申恩華 王茉莉 王立紅 李欣杉 袁藝萌 陳鵬 袁靜 張晶芬 付廣雙

[摘要] 目的 比較恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒效果。 方法 收集2016年1月～2017年1月在吉林省一汽總醫(yī)院接受ETV或TDF抗病毒治療的80例初治慢性乙型肝炎或肝硬化患者，其中接受TDF治療者38例（TDF組），接受ETV治療者42例（ETV組）。監(jiān)測患者治療前及治療后第24、36、48周的實驗室指標：肝腎功能、血鈣、血磷、肌酸激酶、HBV DNA水平、肝炎標志物，以及藥物的不良反應。 結(jié)果 治療第24周時，ETV組患者血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）明顯低于TDF組（P < 0.05）；治療第36、48周時，兩組HBsAg比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；治療第24、36、48周時，兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療第24、36周時，ETV組HBV DNA水平明顯低于TDF組（P < 0.05）。治療第48周時，兩組的HBV DNA水平、HBeAg陽性患者中的HBV DNA水平低于檢測值下限比例，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰性患者與HBeAg陽性患者的ALT復常率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。TDF組有2例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，骨密度示輕度骨質(zhì)疏松。 結(jié)論 在第24周及36周時ETV抑制HBV DNA的能力明顯優(yōu)于TDF，第48周時兩組比較無顯著差異。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；乙型肝炎病毒表面抗原；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；恩替卡韋

[中圖分類號] R512 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（a）-0070-04

Antiviral effect of Entecavir versus Tenofovir Disoproxil Fumarate in the treatment of chronic hepatitis B and liver cirrhosis

SHEN Enhua WANG Moli WANG Lihong LI Xinshan YUAN Yimeng CHEN Peng YUAN Jing ZHANG Jingfen FU Guangshuang▲

Department of Infection Disease， the FAW General Hospital， Jilin Province， Changchun 130011， China

[Abstract] Objective To compare the antiviral effect of Entecavir （ETV） and Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in initial treatment patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis. Methods A total of 80 initial treatment patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis who received antiviral therapy with TDF or ETV and were regularly followed up in the FAW General Hospital， from January 2016 to January 2017 were enrolled， and 38 patients were treated with TDF （TDF group） and 42 patients were treated with ETV （ETV group）. Laboratory markers were measured before and at 24th， 36th， and 48th week of treatment， including liver and renal function parameters， serum calcium， serum phosphate， creatine kinase， HBV DNA level， hepatitis markers. Adverse drug reactions were also observed. Results At 24th week of treatment， HBsAg of ETV group was lower than that of TDF group （P < 0.05）. At 36th， 48th week of treatment， there was no difference in HBsAg of the two groups （P > 0.05）. At 24th， 36th， 48th week of treatment， the two groups had no statistical difference in ALT level （P > 0.05）. At 24th， 36th week of treatment， HBV DNA level of ETV group was lower than that of TDF group （P < 0.05）. At 48th week of treatment， HBV DNA level， proportion of HBeAg positive patients with HBV DNA level below floor level， rate of HBeAg turning negative， rate of HBeAg negative and positive patients with ALT turning normal in the two groups had no statistically difference （P > 0.05）. In TDF group， 2 cases occured serum inorganic phosphorus declined slightly， and bone mineral density was detected mild osteoporosi. Conclusion At 24th and 36th week of treatment， ETV restrains HBV DNA better than TDF， while at 48th week there is no differece between the two drugs.

