行放射性同位素標記，則適用化學農(nóng)藥代謝物的資料要求。

⑹ 當不能排除食品或飼料中的殘留時，需要給予消費者暴露評估。

2.6 環(huán)境

資料要求取決于植物源農(nóng)藥的性質(zhì)、預(yù)期用途、暴露水平及是否有資料記載該植物源農(nóng)藥歷史使用的記錄(如，用食品或藥品作為植物保護產(chǎn)品和公共衛(wèi)生產(chǎn)品)，這些信息可能對環(huán)境歸趨評估有用。

原則上應(yīng)遵循FAO/WHO關(guān)于農(nóng)藥登記資料要求(FAO/WHO，2013年)制定的標準方法。在這些方法不合適或技術(shù)上不可行的情況下，可考慮以下方面。

通常登記機構(gòu)需要得到植物活性物質(zhì)的以下信息，以做出管理決策：

⑴ 任何已知植物活性物質(zhì)在植物和環(huán)境中發(fā)生分解或降解的途徑。

⑵ 關(guān)于“自然接觸”合理案例申請免除提供相應(yīng)的資料，其中考慮到良好農(nóng)業(yè)操作和出于公共健康目的造成的暴露；評估植物源農(nóng)藥的暴露組分應(yīng)與相關(guān)環(huán)境(水、土壤、空氣)中的自然暴露情況進行比較。

⑶ 需要考慮化合物性質(zhì)及其環(huán)境歸趨：如對于高揮發(fā)性化合物(如精油)，可能會根據(jù)物質(zhì)揮發(fā)性計算來代替某些研究/需要，如移動性、揮發(fā)性損失和再沉積。

⑷ 如通過適當努力，技術(shù)上允許，有必要對活性成分和/或已知存在生態(tài)毒理學關(guān)注組分進行放射性同位素標記，則適用標準數(shù)據(jù)要求。

2.7 生態(tài)毒理學

考慮植物源農(nóng)藥的活性、作用機制和暴露途徑，以便將重點放在預(yù)期風險最大非靶標生物體上，避免進行不必要的動物試驗。由于植物源的多樣性和復(fù)雜性，對非靶標生物體潛在影響差異很大，因此本指南不能提供一個通用試驗方案。申請人應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途和相關(guān)暴露情況提出相應(yīng)試驗方案。應(yīng)分析和考慮現(xiàn)有的包括來自研究和出版物的生態(tài)毒理學信息。其他法規(guī)機構(gòu)好的評估方案也可考慮在內(nèi)。

資料要求取決于植物源農(nóng)藥的性質(zhì)、預(yù)期用途、接觸水平及是否有資料記載該植物源農(nóng)藥的歷史使用情況(如用食品或藥品作為植物保護產(chǎn)品和公共衛(wèi)生產(chǎn)品)，這些信息可能對生態(tài)毒理學性質(zhì)評估有用。

通常登記機構(gòu)需要獲得植物活性物質(zhì)的以下信息，以做出管理決策：

⑴ 如根據(jù)自然或記載的暴露接觸情況說明對非靶標生物的暴露接觸，申請人應(yīng)提交詳細非靶標生物風險評估，其中將預(yù)期用途下的暴露情況與自然接觸情況進行比較。

⑵ 如果引起危害的組分已被鑒定并有必要提供其生態(tài)毒理學數(shù)據(jù)，則此評估應(yīng)關(guān)注該特定組分。屬于第2組物質(zhì)適用的情況。

⑶ 如尚未確定需關(guān)注組分(第3組)，且有必要提供生態(tài)毒理學數(shù)據(jù)，原則上需要根據(jù)化學農(nóng)藥指南進行鑒定和進一步測試(從生態(tài)毒理學角度)?？陀^上確定造成不可接受影響的活性成分可能比較困難。但是，所提交信息必須足以評估該植物源農(nóng)藥是否符合相關(guān)的批準條件。

