趙亞男，韓 冷，高 歡，代恩勇，白元松

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 血液腫瘤科，吉林 長春130033)

1 病例資料

患者女性，36歲，葡萄胎清宮術(shù)后5個月于2017年7月20日入院。既往史：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史多年，10年前行人工晶體植入術(shù)。2017年2月行葡萄胎清宮術(shù)，明確診斷為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(低危組)，術(shù)后定期復(fù)查血HCG進(jìn)行性升高，最高達(dá)41431 IU/ml。4月12日起于外院行氟脲嘧啶1 500 mg d1-8靜點化療，出現(xiàn)2度腹瀉及胃腸道反應(yīng)，對癥后緩解。5月16日入我院，5月18日、6月10日、6月30日起于我科繼續(xù)2-4周期化療，無明顯不良反應(yīng)，HCG降至1245 IU/ml，期間腎功能CREA波動在106-116 μmol/L。7月20日血常規(guī)Hb 88 g/L；血白蛋白39.8 g/L；尿常規(guī)pH 7.0；腎功CREA 116.3 μmol/L；血HCG 1063 I U/ml，患者及家屬要求更換化療方案，7月21日起予甲氨喋呤單藥化療，用量：55 mg d1、3、5、7肌注，亞葉酸鈣5.5 mg d2、4、6、8 肌注解救。7月24日輕度咽痛，無口腔潰瘍，7月26目發(fā)熱，體溫38.5℃，口腔黏膜、鼻黏膜多處糜爛、潰瘍，并四肢、軀干及頜面部皮膚環(huán)形紅斑、部分水皰，血常規(guī)示W(wǎng)BC0.84×109/L、Hb82 g/L、Plt133×109/L；腎功CREA 109 μmol/L；降鈣素原0.17 ng/ml，G試驗陰性，予禁食水、靜脈營養(yǎng)，亞胺培南1.0 q8h抗炎，粒細(xì)胞刺激因子300 μg升白，并維生素B12、亞葉酸鈣交替漱口，高錳酸鉀坐浴，7月28日體溫降至正常。7月29日血常規(guī)WBC1.52×109/L、Hb76 g/L、Plt60×109/L；7月30日再次發(fā)熱，體溫38.6℃，口腔分泌大片血狀黏膜，四肢皮膚部分淺表糜爛、潰瘍，血常規(guī)示W(wǎng)BC0.65×109/L、Hb76 g/L、Plt 33×109/L；腎功CREA 95.37 μmol/L，加用氟康唑0.2 qd、利奈唑胺0.6 q12h抗炎，升白加量至450 μg。7月31日甲氨喋呤濃度0.05，血常規(guī)示W(wǎng)BC0.68×109/L、Hb64 g/L、Plt 19×109/L。8月1日體溫降至正常，8月2日血常規(guī)示W(wǎng)BC0.92×109/L、Hb70 g/L、Plt 8×109/L；腎功CREA 85.86 μmol/L，輸注血小板1單位；8月4日血常規(guī)示W(wǎng)BC1.04×109/L、Hb70 g/L、Plt 33×109/L；8月6日血常規(guī)示W(wǎng)BC1.74×109/L、Hb70 g/L、Plt 13×109/L；8月8日血常規(guī)示W(wǎng)BC3.58×109/L、Hb70 g/L、Plt 33×109/L；血象逐漸恢復(fù)，黏膜破損緩解，四肢皮膚結(jié)痂，逐漸可進(jìn)食，停用升白，8月9日外周血WBC9.2×109/L、Plt 40×109/L，好轉(zhuǎn)出院，院外隨訪1周基本痊愈。

2 討論

1956年Hertz等[1]首次報道甲氨喋呤(MTX)可使妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤(GTN)患者獲得持續(xù)緩解，單藥應(yīng)用于低危組GTN。MTX抑制DNA合成主要作用于增殖期細(xì)胞，人體造血系統(tǒng)和消化道黏膜上皮細(xì)胞的更新率最高，因此MTX副作用更容易累及消化道和骨髓[2]。黏膜損傷及骨髓抑制多發(fā)生于大劑量應(yīng)用時，故大劑量MTX使用時常需亞葉酸鈣(CF)解救，并監(jiān)測MTX血藥濃度。低劑量應(yīng)用副作用較輕，耐受性較好，不需特殊處理。低劑量MTX導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制及黏膜反應(yīng)少見。

MTX與其他藥物類似，不良反應(yīng)可分為以下2種：可預(yù)測型(A型)和不可預(yù)測型(B型)，前者與藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)，多與用藥總量和時間成正比，后者屬于免疫或過敏反應(yīng)，與用藥劑量和時間無關(guān)。該患者共應(yīng)用3劑MTX，總劑量165 mg，且均應(yīng)用CF解救，仍出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚及消化道黏膜反應(yīng)及骨髓抑制，故屬于B型可能性大，提示MTX超敏感。MTX骨髓抑制最高峰為用藥后7-10天，多于14-16天恢復(fù)[3]。該患者血常規(guī)最低值出現(xiàn)于用藥結(jié)束后第6天，第16天血象基本恢復(fù)正常，與文獻(xiàn)報道相似。

