丁 園 崔桂云

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)作為一種常見的老年慢性疾病，65歲以上老年人群患病率1%～2%，85歲以上為3%～5%[1]，隨著年齡的增加患病率成倍增加。凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)是發(fā)生于帕金森病患者中晚期的一種特殊步態(tài)障礙，其特征是突然發(fā)作和短暫發(fā)作，不能產(chǎn)生有效的前向步伐。在啟步、轉(zhuǎn)身、通過(guò)狹窄的空間、即將達(dá)到目的地、巨大的壓力狀態(tài)下、情緒焦慮抑郁、雙重任務(wù)和負(fù)重時(shí)往往會(huì)誘發(fā)或加重凍結(jié)步態(tài)。研究顯示，60%的PD晚期病例可出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，而早期亦可有7%的發(fā)病率[2]。FOG是PD患者致殘的重要原因，F(xiàn)OG的發(fā)生嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，加重了患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和照料者負(fù)擔(dān)。研究表明，PD患者人均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分別占家庭年收入和人均年收入的 17.9%和48.0%。為加強(qiáng)臨床對(duì)FOG進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，為臨床治療方案提供合理的指導(dǎo)，現(xiàn)從PD伴FOG的不同分型角度出發(fā)，結(jié)合臨床特征及分類、評(píng)估工具與方法、發(fā)生機(jī)制、治療與管理作一綜述。

1 臨床特征及分類

FOG是一種常見于PD中晚期患者異常步態(tài)，也可見于大多數(shù)非典型的PD患者。同時(shí)，F(xiàn)OG能單獨(dú)發(fā)生于原發(fā)性進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)、進(jìn)行性核上性麻痹及其他疾病的患者中。在PD中，凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[3-5]。如果FOG是患者的首發(fā)癥狀之一，且在早期就出現(xiàn)，則極可能為非典型的PD。當(dāng)然，凍結(jié)并不限于下肢步態(tài)，也可以發(fā)生于上肢關(guān)節(jié)交替重復(fù)的運(yùn)動(dòng)中和話語(yǔ)交談過(guò)程中[6]。

臨床上典型的FOG的表現(xiàn)常為患者主觀感覺雙足被磁鐵吸引般粘在地面上，足部不能抬離地面或抬高幅度極小，或伴雙腿的膝關(guān)節(jié)的交替顫抖，亦或是步伐節(jié)奏明顯增快和步距明顯縮小的慌張步態(tài)，但一般癥狀可不對(duì)稱，主要累及單側(cè)下肢。通常在啟動(dòng)、轉(zhuǎn)彎、接近目標(biāo)等情況下發(fā)生，但通過(guò)狹窄過(guò)道或門檻、處于擁擠嘈雜場(chǎng)所、雙任務(wù)干擾、時(shí)間壓力和心理應(yīng)激事件可誘發(fā)或加重。在PD患者的步態(tài)異常中以下表現(xiàn)更為突出：(1)在原地踏步時(shí)，步伐的連貫性和準(zhǔn)確性降低；(2)直線行走時(shí)的速度減慢，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)較高的步態(tài)變異度，主要表現(xiàn)出步伐之間的寬度差距變大和不同步伐周期所用的時(shí)間長(zhǎng)短不一；(3)轉(zhuǎn)彎時(shí)或執(zhí)行雙重任務(wù)時(shí)雙下肢協(xié)調(diào)障礙更為突出，轉(zhuǎn)彎時(shí)弧度明顯增加[7]。根據(jù)FOG表現(xiàn)形式的不同，凍結(jié)步態(tài)可以分為3種形式：(1)小步伐拖足行進(jìn)型：類似于慌張步態(tài)；(2)原地震顫型：克服步行阻滯而出現(xiàn)雙腿(膝關(guān)節(jié))交替顫抖，且震顫明顯；(3)完全運(yùn)動(dòng)不能型：肢體與軀干不能移動(dòng)；或依據(jù)多巴胺能藥物對(duì)癥狀的影響將其分為三種類型：(1)多巴胺反應(yīng)型(dopamine-responsive FOG)：患者對(duì)多巴胺藥物敏感，可能與中樞多巴胺的丟失有關(guān)，F(xiàn)OG主要出現(xiàn)在開期；(2)多巴胺抵抗型(dopamine-resistant，F(xiàn)OG)：患者對(duì)多巴胺類藥物不敏感，可能與腦內(nèi)非多巴胺能損傷有關(guān)，F(xiàn)OG主要出現(xiàn)在關(guān)期；(3)多巴胺誘導(dǎo)型(dopamine-induced，F(xiàn)OG)：可能由多巴胺能藥物的應(yīng)用而產(chǎn)生，F(xiàn)OG開期、關(guān)期均出現(xiàn)。

