劉春研 栗玉珍

類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(necrobiosis lipoidica，NL)是一種較少見的慢性肉芽腫性疾病，歷來認(rèn)為其發(fā)生與糖尿病相關(guān)，因此又名為糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(necrobiosis lipoidica diabeticorum ，NLD)。NL好發(fā)于脛前，境界清楚，黃紅色炎癥性斑塊，表面呈蠟樣光澤，邊緣有堤狀隆起，中央可見毛細(xì)血管擴張、萎縮及潰瘍。組織病理可見膠原纖維變性壞死，黏蛋白沉積，血管周圍淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞呈肉芽腫性浸潤，組織細(xì)胞在壞死區(qū)邊緣呈柵欄樣排列[1]。

1 流行病學(xué)

本病多見于女性，男女發(fā)病率為1∶3。Erfurt-Berg等[2]在100例NL患者的研究中發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)病者占77%，發(fā)病年齡平均為52歲；潰瘍率為33%，多見于男性(男性43.5%，女性 29.9%)和合并糖尿病的患者。糖尿病患者NL的發(fā)病率僅為0.3%～1.2%，出現(xiàn)在糖尿病診斷前期占14%，糖尿病確診時占24%，糖尿病診斷后占62%[2]。NL的主要發(fā)病部位在雙小腿脛前側(cè)，其他部位如腹部、面部和頭皮也可發(fā)生。

2 發(fā)病機制

NL的發(fā)病機制至今尚無明確結(jié)論。①微血管病變：免疫球蛋白及糖蛋白沉積導(dǎo)致血管壁增厚，纖維化，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，導(dǎo)致真皮深部血管閉塞，致使NL病變區(qū)血流量減少，氧張力減低。但是也有研究表明，NL病變區(qū)域的血流量與無病變區(qū)域相似，并認(rèn)為在發(fā)病機制中炎癥過程比小血管閉塞更具影響[3]。②膠原蛋白產(chǎn)生異常：通常在NLD患者中，增加的賴氨酰氧化酶引起膠原交聯(lián)、僵硬，導(dǎo)致器官損傷，加速器官老化，同時使血管壁呈蠟質(zhì)樣增厚[4]。③異常的中性粒細(xì)胞遷移：創(chuàng)傷以及代謝和炎癥過程與中性粒細(xì)胞的遷移有關(guān)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的增殖，進(jìn)而導(dǎo)致肉芽腫形成[5]。

3 治療

由于發(fā)病機制不明，目前對NL尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，報道的幾種治療方案包括外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和局部光療，偶爾推薦氨苯砜或延胡索酸酯系統(tǒng)治療。

3.1 經(jīng)典的全身抗炎和免疫調(diào)節(jié) 糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素通常作為一線治療用藥，治療方法包括外用、局部注射和系統(tǒng)應(yīng)用。有研究表明，皮損內(nèi)注射和外用丙酸氯倍他索短期治療有效[6]。局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減少活動性皮損的炎癥。但激素用于萎縮區(qū)域不僅缺乏療效，而且可能使萎縮區(qū)域惡化。已經(jīng)有報道證實[1]，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能迅速緩解大多數(shù)患者的病變。但對糖尿病患者應(yīng)慎重使用，注意監(jiān)測血糖，調(diào)整胰島素用量。

延胡索酸酯：Erfurt-Berge等[2]針對NL治療專家的調(diào)查顯示：延胡索酸酯是除糖皮質(zhì)激素的第二選擇，約73%的專家推薦延胡索酸酯為NL的二線治療用藥。在一項前瞻性非對照研究[7]中，延胡索酸酯對潰瘍性NL有顯著療效。Eberle等[8]根據(jù)既往延胡索酸酯成功治療NL的報道，治療一名潰瘍性NL患者，治療后6周皮損明顯改善，6個月后潰瘍完全愈合，同時，麻木、疼痛感消失。

環(huán)孢素：環(huán)孢素作為免疫抑制劑在皮膚科中應(yīng)用廣泛，有報道環(huán)孢素治療2例NL患者4個月后，潰瘍完全清除，停止環(huán)孢素治療仍保持治愈的狀態(tài)[9]。此外，已證明2.5 mg/(kg·d)的環(huán)孢素方案對頑固的NL潰瘍有較好療效，然而，在停止治療3個月后病情復(fù)發(fā)，恢復(fù)使用環(huán)孢素又好轉(zhuǎn)[10]。