2.8 藥效

通常登記機構(gòu)需要從優(yōu)質(zhì)和具有代表性的田間試驗中獲得數(shù)據(jù)，以確保在按照標簽說明使用產(chǎn)品時用戶能從中獲益。

⑴ 從精心設(shè)計的小規(guī)模實驗室和/或植物生長箱得到的研究數(shù)據(jù)也可作為向登記機構(gòu)提供整體數(shù)據(jù)包中的一部分，可以此減少田間/溫室試驗的次數(shù)。

⑵ 如果信息優(yōu)質(zhì)且表現(xiàn)出一致性，那么至少對靶標進行3個大規(guī)模田間試驗。

⑶ 在一些常規(guī)領(lǐng)域，如對非靶標植物影響方面，在實踐中可能會使用信息來代替實際數(shù)據(jù)。

⑷ 原則上，有用于推測相近氣候地區(qū)試驗數(shù)據(jù)，從而減少額外所需的試驗數(shù)量。

⑸ 如理由充分，可在不同作物間的相同靶標生物做數(shù)據(jù)推測。l

⑹ 鼓勵向產(chǎn)品的終端用戶說明可能適用的任何注意事項(如不要在低溫下使用)、產(chǎn)品使用方法及如何將產(chǎn)品作為有害生物綜合防治(IPM)或媒介生物綜合治理(IVM)的一部分使用。

⑺ 總體而言，應(yīng)提供足夠信息，以便管理機構(gòu)確保向產(chǎn)品使用者提供有關(guān)產(chǎn)品預(yù)期效果的準確信息，并就如何很好使用此產(chǎn)品提出建議，以盡可能高效并始終如一地發(fā)揮作用。

3 資料評審

3.1 介紹

本節(jié)提供了植物源農(nóng)藥的試驗背景，概述了需要考慮的因素，并強調(diào)在評估數(shù)據(jù)和信息時需要特別關(guān)注的領(lǐng)域。同微生物農(nóng)藥一樣，提交植物源農(nóng)藥數(shù)據(jù)和信息可來自優(yōu)質(zhì)文獻、內(nèi)部研究或遵循良好實驗室規(guī)范(GLP)對物種或品系的相關(guān)研究。植物活性物質(zhì)與常規(guī)化學農(nóng)藥不同，因此許多試驗方法都需要做出調(diào)整。經(jīng)合組織(OECD，2017a)、歐盟(EC，2017)、美國環(huán)保署(US EPA，2017)發(fā)布指南中提供了些合適方法和方案可供申請人使用。

考慮植物活性物質(zhì)暴露于人類和環(huán)境常見水平時，應(yīng)解決以下問題：

⑴ “通常暴露背景”的性質(zhì)和水平如何？

⑵ 是否有安全使用的歷史記錄？如果有，用途是什么？如何記錄的？

⑶ 是否有不良影響記載，如有，暴露性質(zhì)和水平如何？

⑷ 植物哪部分被使用及如何加工的？

如果論證(即合理案例或科學基本原理)是根據(jù)產(chǎn)品使用歷史記錄進行的，則應(yīng)提供使用記錄中暴露情況與預(yù)期用途暴露情況的比較?？紤]到自然變化，植物的化學成分應(yīng)與歷史上使用的化學成分相當。

如果提供植物成分，包括其中可能有毒性危害的特殊組分的信息，則可考慮在不同植物間對其中包含同種或相似的特殊成分進行推測。

3.2 預(yù)期用途

與化學農(nóng)藥資料要求相同。

3.3 鑒定、特點、物理、化學和生物特征及分析方法

植物活性物質(zhì)的鑒定、來源和生產(chǎn)是植物活性物質(zhì)定義不可或缺的部分，因此提供信息細節(jié)須全面，并且要保密。

3.3.1 鑒定

應(yīng)妥善描述作為原料物種的分類地位。

3.3.2 植物源農(nóng)藥原料來源

應(yīng)提供良好記錄，包括適當?shù)霓r(nóng)業(yè)措施的標準操作程序(SOP)。

3.3.3 制造和生產(chǎn)

