張璐瑤,程 妍,王麗娟,寧利莉,蔡寒青

(吉林大學第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

伴隨著人們生活方式、飲食習慣及環(huán)境因素的變化，我國糖尿病患病人數(shù)不斷增多，2017年我國糖尿病患者數(shù)量已達1.144億，并且發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢。骨質(zhì)疏松是2型糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，是由眾多因素共同導(dǎo)致，與體內(nèi)多種物質(zhì)代謝和多項因素的功能障礙有著密切的關(guān)系。其發(fā)病隱匿，易被臨床醫(yī)生所忽視，患者常在發(fā)生骨折后才進行診斷，對糖尿病患者的健康及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響，故臨床工作者在對2型糖尿病(T2DM)患者治療過程中應(yīng)增加對骨質(zhì)疏松的防治意識。

1 糖尿病與骨質(zhì)疏松及骨折風險

糖尿病能夠引起多種并發(fā)癥出現(xiàn)，例如泌尿系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變以及骨細胞代謝紊亂等，但由于糖尿病患者骨量變化較為緩慢，患者未能及時治療而導(dǎo)致骨折發(fā)生危險升高。1型糖尿病患者與正常人相比骨密度較低，但學術(shù)界對2型糖尿病對骨密度的影響尚未形成統(tǒng)一觀點，Rkel A等[1]曾報道2型糖尿病患者與正常人相比骨密度無變化或略有降低，但有流行病學資料顯示糖尿病患者發(fā)生骨折的風險較高。在Kostev等[2]臨床研究中，對新確診的299104例T2DM患者進行回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，病例組中研究對象的各個肢體末端，如：上下肢、脊柱等，累積病理性骨折發(fā)生率顯著高于對照組；而此研究對所有的的研究對象進行隨訪調(diào)查，對T2DM患者隨訪10年后，骨折的發(fā)生率為30.6%，顯著高于非糖尿病患者。T2DM骨質(zhì)疏松發(fā)病機制可能是由于體內(nèi)胰島素、血糖長期處于高水平狀態(tài)，對成骨細胞和破骨細胞的激活產(chǎn)生了明顯的干擾作用，導(dǎo)致骨密度降低，病理性骨折發(fā)生率上升[3]。糖尿病是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的獨立危險因素之一，但是由于對T2DM骨質(zhì)疏松的診斷不及時或者未充分重視，導(dǎo)致仍有相當大一部分患者未能及時確診疾病，從而嚴重降低了T2DM骨質(zhì)疏松患者生活質(zhì)量和水平，對家庭及社會也造成了極大的經(jīng)濟負擔，因此需要更可靠的診斷方法對患者骨折風險進行評估。

2 糖尿病人肥胖對骨質(zhì)疏松影響

骨折是否受肥胖影響尚未形成同一觀點，Kopelman等[4]認為肥胖可以提高骨密度，降低骨折發(fā)生的風險。但是在Goulding等[5]研究中，研究者采取病例對照研究方法研究200例志愿者，結(jié)果表明肥胖是導(dǎo)致骨折發(fā)生危險因素之一。大量研究表明，肥胖是2型糖尿病發(fā)生的危險因素，如Christopher[6]等研究表明，肥胖可影響胰島β細胞分泌功能異常，導(dǎo)致血清中胰島素水平異常，是2型糖尿病發(fā)病的重要因素之一。Nolan等[7]研究表明，肥胖可促進慢性炎癥的發(fā)生，對肥胖小鼠血清進行檢測，結(jié)果顯示肥胖小鼠腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平較高，脂肪組織可促進炎癥因子中的細胞介素-6(IL-6)以及C-反應(yīng)蛋白升高，血清中TNF-α水平升高能夠激活成骨細胞的凋亡基因，降低成骨細胞含量。骨質(zhì)疏松患者血常規(guī)結(jié)果表明，IL-6的水平明顯高于正常人；肥胖人群血清中TNF-α和IL-6水平較高，可能是骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要危險因素。此外，間充質(zhì)干細胞可以分化成脂肪細胞和成骨細胞，患者體內(nèi)炎癥因子濃度較高可促進間充質(zhì)干細胞更多的向脂肪細胞分化，向成骨細胞分化的能力顯著降低，進而影響骨骼的結(jié)構(gòu)。