2 凍結(jié)步態(tài)的評(píng)估工具與方法

由于FOG的突發(fā)性及不可預(yù)測(cè)性，臨床準(zhǔn)確評(píng)估常較困難。雖然很多患者在“關(guān)”期出現(xiàn)典型的FOG，但在實(shí)際的臨床環(huán)境中可能并不會(huì)出現(xiàn)，因患者自己平時(shí)居住的空間相較于醫(yī)院的走廊更狹窄，所以FOG更不太可能會(huì)發(fā)生在寬敞的醫(yī)院走廊。即對(duì)于PD患者需要可靠的工具確定步態(tài)障礙的嚴(yán)重程度，并評(píng)估干預(yù)的效果。

詳細(xì)的病史采集為準(zhǔn)確識(shí)別FOG的第一步。為明確病人是否了解FOG是什么，采用以下方法：(1)向患者描述FOG的具體情形；(2)評(píng)估人員自己模仿步態(tài)的凍結(jié)；(3)播放典型FOG的視頻。需要仔細(xì)詢問(wèn)患者出現(xiàn)凍結(jié)時(shí)的具體情形，如常見的發(fā)生地點(diǎn)、時(shí)間、誘發(fā)因素、發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及緩解因素等。同時(shí)可以使用NFOG-q(新凍結(jié)步態(tài)調(diào)查問(wèn)卷)幫助評(píng)估患者FOG的嚴(yán)重程度、藥物療效與FOG發(fā)生的關(guān)系以及FOG出現(xiàn)的時(shí)間(開期、關(guān)期還是開期關(guān)期均出現(xiàn))。最后，需要詢問(wèn)是否出現(xiàn)跌倒以及跌倒的類型，因?yàn)閮鼋Y(jié)步態(tài)的發(fā)作常常是PD患者跌倒的主要原因。

但這些被用來(lái)評(píng)估的評(píng)定量表主觀性較強(qiáng)，其有效性和可靠性有限。為克服這些局限性，可穿戴式傳感器以及三維步態(tài)分析系統(tǒng)作為新的工具，正在逐漸成為一種客觀的、不斷獲取患者凍結(jié)步態(tài)信息的方法。HAUSDORFF等[8]通過(guò)時(shí)間序列及分形分析方法定量描述了PD患者FOG發(fā)作期間平均步幅時(shí)間波動(dòng)變化且步行節(jié)奏明顯受損；ALBERTO等[9]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘和人工智能系統(tǒng)能識(shí)別出PD患者FOG發(fā)生時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的存在及FOG的嚴(yán)重性；PHAM等[10]通過(guò)在腳踝安裝傳感器，并對(duì)加速度器的頻譜進(jìn)行分析，定義凍結(jié)指數(shù) (freeze index，F(xiàn)I)為凍結(jié)頻率帶中的能量與運(yùn)動(dòng)頻率帶中的能量之比，F(xiàn)I 越大說(shuō)明患者凍結(jié)步態(tài)越嚴(yán)重。TUG試驗(yàn)(Time Up and Go)可用于評(píng)估PD患者的步態(tài)平衡性和穩(wěn)定性，但在疾病早期的檢測(cè)效力不高，且對(duì)凍結(jié)步態(tài)的誘發(fā)準(zhǔn)確性較低，于是SALARIAN等[11]在2010年進(jìn)而提出了新的ITUG(Instrumented Timed up and go)，即通過(guò)坐位-站立、步行7 m(穩(wěn)態(tài)步態(tài))、轉(zhuǎn)彎、轉(zhuǎn)彎-坐下這四個(gè)階段采集數(shù)據(jù)，為步態(tài)和姿勢(shì)轉(zhuǎn)換提供了大量的定量結(jié)果。SILVA DE LIMA A L團(tuán)隊(duì)2017年通過(guò)在PubMed和Web數(shù)據(jù)庫(kù)中使用概念關(guān)鍵詞系統(tǒng)檢索并分析27篇相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，可穿戴系統(tǒng)監(jiān)測(cè)FOG在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中已經(jīng)得到很好的驗(yàn)證，其敏感性(73%～100%)和特異性(67%～100%)的有效性度量也肯定；可穿戴傳感器在FOG的監(jiān)測(cè)與評(píng)估方面的作用[12]。但現(xiàn)有的大多數(shù)研究都是在小樣本量的實(shí)驗(yàn)下驗(yàn)證，測(cè)量結(jié)果缺乏一致性，評(píng)估方法缺乏有效性，今后的研究仍需要更大的樣本量，在更現(xiàn)實(shí)的家庭環(huán)境下進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，還有賴于研究人員之間更加緊密的協(xié)作、收集和共享實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3 凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生機(jī)制