須充分描述獲取植物源農(nóng)藥原料過程，包括生產(chǎn)和制造的詳細信息和標準操作程序(SOP)信息。應(yīng)對上述信息保密。

根據(jù)需要及種植、儲存和加工條件，應(yīng)對最需特別關(guān)注組分的信息予以評估，包括如重金屬、真菌毒素、農(nóng)藥殘留、溶劑、酶和生產(chǎn)過程中的其他物質(zhì)等。

3.3.4 成分/規(guī)格

根據(jù)植物來源的分類和/或現(xiàn)有知識，植物活性物質(zhì)的資料將根據(jù)一個或多個建議組(1、2或3)的數(shù)據(jù)要求來完成開發(fā)。

⑴ 根據(jù)活性物質(zhì)批量分析和定量組分描述可接受范圍的有關(guān)原則，評估五個樣品組。樣品組間差異在可接受范圍，對不同植物源農(nóng)藥或化學類別可能是不同的。要根據(jù)具體情況進行評估。

⑵ 母藥/化學指紋的使用應(yīng)充分合理，并證明安全試驗使用的原料是合適的。

⑶ 如果表征表明，合理預(yù)期植物活性物質(zhì)含有可能對人類、動物和/或環(huán)境有害的組分，則應(yīng)對其進行鑒定和量化描述。

⑷ 如果植物活性物質(zhì)來自未知植物源，則應(yīng)提供完整的鑒定和特征描述或為免除數(shù)據(jù)提供做出充分解釋。

⑸ 植物活性物質(zhì)的化學成分數(shù)據(jù)應(yīng)重點強調(diào)與安全性評估相關(guān)成分的濃度，如根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)進行組分分類(如黃酮、萜類、生物堿類)；質(zhì)量控制組成部分、化學指紋、生產(chǎn)過程和/或生物活性成分(標志性成分)；及由于其化學、生理或(環(huán)境)毒理學性質(zhì)而引起特別關(guān)注的組分。

⑹ 技術(shù)等同性：如母藥的可變值超出可接受范圍，則可能成為植物活性物質(zhì)的新來源，應(yīng)對其進行與參考產(chǎn)品規(guī)格技術(shù)等同的評估。

3.3.5 分析方法

植物源農(nóng)藥是復(fù)雜的混合物，所以試驗方法也應(yīng)做相應(yīng)調(diào)整。一些技術(shù)是高度專業(yè)化的，因此可能無法通過外部驗證達到公認標準。但這對植物活性物質(zhì)是可以接受的。

3.3.6 技術(shù)等同性

根據(jù)參考產(chǎn)品規(guī)格評估不同來源的等同性，應(yīng)在 I階段方法中考慮以下標準。符合下列情況時，新來源應(yīng)被視為等同于參考規(guī)格：

⑴ 沒有新成分出現(xiàn)，且⑵ 變化幅度在參考規(guī)格范圍內(nèi)。

決策-I階段

根據(jù)上述標準，結(jié)論可能是：

⑴ 新來源與參考技術(shù)規(guī)范等同；因此，不需要進一步考察。

⑵ 僅根據(jù)I階段標準無法確定新來源是否與參考規(guī)格等同；因此需要進行II階段評估。

⑶ 新來源與參考規(guī)格不等同。在這種情況下，必須對新規(guī)格進行適當?shù)娘L險評估，以確定植物保護產(chǎn)品或公共衛(wèi)生產(chǎn)品中含有母藥造成的風險與參考規(guī)格相當或更低。

為了評估不同來源與參考規(guī)格的等同性，應(yīng)在II階段時考慮以下標準：

⑷ 如果發(fā)現(xiàn)一些需要進一步進行毒理學和生態(tài)毒理學試驗的新成分，應(yīng)根據(jù)已有信息對所提供信息進行評估，根據(jù)類似植物學專家判斷或根據(jù)具體情況進行信息交流。