抗瘧藥：抗瘧藥具有抑制巨噬細(xì)胞的趨化和防止血小板聚集的作用，可能與NL發(fā)病機制相關(guān)。Nguyen等[11]用抗瘧藥治療8例NL患者，7例患者皮損明顯改善，證明抗瘧藥治療NL有效。同時發(fā)現(xiàn)抗瘧藥對近期皮膚病變的療效更為顯著。Kavala等[12]也證明了羥氯喹治療NL的有效性，羥氯喹400 mg/天，分兩次口服，10周后患者皮損顯著改善。

沙利度胺：沙利度胺是一種具有抗炎和抗血管生成作用的免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制mRNA降解，降低輔助T細(xì)胞的比例，抑制T細(xì)胞進(jìn)而抑制TNF-α的生成。Shah等[13]使用沙利度胺治療難治性潰瘍性NL患者，100 mg/天，2周內(nèi)患者疼痛明顯減輕，4周后潰瘍完全愈合，繼續(xù)服用沙利度胺6周，隨訪6個月無復(fù)發(fā)。

靜脈注射免疫球蛋白：有研究表明靜脈注射免疫球蛋白對伴有常見變異型免疫缺陷病(CVID)的潰瘍性NL有較好療效，用法用量為0.4 g/(kg·d)，連續(xù)5天，在3周的循環(huán)治療后，所有的潰瘍愈合，疼痛完全消失,患者靜脈注射免疫球蛋白治療后，3個月復(fù)查免疫球蛋白水平保持穩(wěn)定，并在2年隨訪期間未見新潰瘍[14]。但是Batchelor等[15]研究提出靜脈注射免疫球蛋白對不伴CVID的潰瘍性NL療效是短暫的。

秋水仙堿：秋水仙堿具有抗炎和免疫抑制作用，通常用來治療肉芽腫性疾病，Schofield等[16]在2012年首次嘗試使用秋水仙堿治療NL。劑量為500 μg，每天兩次，連續(xù)2個月后潰瘍完全愈合，隨訪至6個月未復(fù)發(fā)，除惡心外無不良反應(yīng)，在調(diào)整劑量后惡心癥狀消失。這是第一例用秋水仙堿成功治療潰瘍性NL的病例報告，因此需要進(jìn)一步試驗來探討秋水仙堿治療NL的療效。

抗麻風(fēng)藥物：氨苯砜和氯苯吩嗪氨苯砜為砜類抑菌劑，也具免疫抑制作用，但氨苯砜治療NL的療效還需進(jìn)一步的確定[2]。

有研究報道氯法齊明對NL有效，但由于潛在的不良反應(yīng)，其劑量100 mg/日不應(yīng)超過3個月，因此在臨床治療上應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重考慮其使用[17]。

3.2 生物制劑 目前已有部分研究提到的治療NL的生物制劑包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普。據(jù)Basoulis等[18]報道這三種生物制劑對NL均可達(dá)到完全緩解，但治療方法和治療持續(xù)時間沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同的報道有不同的治療方法[19，20]，因此需要根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗進(jìn)行指導(dǎo)治療。偶爾出現(xiàn)皮疹、疲勞、上呼吸道感染等不良反應(yīng)。

3.3 光療 光動力療法(PDT) 光動力治療NL的報道非常多，綜合所有病例報告結(jié)果，接近50%的患者用光動力治療NL沒有任何改善[21]。Truchuelo等[22]用PDT治療3例NL患者，出現(xiàn)三種不同的結(jié)果：皮損沒有變化；皮損最初表現(xiàn)惡化，但停止治療3個月后，回到治療前狀態(tài)；皮損有很大的改善。因此，治療效果并不理想，照射時會出現(xiàn)疼痛。

PUVA或UVA1：有研究指出紫外線A1(UVA1)或外用補骨脂素加長波紫外線(PUVA)對頑固的NL的治療是有益的[23]。也有研究指出紫外線對NL的緩解率約2/3[2]。在外用糖皮質(zhì)激素等無效的情況下可考慮PUVA或UVA1。

3.4 局部治療 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素局部治療NL通常是首選治療方法。局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減少活動性皮損的炎癥。

他克莫司：Binamer等[24]對2例潰瘍性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死的患者外用0.1%他克莫司，分別治療6周和1個月后，潰瘍明顯改善，繼續(xù)使用14周后，潰瘍面的愈合率達(dá)到90%。他克莫司對正常的皮膚穿透性很差，但在潰爛的情況下，受損的皮膚屏障會導(dǎo)致其穿透性增加，這種治療潛在的危害是全身吸收，導(dǎo)致免疫抑制，因此需要監(jiān)測患者血清他克莫司水平，以免導(dǎo)致全身免疫抑制，該病例患者血清無他克莫司。