到目前為止，有關(guān)FOG的病理生理機(jī)制仍未完全明確。既往研究認(rèn)為，F(xiàn)OG的發(fā)生可能有以下幾種機(jī)制：(1)額葉皮質(zhì)受損；(2)基底節(jié)-腦干環(huán)路異常；(3)皮質(zhì)基底節(jié)環(huán)路異常；(4)感知過(guò)程受損；(5)肌肉收縮紊亂及步態(tài)周期的紊亂[13-14]。ALMEIDA等[15]認(rèn)為，PD患者在通過(guò)狹小空間時(shí)出現(xiàn)的步態(tài)異?？赡苁怯捎诨颊吣X內(nèi)視覺通路聯(lián)絡(luò)纖維損傷有關(guān)，其常合并大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)聯(lián)絡(luò)纖維的傳導(dǎo)阻滯。FLING等[26]采用靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究顯示，PD伴FOG患者丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementarymotor area，SMA)的功能連接較無(wú)FOG患者的功能連接顯著降低，認(rèn)為該環(huán)路結(jié)構(gòu)功能連接的損失會(huì)使抑制競(jìng)爭(zhēng)運(yùn)動(dòng)程序和啟動(dòng)正確運(yùn)動(dòng)(步態(tài))的能力喪失，從而導(dǎo)致FOG。FASANO等[17]研究表明，F(xiàn)OG與小腦之間的白質(zhì)連接不良有關(guān)。最新研究表明，焦慮、抑郁可加重下肢的肌張力障礙，誘導(dǎo)FOG發(fā)生。焦慮及恐慌可興奮或抑制杏仁核內(nèi)的核團(tuán)及通過(guò)杏仁核的通路，杏仁核內(nèi)通過(guò)聯(lián)系下丘腦的自主神經(jīng)系統(tǒng)或通過(guò)錐體外系的伏隔核增強(qiáng)下肢的肌張力[18]，改變PD患者的步幅及步頻，誘發(fā)凍結(jié)步態(tài)。亦可能是邊緣系統(tǒng)過(guò)度輸入到紋狀體，導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)超負(fù)荷處理，同時(shí)又與認(rèn)知、感覺、運(yùn)動(dòng)及情緒的輸入互相競(jìng)爭(zhēng)[19]。但目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者多傾向于針對(duì)FOG的潛在發(fā)病機(jī)制所提出的4種模型的理論假說(shuō)：(1)“閾值模型”：由于多個(gè)步態(tài)參數(shù)，如步幅、步律以及雙側(cè)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性同時(shí)受損，以至最終的行走模式達(dá)到發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的閾值時(shí)而觸發(fā)FOG[20]；(2)“干擾模型”：神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性處理運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和邊緣系統(tǒng)內(nèi)多種信息過(guò)程中誘發(fā)FOG[21]；(3)“認(rèn)知模型”：沖突解決機(jī)制缺陷及執(zhí)行功能的惡化引發(fā)FOG[22]；(4)“解耦模型”：由于在啟步時(shí)預(yù)先設(shè)計(jì)的運(yùn)動(dòng)程序與內(nèi)在運(yùn)動(dòng)的釋放解耦造成[23]。但FOG的機(jī)制仍不是很明確，有待于更進(jìn)一步的研究與證實(shí)。

4 凍結(jié)步態(tài)的治療與管理

目前對(duì)于PD伴FOG的患者的治療與管理主要由四個(gè)方面組成：藥物治療、深部刺激、康復(fù)訓(xùn)練、并發(fā)癥的評(píng)估和治療。