決策-II階段

結(jié)論可能是：

⑴ 新來源不會有更大危險性，因此與參考來源技術(shù)等同。

⑵ 新來源不等同于參考技術(shù)規(guī)范，因為它會帶來更大危險。

3.4 人類健康

對具有毒性的植物源農(nóng)藥需要采取降低危險措施，避免或最小化對人類健康的威脅。

根據(jù)植物活性物質(zhì)的用途，如有足夠文件記錄可使用，則可避免不必要的動物測試。評審人員應(yīng)接受由一種植物活性物質(zhì)中同種可能有毒理學危害的組分推測另一種植物活性物質(zhì)中相同受關(guān)注組分的情況(交叉參考)，只有證據(jù)證明其構(gòu)成成分包括引起關(guān)注物質(zhì)，則可考慮使用非試驗方法[如使用可靠的(Q)SAR模型]。

為評估潛在風險，申請人可能已使用作為植物源農(nóng)藥、醫(yī)藥或流行病學研究的數(shù)據(jù)，或任何其他關(guān)于對人類健康產(chǎn)生不利影響的數(shù)據(jù)，來源可能是軼事或中毒病例報告(如與家畜中毒有關(guān)數(shù)據(jù))。如能評估這些閾值產(chǎn)生的依據(jù)，則可考慮使用其他管理機構(gòu)的參考值和好的評估。

當已有數(shù)據(jù)顯示，大量群體已多年通過相同途徑，在已知相同水平上暴露植物活性物質(zhì)，并沒有產(chǎn)生不利影響記錄時，如流行病學研究，則該產(chǎn)品可使用。但是，建議申請人與審批人員在早期申請階段就進行溝通。

如果沒有跡象表明該組分有毒理學危害，那么科學論證確認不可接受風險并不存在。然而，如合理預(yù)期顯示可能存在某種風險時，那么應(yīng)提交適當?shù)难芯拷Y(jié)果(如是在急性研究中出現(xiàn)不良結(jié)果，則應(yīng)進行急性、長期研究)，并對結(jié)果進行評估。

3.4.1 關(guān)注組分

在評估過程中，如在母藥中發(fā)現(xiàn)已知有毒性組分時，應(yīng)評估總體暴露水平，并與現(xiàn)有健康指導(dǎo)值進行比較，如可接受/可容許的每日攝入量(ADI/TDI)?？紤]暴露在危險組分水平與毒理學關(guān)注閾值(TTC)有關(guān)，這種考慮也會有所幫助。關(guān)于TTC概念適用性指導(dǎo)可在歐洲食品安全局期刊中找到(EFSA，2012b)。

⑴ 如果已識別危險組分，并有必要提供除母藥外的毒理學數(shù)據(jù)，則應(yīng)對這些特定組分進行危害鑒定。

⑵ 如果危險組分尚未確定，且認為有必要提供除母藥外的必要毒理學數(shù)據(jù)，原則上需要完整鑒定和性質(zhì)。人們認為，確定造成不利影響的活性物質(zhì)可能很困難。但是，所提交的信息要求足以評估植物源農(nóng)藥是否滿足相關(guān)批準條件。

3.5 殘留

由于在植物中發(fā)現(xiàn)的植物次生化合物在自然界中可能是常見的，因此人類和環(huán)境的接觸可能會頻繁。要將這種暴露量量化很復(fù)雜。但是，有些物質(zhì)已經(jīng)有充分記錄的暴露評估。

眾所周知，如推薦植物被推測或成為食物成分的相同材料，則為消費者接觸提供了重要的保證。然而，很難界定食品級材料。因此申請人應(yīng)合理說明原料符合相關(guān)食品法規(guī)的原因，以確認該原料與食品行業(yè)使用的材料相同，并解釋這種材料在食品中使用程度。

同樣的方法適用于動物飼料。

對于許多植物活性物質(zhì)，如已確定在商品中不可能含可檢測到的殘留物，或殘留水平不超過自然接觸水平，因而殘留物不具有毒理學威脅，則可能不需要提供殘留數(shù)據(jù)。如果考慮使用自然或有記錄的接觸來解釋消費者暴露情況，則申請人應(yīng)提供詳細的消費者風險評估，將預(yù)期用途的接觸情況預(yù)計與“背景”接觸情況進行比較。