MTX的排泄延遲各個研究中心標(biāo)準(zhǔn)不同，大多數(shù)學(xué)者將其定義為用藥24 h后血藥濃度≥10 μmol/L，48 h的血藥濃度≥1 μmol/L，72 h的血藥濃度≥ 0.2 μmol/L[4]。Barrie等[5]認(rèn)為大劑量 MTX 化療時,血藥濃度大于 0.01 μmol/L持續(xù) 48 h則可引起嚴(yán)重的血細(xì)胞減少和黏膜損害。本例患者24h MTX濃度0.3 μmol/L，120 h MTX濃度0.05 μmol/L，略高于0.01 μmol/ L,考慮與之有關(guān)，此外推測毒性作用還可能與 MTX 在組織細(xì)胞內(nèi)積聚有關(guān)。有研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者停用 MTX 數(shù)年后,仍能在肝活檢細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)多谷氨酸化MTX[6]。

低劑量甲氨喋呤引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)除了與藥物本身有關(guān)，還與患者的年齡、腎功能狀態(tài)、血清白蛋白水平、合并用藥、基因多態(tài)性及葉酸缺乏有關(guān)[7]。MTX經(jīng)腎臟排泄，其代謝產(chǎn)物7-OH MTX在酸性環(huán)境下容易形成結(jié)晶沉積于腎小管，腎功能不全進(jìn)一步導(dǎo)致MTX排泄延遲，故堿化尿液可減輕MTX在腎小管的蓄積。Sand等[8]測定了11例應(yīng)用大劑量MTX與肌酐清除率的比值，結(jié)果顯示隨著尿液pH值增高，MTX的清除率顯著提高，故有學(xué)者建議[9]應(yīng)用口服聯(lián)合靜點碳酸氫鈉與單獨靜點碳酸氫鈉相比可明顯縮短尿液堿化時間，從而減輕腎毒性，減少副作用的發(fā)生。相關(guān)研究表明，年齡本身不是危險因素,隨著年齡增長,腎功能逐漸減退,MTX排泄減慢才是小劑量 MTX 易在老年患者中引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因[10]。此外，MTX進(jìn)入人體后，50%-60%與血漿蛋白結(jié)合，低蛋白血癥減少MTX與血漿蛋白結(jié)合，故發(fā)揮藥理作用的游離MTX濃度增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。質(zhì)子泵抑制劑因其能阻斷腎臟的H+/K+-ATP酶導(dǎo)致MTX清除延遲；非甾體抗炎藥、青霉素類藥物通過競爭轉(zhuǎn)運蛋白[11]而減弱腎血管舒張作用，減少腎臟血流量，降低腎小球濾過率從而導(dǎo)致MTX的消除延遲；氟喹諾酮類藥物可能通過改變血漿蛋白結(jié)合率、干擾肝臟醛縮酶等機制使MTX排泄延遲[12]。

MTHFR是葉酸代謝過程的關(guān)鍵酶，C677T、A1298C是常見的基因多態(tài)位點，研究[13]發(fā)現(xiàn)MTHFR677突變基因型降低了MTX的清除率，加重了黏膜損傷的發(fā)生。還有些學(xué)者認(rèn)為[14]葉酸缺乏是MTX引起不良反應(yīng)的原因之一，加用葉酸并沒有明顯降低MTX治療作用，卻可部分減少 MTX的不良反應(yīng)。

本例患者為青年女性，用藥前尿液pH 7.0，腎功能CREA 116.8 μmol/L，肌酐清除率50.68 ml/(min*1.73 m2)，血清白蛋白39.8 g/L，血常規(guī)示血紅蛋白88 g/L，合并用藥有奧美拉唑、亞胺培南、氟康唑和利奈唑胺，考慮患者低劑量MTX后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制及黏膜損傷與基礎(chǔ)腎功能肌酐升高、肌酐清除率下降、合并應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑有關(guān)，該患者未行葉酸水平及MTHFR基因多態(tài)性檢測，不除外存在用藥前葉酸缺乏及MTHFR677突變所致的甲氨喋呤代謝異常。

綜上所述，低劑量甲氨喋呤所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但仍有致死案例[15]，故應(yīng)用低劑量甲氨喋呤時也應(yīng)注意以下幾點：①用藥前充分基線評估，包括葉酸水平、MTHFR基因、肝腎功能、尿常規(guī)，及時糾正低蛋白、補充葉酸缺乏；②用藥時注意水化堿化，保證液體量，進(jìn)行MTX濃度的動態(tài)監(jiān)測，盡量避免同時應(yīng)用導(dǎo)致MTX排泄延遲的藥物；③用藥后定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，對不良反應(yīng)的發(fā)生做到早發(fā)現(xiàn)、早處理。