[Key words] Chronic hepatitis B； Hepatitis cirrhosis B； Hepatitis B surface antigens； Tenofovir Disoproxil Fumarate； Entecavir

全球約有2.4億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌。慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療的目的是防止病情持續(xù)性進展，阻止或延緩肝硬化或肝功能衰竭甚至肝細胞癌的發(fā)生[1]。我國屬于乙型肝炎高發(fā)區(qū)，多達60%的肝硬化由HBV感染引起。治療CHB的抗病毒藥物主要為干擾素和核苷酸類似物，核苷酸類似物因抑制病毒能力強、使用方便、不良反應較小等優(yōu)點，得到了廣大臨床醫(yī)生及患者的認可，包括恩替卡韋（ETV），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）及即將上市的替諾福韋艾拉酚胺（TAF）[2]。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[1]及其他國家的指南中提到，對初治的CHB及乙型肝炎肝硬化（代償期或是代償期）患者推薦一線藥物為ETV及TDF。ETV是一種作用迅速、抑制HBV活性強、高耐藥基因屏障及安全性良好的抗病毒藥物[3]，而TDF因其零耐藥率及母嬰阻斷中的安全性和治療費用低得到了越來越多臨床醫(yī)生及患者的認可[4]。本研究通過對80例接受ETV和TDF治療的CHB及乙型肝炎肝硬化患者進行48周的隨訪觀察，動態(tài)監(jiān)測治療前后肝腎功能指標[血肌酐（SCr）、乳酸脫氫酶（LDH）、血鈣、血磷、肌酸激酶（CK）]、HBV DNA水平、肝炎標志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBe等），以及藥物的不良反應，比較ETV及TDF對治療CHB及乙型肝炎肝硬化患者抗病毒療效，以期更好地指導臨床抗病毒治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年1月在一汽總醫(yī)院接受ETV或TDF初治的CHB及乙型肝炎肝硬化患者80例，其中接受TDF治療者38例（TDF組），接受ETV治療者42例（ETV組）。診斷符合2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，既往未曾行抗病毒治療，并排除其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、血吸蟲性肝纖維化、自身免疫性肝病及肝臟腫瘤。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

CHB患者給予ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：AAU4786）0.5 mg口服，1次/d；TDF（韋瑞德，批號：160995131）300 mg口服，1次/d。共治療48周。

1.3 觀察指標

監(jiān)測患者的基線值以及治療第24、36、48周的實驗室指標：肝腎功能、血鈣、血磷、肌酸激酶、HBV DNA水平、乙肝標志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBe等），以及藥物的不良反應。使用雅培ARCHITECT i2000型化學發(fā)光儀及美國雅培公司提供的試劑檢測血清HBsAg滴度（HBsAg定量檢測的范圍為0.05～250 U/mL。當>250 U/mL時，則進行500倍稀釋后再檢測），HBeAg、抗-HBe采用化學發(fā)光微粒子免疫分析法；使用日本OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀檢測肝腎功能、血鈣、血磷、肌酸激酶；使用羅氏LightCycler480熒光定量PCR儀檢測HBV DNA定量（廣東達安基因有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均值±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HBsAg、ALT和HBV DNA水平比較

治療第24周時，ETV組患者血清HBsAg低于TDF組（P < 0.05）；治療第36、48周時，兩組HBsAg水平差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療第24、36、48周時，兩組ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療第24、36周時，ETV組HBV DNA水平低于TDF組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；治療第48周時兩組HBV DNA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療第48周時病毒學、血清學和生化學應答情況比較

治療第48周時，兩組HBeAg陽性患者中的HBV DNA水平低于檢測值下限比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組患者HBeAg陽性的陰轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；兩組HBeAg陰性患者與HBeAg陽性患者的ALT復常率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）（表3）。

2.3 兩組不良反應比較

在48周的研究觀察中，兩組患者均實現(xiàn)良好的藥物耐受性，血肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶未見明顯升高，無全身癥狀加重、明顯肌痛、肌無力及骨痛等癥狀。TDF組有2例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，骨密度示輕度骨質(zhì)疏松，予補磷補鈣對癥治療。