維生素D3類似物：約1/3的專家認(rèn)為維生素D3類似物局部治療NL偶爾有效，而其余的專家沒有看到任何療效[2]。維生素D3類似物在肉芽腫性疾病有一定療效，還應(yīng)注意預(yù)防高鈣血癥[25]。

維A酸：O’Reilly[26]對一例有7年NL病史的女性患者，局部外用糖皮質(zhì)激素與維A酸聯(lián)合治療達(dá)到令人滿意的效果。另有報道示僅有2名專家認(rèn)為外用維A酸只偶爾有效[27]。

3.5 己酮可可堿 有研究報道，己酮可可堿對NL有較好治療效果。Wee[28]對3例接受其他治療無效的患者使用己酮可可堿治療，口服己酮可可堿400 mg，每日3次。分別在6周，2個月，4個月后潰瘍的皮損得到明顯改善。己酮可可堿的耐受性良好，應(yīng)監(jiān)測患者的凝血功能，腎功能和神經(jīng)系統(tǒng)異常，應(yīng)特別謹(jǐn)慎凝血病或腎功能損害。NL早期用己酮可可堿治療可以預(yù)防潰瘍以及不可逆性萎縮性疤痕的進(jìn)展。

3.6 其他 CO2激光：Buggiani等[29]發(fā)現(xiàn)，用CO2激光治療難治性NL，其中9/11的患者明顯改善，每位患者的激光參數(shù)都相同，包括激光能量密度(2.77 J/cm2)，停留/曝光時間(1000 ms)，點間距(500 mm)，以避免在研究中的偏差。二氧化碳激光可以促進(jìn)細(xì)胞復(fù)制，同時平衡膠原組織與過度纖維化，從而避免異常的傷口愈合產(chǎn)生瘢痕。

胰腺移植：Souza等[30]回顧性研究糖尿病性NL患者胰腺和腎移植的有效性，來確定逆轉(zhuǎn)糖尿病是否能緩解NL，結(jié)果胰腺移植伴或不伴有腎臟移植的患者NL病變完全緩解，而單獨腎移植的患者NL無任何緩解。Mazur等[31]的病例報告中也描述了腎移植后胰腺移植使NLD患者病變完全緩解。同時表明NL與糖尿病存在聯(lián)系。對非糖尿病性NL并未做此類研究，因此胰腺移植只適用于NLD患者。富血小板血漿(PRP) 富血小板血漿為人血小板生長因子濃縮物。Motolese等[32]用富血小板血漿治療15例NL患者，所有患者皮損面積均減小，病灶大小平均減少79%，未觀察到不良反應(yīng)和感染。PRP的應(yīng)用打破了慢性潰瘍的穩(wěn)定狀態(tài)，從而促進(jìn)皮損愈合。

貝卡普勒明(becaplermin)：一項貝卡普勒明病例對照研究結(jié)果顯示，貝卡普勒明對非潰瘍性NL沒有明顯療效[33]。Tauveron等[34]用貝卡普勒明成功治療1例潰瘍型NL患者，且隨訪2年無復(fù)發(fā)。可能原因是貝卡普勒明是血小板源性生長因子，促進(jìn)趨化性、參與創(chuàng)面修復(fù)細(xì)胞的增殖，增強了無活性組織肉芽形成。

羊前胃基質(zhì)(OFM)：有研究報道外用羊前胃基質(zhì)治療NL顯著改善潰瘍病變[35]。表明OFM可成為NL有益的輔助治療。

4 總結(jié)

NL的好發(fā)人群是女性、中年、糖尿病患者。應(yīng)特別注意的是男性NL患者和糖尿病NL患者潰瘍率較高。NL的主要發(fā)病部位在脛前側(cè)，其他非典型部位如腹部、面部和頭皮也可發(fā)生，但無流行病學(xué)的支持，需進(jìn)一步研究。

由于NL是一種少見的疾病，尚無足夠的病例進(jìn)行有效的前瞻性臨床試驗分析，沒有明確的治療指南，但是有一些報道提出了有效的治療方法：系統(tǒng)治療包括糖皮質(zhì)激素、延胡索酸酯、氯喹或羥氯喹、環(huán)孢素、沙利度胺和己酮可可堿；局部治療包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和光療。此外，尚有臨床觀察效果較好且值得期待的治療如阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合、粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、PRP、CO2激光、秋水仙堿、氯法齊明等，這些新的治療方法僅有較少病例報道，還需要進(jìn)一步觀察。

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