多巴胺反應(yīng)型為最常見的類型，許多患者會(huì)在關(guān)期感受到步態(tài)的凍結(jié)，常發(fā)生于FOG的早期，且通常持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)于該類型的治療，臨床上可以通過(guò)增加左旋多巴的劑量改善，但患者有時(shí)會(huì)出現(xiàn)手部精細(xì)活動(dòng)已處于活動(dòng)的狀態(tài)，雙腿仍處于凍結(jié)的情形。如果是主要發(fā)生在關(guān)期的凍結(jié)步態(tài)，也可以通過(guò)縮短藥物攝入的間隔減少FOG的發(fā)生。若患者常在夜間起床活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)凍結(jié)，可在其睡前進(jìn)行攝入控釋制劑縮短夜間睡眠期間的藥物關(guān)期。臨床試驗(yàn)報(bào)道，多巴胺能受體激動(dòng)劑組中患者的FOG的發(fā)生比左旋多巴組中更常見，表明多巴胺能受體激動(dòng)劑會(huì)比左旋多巴有更大的誘發(fā)FOG的風(fēng)險(xiǎn)[24]。RASCOL等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于已服用多巴胺能藥物并對(duì)其敏感的患者來(lái)說(shuō)，使用單胺氧化酶B抑制劑，如雷沙吉蘭和司來(lái)吉蘭，可以降低PD患者未來(lái)出現(xiàn)FOG的風(fēng)險(xiǎn)。MALKANI等[26]將金剛烷胺應(yīng)用于該型患者發(fā)現(xiàn)，其緩解了部分患者的FOG，但支持的證據(jù)尚不明確且需要更進(jìn)一步的研究。當(dāng)藥物治療效果不佳的情況時(shí)，可以考慮對(duì)STN進(jìn)行深部腦刺激。BAKKER等[27]報(bào)道，STN刺激在時(shí)間和空間上改善了PD患者的異常步態(tài)，且術(shù)后提高了患者統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)中體位不穩(wěn)定性及步態(tài)障礙方面的評(píng)分。但也有文獻(xiàn)提出，隨著刺激時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的異常步態(tài)及姿勢(shì)不穩(wěn)會(huì)較術(shù)前加重，且和單一的STN刺激術(shù)相比，變頻刺激或深部腦刺激和多巴胺能的聯(lián)合治療方案可進(jìn)一步改善UPDRS-PIGD評(píng)分和異常步態(tài)的時(shí)空特征[28]。DEFEBVRE等[29]發(fā)現(xiàn)，大腦深層內(nèi)部蒼白球(globus pallidus，GPi)刺激對(duì)步長(zhǎng)也產(chǎn)生有益影響，但對(duì)其他參數(shù)如節(jié)奏、速度、雙腳的支撐時(shí)間(即雙腳在地面上的時(shí)間)無(wú)決定性影響。MORO等[30]通過(guò)追蹤連續(xù)接受大腦腳間核(pedunculopontine nucleus，PPN)刺激的患者，發(fā)現(xiàn)這些患者在UPDRS第Ⅱ部分中跌倒和步行方面得分較術(shù)前低，表明PPN深部腦刺激可能有效地預(yù)防晚期帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)及跌倒的發(fā)生。

隨著疾病的進(jìn)展和病程的延長(zhǎng)，大多數(shù)病人逐漸出現(xiàn)部分多巴胺抵抗型凍結(jié)步態(tài)。這種多巴胺的抵抗可以部分歸因于腦部非多巴胺能損傷，如額葉、藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元，或是PPN的膽堿能部分受損。FUKADA等[31]提出了針對(duì)藍(lán)斑去甲腎上腺素能通路的缺陷，聯(lián)合使用左旋多巴和恩他卡朋對(duì)某些多巴胺抵抗型FOG的患者產(chǎn)生了效果。BOHNEN等[32]則提出，通過(guò)對(duì)膽堿能途徑的缺陷進(jìn)行校正，使用中樞膽堿酯酶抑制劑減輕了帕金森病患者的體位不穩(wěn)定性，由于體位不穩(wěn)定與跌倒密切相關(guān)，該結(jié)果在臨床上也是極其有意義的。如果該型患者對(duì)多巴胺能治療沒(méi)有反應(yīng)，那么對(duì)STN或GPi的腦深部刺激可能也不會(huì)改善其癥狀。目前，對(duì)PPN進(jìn)行深部腦刺激也是一種可以考慮的治療方案，但是最適宜的刺激靶點(diǎn)尚未被挖掘發(fā)現(xiàn)。電休克療法和經(jīng)顱直流電刺激術(shù)在小樣本量研究中減少了FOG的次數(shù)，但潛在的機(jī)制尚不清楚，可能電休克療法增強(qiáng)了突觸后多巴胺能受體的敏感性，而經(jīng)顱直流電刺激則誘導(dǎo)了基底神經(jīng)節(jié)釋放多巴胺。