3 討論

CHB抗病毒治療的目的是防止病情持續(xù)性進展，阻止或延緩肝硬化或肝功能衰竭甚至肝細胞癌的發(fā)生，清除HBV、實現(xiàn)CHB治愈仍是未來追求的理想目標，HBsAg血清學轉(zhuǎn)換也是CHB患者抗病毒治療的理想終點[5]。ETV是一種作用迅速、抑制HBV活性強、高耐藥基因屏障及安全性良好的抗病毒藥物，而TDF因其零耐藥率及母嬰阻斷中的安全性和治療費用低得到了越來越多臨床醫(yī)生及患者的認可。同時考慮經(jīng)濟原因，越來越多的臨床醫(yī)生首選TDF或ETV抗病毒治療，這是目前CHB抗病毒治療的一線用藥，國內(nèi)外許多學者在研究中選擇ETV及TDF進行頭對頭研究[6-10]。部分學者在研究中發(fā)現(xiàn)，長期應用ETV及TDF抗病毒治療患者維持很高的病毒學應答，但是其血清HBsAg清除率低為0.2%～5.7%，在HBeAg陰性及母嬰垂直傳播的HBeAg陽性CHB患者的血清HBsAg清除率很難達到1%。反而，在短期感染、基因A型、高水平ALT及適度的HBV DNA水平的HBeAg陽性CHB患者的血清HBsAg清除率達到可達到20%[11-14]。有些學者認為對于HBeAg陰性CHB患者聯(lián)合長效干擾素可增加HBsAg清除率[15]。不能簡單以HBsAg滴度水平來判斷HBV DNA的復制情況，是由于HBsAg與HBV DNA合成及分泌途徑是不同的[16]。有學者認為HBsAg與肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）有一定的相關(guān)性，動態(tài)監(jiān)測HBsAg滴度對預測及評估抗病毒的治療效果有重要意義[17-18]，同時也為臨床醫(yī)生對HBV DNA陰性的CHB及乙型肝炎肝硬化患者確定抗病毒治療方案提供了良好的依據(jù)[19-21]，也增加了應用核苷（酸）類似物抗病毒治療的患者治愈的信心。同時血清HBsAg定量檢測對出現(xiàn)病毒學應答的應用核苷（酸）類藥物的部分患者來說，可減少長期服藥的必要[22]。目前治療CHB的研究熱點是動態(tài)監(jiān)測血清HBsAg滴度來預測干擾素及核苷（酸）類似物抗病毒療效。

本研究中，治療第24周時，ETV組患者血清HBsAg低于TDF組（P < 0.05）；治療第36、48周時，ETV組與TDF組HBsAg水平差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；治療第24、36、48周時，ETV組ALT與TDF組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療第24、36周時，ETV組HBV DNA低于TDF組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），治療第48周時兩組HBV DNA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療第48周時，ETV組與TDF組的HBeAg陽性患者中的HBV DNA水平低于檢測值下限率分別為87.0%、95.2%，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組HBeAg陽性患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；兩組HBeAg陰性、陽性患者的ALT復常率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。TDF組有2例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，骨密度示輕度骨質(zhì)疏松，需長期監(jiān)測。本研究對ALT/AST升高的患者除給予ETV或TDF外，還視情況給予了復方甘草酸單胺注射液、還原型谷胱甘肽、復合輔酶、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿等藥物，可能會對結(jié)果造成偏倚。

綜上所述，HBsAg滴度測定結(jié)合HBV DNA可以作為ETV及TDF治療CHB及乙型肝炎肝硬化患者病毒學應答的綜合指標，更好地反映疾病的進展情況，但仍需要持續(xù)積累更多數(shù)據(jù)以便在臨床上更好地為患者調(diào)整治療方案。TDF的研制使CHB患者得到了巨大的獲益，即將上市的替諾福韋艾拉酚胺（TAF）對腎臟損傷的特殊乙型肝炎患者帶來福音，未來治療性疫苗、干擾RNA、cccDNA合成抑制劑等新靶點的抗HBV藥物的研制成功，預示著不遠的將來人類最終會戰(zhàn)勝HBV[5]。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中華實驗和臨床感染病雜志：電子版，2015，9（5）：570-589.

[2] 張文娟，張靜潔，鄭志兵.乙肝治療新藥—替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（3）：10-13.

[3] Chan HL，Thompson A，Martinot-Peignoux M，et al. Hepatitis B surface antigen quantification：why and how to use it in 2011-a core group report [J]. J Hepatol，2011，55（5）：1121-1131.