3 糖尿病相關(guān)因素與骨代謝

3.1胰島素生長因子-1(Insulin-likegrowthfactor1，IGF-1)和硬骨素(Sclerostin，OS)

IGF-1與脊柱骨折的發(fā)生存在明顯的相關(guān)關(guān)系，高血糖時患者血清中IGF-1水平降低，是影響糖尿病患者骨量的相關(guān)因素之一。而OS水平的高低影響骨的生成，主要通對Wnt/beta-catenin信號途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。研究結(jié)果表明OS促進成骨細胞凋亡從而降低患者骨骼的骨密度，主要影響腰椎、股骨頸和全髖部位骨骼骨密度，提示導(dǎo)致T2DM骨鈣丟失的重要原因之一可能是OS。在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中，提示骨細胞活性增高的一個重要指標是血清OS含量升高[8]。Ardawi[9]等研究發(fā)現(xiàn)，血清OS或IGF-1可能與2型糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，研究結(jié)果表明，絕經(jīng)后T2DM婦女脊柱骨折發(fā)生率較正常人群高，檢測患者血清發(fā)現(xiàn)血清中OS含量增加和IGF-1水平降低，提示OS或IGF-1可能成為預(yù)測骨折發(fā)生危險的嚴重程度潛在指標之一。

3.2高血糖和糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)

患者血糖水平升高，激活PI3K/Akt信號傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，抑制成骨細胞的增殖分化，且當血糖水平升高或持續(xù)升高時，細胞外液滲透壓增高，可促進骨髓脂肪細胞的增殖分化。Garcia-Hernandez等[10]研究發(fā)現(xiàn)，當血糖濃度過高時，人成骨細胞的礦化水平與高血糖之間呈正相關(guān)關(guān)系，體內(nèi)成骨細胞的礦化水平升高，但會導(dǎo)致骨細胞礦化的質(zhì)量降低；糖尿病病人血糖水平較高時，體內(nèi)骨鈣素mRNA及細胞炎癥因子(IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α)會相應(yīng)增加，從而使刺激托樣受體-4(toll-like receptor-4，TLR-4)表達增加，從而促進成骨細胞凋亡、降低骨密度，是糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的一個重要發(fā)病機制。

AGEs過量分泌與糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，AGEs過量分泌可導(dǎo)致機體骨鈣代謝異常和影響糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過程，主要發(fā)病機制是AGEs氧化應(yīng)激可刺激成骨細胞和破骨細胞的炎癥反應(yīng)。Yamagishi等[11]在回顧性研究糖尿病和骨質(zhì)疏松的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)在預(yù)防骨質(zhì)疏松、提高治療效果及提高骨密度和降低患者骨脆性方面，AGEs-氧化應(yīng)激系統(tǒng)的參與具有非常重要的作用，對研究機體血糖變化與2型糖尿病骨質(zhì)疏松的相關(guān)性具有重要的參考依據(jù)。

3.3血清甲狀旁腺激素(PTH)和骨鈣素(Osteocalcin,OC)

PTH和OC的含量是骨代謝重要的參考依據(jù)，PTH是一種重要的調(diào)節(jié)因子，具有升高血鈣降低血磷的作用，PTH對骨形成和骨吸收具有雙重調(diào)節(jié)作用，間歇小劑量時可促進骨形成，從而促進骨的重建，持續(xù)大劑量時可促進骨吸收；OC作為骨細胞中含量最高的非膠原蛋白，其含量與骨細胞尤其是新生骨細胞的活動狀態(tài)有關(guān)。Yamamoto等[12]研究發(fā)現(xiàn)患者血清PTH和OC的水平受生理周期的影響，絕經(jīng)期糖尿病婦女骨折的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，對絕經(jīng)后婦女進行血清激素水平檢測發(fā)現(xiàn)PTH和OC水平降低。Yeap等[13]研究發(fā)現(xiàn)OC的含量能夠有效改善機體對葡萄糖耐受性降低的現(xiàn)象，可影響骨代謝水平和血糖濃度。另一方面，OC的表達受到胰島素的調(diào)節(jié)，提示骨鈣的吸收與胰島素存在相關(guān)關(guān)系。血清中OC水平較高時，可降低胰島素的使用量和降低血糖水平，還能夠降低老年糖尿病發(fā)病風險[14]。以上研究表明，在調(diào)節(jié)血糖和骨代謝過程中PTH和OC具有非常重要的作用，可顯著降低胰島素的抵抗作用。