如果通過一定努力，技術(shù)上允許，有必要對活性成分和/或已知可能有毒理學關(guān)注組分進行放射性同位素標記，則適用代謝物的標準數(shù)據(jù)要求。

如果由于缺乏植物代謝研究或加工研究而提供關(guān)于殘留物的性質(zhì)和/或數(shù)量的信息仍不充足，則可能有必要在風險評估中予以解釋原因(例如，運用更高的安全系數(shù)、使用有關(guān)代謝途徑的知識)。

當不能排除食品或飼料中殘留，需要提供消費者暴露評估的數(shù)據(jù)。

3.6 環(huán)境

一旦植物源農(nóng)藥“自然暴露”相關(guān)信息被使用過，就需要仔細考慮?？紤]良好農(nóng)業(yè)規(guī)范和由于公共衛(wèi)生目的暴露時，應(yīng)將植物源農(nóng)藥的預(yù)測暴露量與相關(guān)環(huán)境(水、土壤、空氣)中的自然暴露情況進行比較。當預(yù)測暴露量低于或接近自然暴露量，且沒有發(fā)生不可接受的影響時，它帶來的風險是可接受的。如估計暴露量高于自然暴露量，則可能需要更多信息來評估相關(guān)接觸水平，以進一步考量在環(huán)境中的持久性、轉(zhuǎn)化和移動性等問題。提交信息有可能減少，只需要提供相關(guān)環(huán)境所需要的資料。

化合物性質(zhì)及其環(huán)境歸趨也要考慮。如對于高揮發(fā)性化合物(如精油)，可能會基于物質(zhì)揮發(fā)性的計算來代替某些研究/需要，如提供移動性、揮發(fā)性損失及再沉積的累積。

通常植物源農(nóng)藥是包含多種成分的復(fù)雜混合物，因此整個母藥都被認為是活性物質(zhì)。但有的成分可能具有多種不同屬性。因此，使用單一活性成分的研究可提供關(guān)于環(huán)境歸趨和行為特性的更可靠信息，而單一活性成分可表現(xiàn)出與植物活性物質(zhì)的整體不同的行為并提供主要支持信息。如通過適當努力，技術(shù)上允許，有必要對活性成分和/或已知存在環(huán)境關(guān)注組分進行放射性同位素標記，則適用標準數(shù)據(jù)要求。

植物源農(nóng)藥中成分來源于植物，據(jù)此預(yù)測，這些成分能通過常見途徑在植物和環(huán)境中分解和降解。因此可減免提供環(huán)境歸趨的相關(guān)數(shù)據(jù)。

當確認母藥被認為是植物活性物質(zhì)時，可能存在具有不同性質(zhì)的組分。因此，使用單個活性組分進行研究，可以提供關(guān)于歸趨和行為特征的更可靠信息。但是，單一活性成分也可能與植物活性物質(zhì)的整體行為不同，并提供主要支持信息。

3.7 生態(tài)毒理學

當預(yù)估暴露量低于或接近自然暴露量時，認為其風險是可接受的，且不會對相關(guān)非靶標生物造成不可接受影響?？紤]到植物源農(nóng)藥的活性、作用機制和接觸途徑，應(yīng)將重點放在預(yù)期受到風險最大的非靶標生物上，可避免不必要的動物試驗。由于植物制劑的多樣性和復(fù)雜性，非靶標生物所受的影響可能差異很大，因此本指南無法提供通用的試驗方案。申請人可根據(jù)申請用途和相關(guān)暴露情況制定相應(yīng)試驗方案。分析和考慮現(xiàn)有的生態(tài)毒理學信息，包括研究和出版物。來自其他管理機構(gòu)好的評估方案也可考慮在內(nèi)。