[4] Grossi G，Viganò M，Loglio A，et al. Hepatitis B virus long-term impact of antiviral therapy nucleot（s）ide analogues（NUCs）[J]. Liver Int，2017，37（Suppl 1）：45-51.

[5] 樊蓉，孫劍，侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀及展望[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（11）：2029 -2032.

[6] Ha NB，Trinh HN，Rosenblatt L，et al. Treatment outcomes with first-line therapies with entecavir and tenofovir in treatmentnaive chronic hepatitis B patients in a routine clinical practice [J]. J Clin Gastroenterol，2016，50（2）：169-174.

[7] Idilman R，Gunsar F，Koruk M，et al. Long-term entecavir or tenofovir disoproxil fumarate therapy in treatment-na？觙ve chronic hepatitis B patients in the real- world setting [J]. J Viral Hepat，2015，22（5）：504-510.

[8] Yoo EH，Cho HJ. Clinical response to long- term tenofovir monotherapy in Korean chronic hepatitis B patients [J]. Clin Chim Acta，2017，471（8）：308-313.

[9] Murat K，F(xiàn)atma S，Yesim A，et al. Head-to-head comparison of two years efficacy of entecavir and tenofovir in patients with treatment-naive chronic hepatitis B--The real life data [J]. Hepatogastroenterology，2015，62（140）：982-986.

[10] 張家偉，耿家寶，盧鋒，等.富馬酸替諾福韋酯二吡呋酯和恩替卡韋初治慢性HBV感染者的效果比較[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（2）：272-275.

[11] Arends P，Sonneveld MJ，Zoutendijk R，et al. Entecavir treatment does not eliminate the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B：limited role forrisk scores in Caucasians [J]. Gut，2015，64（8）：1289-1295.

[12] Petersen J，Heyne R，Mauss S，et al. Effectiveness and safety of tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B：a 3-year prospective field practice study in Germany [J]. Dig Dis Sci，2016，61（10）：3061-3071.

[13] Tabernero D，Sánchez-Tapias JM，Calleja JL，et al. Long-term efficacy of tenofovir in previously treated and na？觙ve patients. Results from the Spanish Chronic Hepatitis B Registry（CIBERHEP）[J]. J Hepatol，2014，60（1）：S429.

[14] Marcellin P，Zoulim F，Hézode C. Effectiveness and safety of tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B：a 3-year，prospective，realworld study in France [J]. Dig Dis Sci，2016，61（10）：3072-3083.

[15] Manfredi R，Calza L，Chiodo F. Efavirenz versus nevirapine in current clinical practice：a prospective，open-label observational study [J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2004，35（5）：492-502.

[16] 武建國.HBsAg與HBV DNA定量的臨床信息互補[J].臨床檢驗雜志，2013，31（11）：801-804.

[17] Chan HL，Wong VW，Tse AM，et al. Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect hepatitis B virus in the liver and predict treatment response [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（12）：1462-1468.

[18] 李韋杰，李伯安，趙景民，等.54例慢性乙型肝炎患者肝組織乙型肝炎病毒共價閉合環(huán)狀DNA與血清HBsAg定量檢測結(jié)果分析[J].中華肝臟病雜志，2011，19（11）：815-817.

[19] 汝琳.HBV核心相關(guān)抗原替代共價閉合環(huán)狀DNA成為一種新的標志物[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（3）：587.

[20] Brunetto MR，Moriconi F，Bononi F，et al. HBsAg levels：a guide to sutained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B [J]. Hepatology，2009，49（4）：1141-1150.

[21] 陶軍秀，李曉東，曹婷，等.恩替卡韋治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的依從性調(diào)查[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（8）：1558-1560.

[22] 余雪平，郭如意，柯邵鵬，等.慢性乙型肝炎及其肝硬化患者HBsAg與HBV DNA定量變化及其相關(guān)性[J].南方醫(yī)科大學學報，2015，35（5）：682-686.

（收稿日期：2018-05-04 本文編輯：金 虹）