臨床上偶爾也會(huì)出現(xiàn)因多巴胺能藥物而引起步態(tài)凍結(jié)即多巴胺誘導(dǎo)型。雖然目前沒(méi)有明確的文獻(xiàn)記載的關(guān)于這種類型的流行病學(xué)研究，但在臨床經(jīng)驗(yàn)中，這種類型是較少見的。多巴胺誘導(dǎo)的患者通常會(huì)主訴睡眠后凍結(jié)癥狀明顯改善，對(duì)于該類型的患者，如果通過(guò)增加多巴胺能藥物的劑量改善步態(tài)只會(huì)使凍結(jié)程度加重，因高劑量的多巴胺能藥物會(huì)抑制認(rèn)知功能。該型的治療原則主要是減少多巴胺能藥物，應(yīng)首先減少多巴胺受體激動(dòng)劑的劑量，其次是左旋多巴的劑量。當(dāng)患者多巴胺相關(guān)反應(yīng)癥狀加重時(shí)，如嚴(yán)重的震顫或僵硬，單純地減少多巴胺能藥物的方案是不可行的，此時(shí)STN刺激被認(rèn)為是最后的治療方法。

由于PD患者的步態(tài)異?？赡芘c在環(huán)境中受到約束相關(guān)，非藥物治療也是治療FOG的一個(gè)不可忽略的方法。可以通過(guò)適應(yīng)障礙環(huán)境，優(yōu)化視覺與聽覺提示，使用激光手杖或激光鞋[33-35]和折疊式輪椅等輔助行走輔助工具來(lái)減少步態(tài)的凍結(jié)。讓患者充分暴露于易誘發(fā)凍結(jié)的環(huán)境中，如狹小的空間、設(shè)置障礙物等，鼓勵(lì)患者適應(yīng)此種環(huán)境，并減少凍結(jié)的發(fā)生[36]。在PD伴FOG患者中常存在視空間感覺障礙，可通過(guò)視覺引導(dǎo)補(bǔ)償受損的基底神經(jīng)節(jié)回路，如在地上放棍子或馬路上的條紋線，以及近幾年興起的虛擬現(xiàn)實(shí)(virtual reality，VR)技術(shù)等均可以幫助PD患者克服凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生。在聽覺提示方面，給予患者節(jié)律性聽覺信號(hào)刺激，如音樂(lè)療法[37]，PD患者的步幅、步態(tài)的速度及平衡功能均得到改善。有研究提出，視聽覺綜合提示訓(xùn)練法，通過(guò)自助式訓(xùn)練有效改善相關(guān)功能，在家庭干預(yù)中更為適用[38]。但也有學(xué)者認(rèn)為，行走時(shí)給予聽覺信號(hào)提示為雙任務(wù)事件，可能會(huì)加重FOG的發(fā)生。長(zhǎng)期進(jìn)行太極拳也能夠幫助PD患者彌補(bǔ)簡(jiǎn)單步行步態(tài)康復(fù)訓(xùn)練的不足，在參與活動(dòng)期間，可以增加患者的主動(dòng)參與性，有效緩解其焦慮抑郁情緒，提升其心理應(yīng)激能力，并能預(yù)防跌倒等。在焦慮、抑郁及壓力較大的情況下，患者出現(xiàn)FOG的次數(shù)會(huì)增加，我們可以協(xié)助其制定每日計(jì)劃來(lái)減少和釋放壓力。通過(guò)步態(tài)分析儀分析患者步態(tài)特點(diǎn)，康復(fù)訓(xùn)練時(shí)病人借助助行器和輔助機(jī)器人[39]改善步態(tài)異常以期減少或者避免FOG的發(fā)生。而晚期無(wú)行動(dòng)能力患者可借助步行自行車或電動(dòng)輪椅等輔助器械來(lái)代償凍結(jié)步態(tài)對(duì)生活出行產(chǎn)生的影響[40-42]。

PD患者各種并發(fā)癥的出現(xiàn)會(huì)對(duì)FOG產(chǎn)生負(fù)面影響，認(rèn)知下降、抑郁和焦慮均會(huì)加重FOG，但從臨床角度而言，抑郁和焦慮是比認(rèn)知更會(huì)誘發(fā)且加重FOG。有報(bào)道稱，在伴有這些并發(fā)癥的患者中，使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可以減少某些患者的FOG的發(fā)生。

5 總結(jié)

FOG是PD患者致殘的一個(gè)重要因素，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。目前FOG的病理生理機(jī)制仍不完全明確，治療方案也是多種多樣，但治療效果總體欠佳。本文從PD伴FOG患者的三種分型(多巴胺反應(yīng)型、多巴胺誘導(dǎo)型、多巴胺抵抗型)的角度出發(fā)，加深臨床醫(yī)師對(duì)PD伴FOG的認(rèn)識(shí)，讓其能及早發(fā)現(xiàn)、診斷和確定其分型，采用適合的藥物治療方案、非藥物治療手段、康復(fù)及管理方式，高效控制可能會(huì)加重FOG的相關(guān)并發(fā)癥，延緩、減少甚至避免FOG的發(fā)生，進(jìn)一步提高PD伴FOG患者的生活質(zhì)量。