如果預(yù)估暴露量高于自然暴露量，則需要提供更多信息來評估與之接觸的非靶標生物可能受到的影響。通常確定造成不可接受影響的活性成分可能比較困難。不過，所提交的信息還是要足以評估植物源農(nóng)藥是否符合相關(guān)評價標準。

3.8 藥效

原則上同意，提供藥效數(shù)據(jù)有助于保護使用者免受制造商不切實際說法的困擾和微生物生產(chǎn)企業(yè)免受劣質(zhì)產(chǎn)品的影響。對于植物源農(nóng)藥產(chǎn)品，有必要證明其藥效是非常有效的，以驗證標簽說法的真實性。

植物源農(nóng)藥具有多種作用機制，因此試驗得出的效果水平可能難以評估，并可能低于常規(guī)化學農(nóng)藥的預(yù)期效果。藥效試驗應(yīng)證明植物源農(nóng)藥產(chǎn)品給使用者帶來足夠的好處，超過任何負面影響。帶來的改善應(yīng)至少能從數(shù)據(jù)統(tǒng)計上明顯看出，并在可接受的概率水平上。從使用者的角度來看，以有害生物控制或作物增產(chǎn)為目標，適當使用該產(chǎn)品將帶來有價值的效益。

通常需要來自優(yōu)質(zhì)和具有代表性的田間試驗數(shù)據(jù)。來自精心設(shè)計的小規(guī)模實驗室和/或植物生長箱研究的數(shù)據(jù)也可構(gòu)成向登記機構(gòu)提供整體數(shù)據(jù)包的一部分，以此減少大田/溫室試驗的次數(shù)。

產(chǎn)品用于植物保護時，可參考相關(guān)歐洲和地中海地區(qū)植物保護組織(EPPO)指南(EPPO，2017a)，以獲得指導(dǎo)。不過，在某些情況下，可能需要偏離指導(dǎo)，以適應(yīng)植物源農(nóng)藥產(chǎn)品的具體特性。在這種情況下，應(yīng)提供所用方法的詳細說明和解釋。對公共衛(wèi)生產(chǎn)品，申請人應(yīng)遵循適用測試方法的指導(dǎo)。

所有試驗都應(yīng)包括一組未經(jīng)處理的對照。在多數(shù)試驗中，還應(yīng)包括適當、合理的參考產(chǎn)品。由于使用有害生物防治產(chǎn)品的條件變化多，為在試驗條件下對產(chǎn)品藥效進行有意義的評估并允許一系列不同試驗間的比較，必須納入?yún)⒖冀M。不過，并不要求可接受的藥效必須與參比藥劑比較，但必須與未經(jīng)處理的空白對照組比較。用于有害生物防治的植物源農(nóng)藥產(chǎn)品藥效的變化可能比常規(guī)化學農(nóng)藥的預(yù)期變化要大。

應(yīng)該認識到植物源農(nóng)藥可完全控制、部分控制或輔助控制有害生物。如果登記申請已說明藥效“足夠”，審批人員則不能因藥效不高而拒絕對其登記。這是由于其可能具有替代的作用機制(與抗性管理有關(guān))、重要的用途，可用于抗性管理、化學殘留管理或在有害生物綜合治理(IPM)或病媒生物綜合管理(IVM)體系中與特定物質(zhì)具有兼容性。該產(chǎn)品應(yīng)在可接受的概率水平上至少具有統(tǒng)計學顯著差異的改進，從使用者的角度來看，其是合適且合算的防治工具。

原則上，可對相近氣候地區(qū)的試驗數(shù)據(jù)進行推測，以此減少額外所需的試驗次數(shù)。

應(yīng)注意，雖然有很多領(lǐng)域的數(shù)據(jù)需要提供，但在某些領(lǐng)域(如，對非靶標植物的影響)，實際上可能會使用信息代替實際數(shù)據(jù)。

通常申請人和登記機構(gòu)應(yīng)盡力確保向使用者提供有關(guān)植物源產(chǎn)品性能的準確信息，并就如何最好地使用提供建議，使植物源農(nóng)藥能夠盡可能有效并始終如一地發(fā)揮作用。