3.4其他

研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者與正常人相比，T2DM患者脊椎骨髓(vertebral bone marrow，VBM)中的脂肪組織含量明顯增加，因此骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能與脂肪組織的改變有一定的關(guān)聯(lián)。動物實驗結(jié)果表明[15]，脂肪含量增加可降低VBM細胞對葡萄糖的攝取情況，因此該現(xiàn)象對糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展可能存在影響；此外，其他研究發(fā)現(xiàn)，如氧化應(yīng)激、纖溶酶原活化因子抑制劑-1(PAI-1)、血清25-(OH)D、雌激素等諸多因素對骨代謝有影響作用。

4 糖尿病常用藥物對骨質(zhì)疏松的影響

臨床上常使用噻唑烷二酮類藥物治療2型糖尿病，例如環(huán)格列酮、恩格列酮和曲格列酮；可能促進過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)PPAR-γ表達增加。有動物和人體實驗結(jié)果表明，PPAR-γ表達水平增加對成骨細胞的分化有抑制作用，可降低骨細胞的數(shù)量導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[16,17]。噻唑烷二酮類藥物會優(yōu)先促進間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞進行分化，引起成骨細胞數(shù)量降低，導(dǎo)致骨量減少，增加骨折的危險性[18]。Zinman等[19]在1項大規(guī)模的臨床試驗，對采用噻唑烷二酮類藥物治療的患者進行為期1年的隨訪，結(jié)果顯示女性在65歲以后骨折發(fā)生率顯著增加。Bernard等[20]發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍可導(dǎo)致I型前膠原氨基端(TypeIprocollagenamino-terminalpeptide，PINP)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)表達水平降低，且服用二甲雙胍患者與服用羅格列酮和格列本脲相比P1NP和ALP明顯降低。而P1NP和ALP是骨生成的標志物，可以表示骨的生成量，對骨質(zhì)疏松的發(fā)生有指導(dǎo)意義[21]。但有動物實驗表明，二甲雙胍可以提高小鼠對瘦素的敏感性，而瘦素水平與骨密度(bone mineral density，BMD)呈正相關(guān)[22]。維生素D是否對骨質(zhì)疏松有影響尚存在爭議，有臨床實驗表明，骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展與維生素D無明顯相關(guān)性。但也有臨床實驗研究表明，維生素D能夠增加血漿中的鈣磷含量，對甲狀旁腺激素(PTH)的分泌有抑制作用[23]，而鈣磷和甲狀旁腺激素含量是骨細胞礦化的重要影響因素之一。最新的研究表明[24]，采用中藥治療2型糖尿病對骨質(zhì)疏松的發(fā)生也有一定的預(yù)防作用，這提示我們應(yīng)該重視中草藥在糖尿病骨質(zhì)疏松治療方面的研究。

5 結(jié)語

我國糖尿病患者人數(shù)眾多，潛在的骨質(zhì)疏松患者人數(shù)多，因此臨床醫(yī)生對糖尿病骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)病機制需要更深的認識，從而對該并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供了新的防治手段。在日常生活中，飲食上降低總能量的攝入，提高食物鈣的含量，維持患者血糖和血脂的水平，指導(dǎo)患者進行合理的體育鍛煉，降低患者BMI及控制血壓，但應(yīng)避免劇烈運動以防止生理性骨折的發(fā)生。盡管近年來對糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松的研究取得了一定的成果，但是仍存在很多不足，因此為了明確糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制，應(yīng)開展更多的臨床試驗，了解其現(xiàn)患狀況及危害，建立合理的糖尿病性骨質(zhì)疏松篩選方法，明確開展相關(guān)臨床試驗的可行性，指導(dǎo)臨床采取合理的治療方案，提高患者生活質(zhì)量。

作者簡介：張璐瑤(1993-)，女，河南人，在讀碩士研究生；蔡寒青(1972-),女，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病及內(nèi)分泌疾病的診治。