戴妍源,呂 洋,郎 悅,呂曉民*

(1.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 影像科，吉林 長春130021)

克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob diseases，CJD)是人類朊蛋白病最常見的一種類型。其發(fā)病率為百萬分之1-1.5每年，是一種可傳播、快速進(jìn)展的致命性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。疾病早期表現(xiàn)往往不典型，容易被誤診為其他有癡呆表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。絕大部分的散發(fā)型CJD(sCJD)患者腦電圖會出現(xiàn)周期性的尖慢復(fù)合波(periodic sharp wave complexes，PSWC)，利于與其他疾病引起的癡呆相鑒別[2]。本文通過分析2例很可能sCJD患者的腦電圖改變及文獻(xiàn)回顧，探討sCJD的臨床診斷。

1 臨床資料

例1 患者，男，54歲，農(nóng)民，主因“記憶力減退3個月，左側(cè)肢體活動不靈20余天，加重1周”于2017-05-01入院。患者家屬訴患者于2017年1月開始出現(xiàn)記憶力減退，記賬不準(zhǔn)確，未在意；4月無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體活動不靈，表現(xiàn)為左上肢尚可持物，左下肢尚可行走，癥狀持續(xù)半小時左右緩解。此后該癥狀間斷出現(xiàn)2-3次，給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)治療，癥狀未見緩解。2017年5月1日因前一周患者癥狀逐漸加重，出現(xiàn)精神緊張，左手偶有抖動，反應(yīng)遲鈍，記憶力、計算力差入我院，此時生活尚能自理。既往體健，吸煙史30年，飲酒史4年，家中飼養(yǎng)豬、雞、鴨等，屯子里有鄰居養(yǎng)牛羊。入院查體：血壓：120/80 mmHg，心率65次/分，神清語明，精神緊張。記憶力(近期、遠(yuǎn)期記憶力均減退)、計算力差(100-7=？)。雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3 mm，直、間接對光反射靈敏，雙側(cè)眼球向各方向活動靈活，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中，右側(cè)肢體肌力5級，肌張力正常，左側(cè)肢體肌力4級，肌張力略增高；左側(cè)肢體腱反射略活躍；右側(cè)腱反射正常引出，右側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征陰性，無項(xiàng)強(qiáng)，kernig 征陰性。在院期間癥狀未見改善，5月4日出院后癥狀逐漸進(jìn)展，5月中旬起生活不能自理，表情淡漠，四肢肌張力明顯增高。

例2 男，70歲，主因“動作遲緩、不協(xié)調(diào)1個月”于2017-03-04入院。患者自2017年2月起無明顯誘因出現(xiàn)動作遲緩、不協(xié)調(diào)，主要表現(xiàn)為穿衣服、系扣子困難，干家務(wù)及走路均較前緩慢，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“腦梗死”治療未見明顯好轉(zhuǎn)。2017年3月4日入我院。既往：腦梗死病史；否認(rèn)牛羊接觸史；否認(rèn)家族相關(guān)遺傳疾病史。入院查體：血壓 118/75 mmHg，神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語明，記憶力、定向力正常，計算力稍差，身體協(xié)調(diào)功能力差，體位反射異常，體姿平衡加強(qiáng)試驗(yàn)(后拉試驗(yàn))陽性，扣指試驗(yàn)(小關(guān)節(jié)往復(fù)運(yùn)動)左側(cè)陽性，精細(xì)動作差，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，直、間接對光反射靈敏，雙眼球各方向活動靈活，無眼震，無視野缺損，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中，四肢肌力5級，左上肢肌張力增高，右側(cè)肢體、左下肢肌張力正常，左上肢腱反射活躍，左下肢、右側(cè)肢體腱反射正常，雙側(cè)Babinski征陰性，軀體淺深感覺未見異常，左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，快速輪替動作正常，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，無項(xiàng)強(qiáng)，Kernig征陰性?；颊呷朐汉髣幼鬟t緩，不協(xié)調(diào)，左上肢震顫逐漸進(jìn)展，出現(xiàn)睡眠中左上肢不自主運(yùn)動情況較前增多，清醒緊張時左上肢肌張力增高明顯。

病例1患者發(fā)病3月后腦電圖提示背景為廣泛慢波節(jié)律，見少量a頻律，各導(dǎo)聯(lián)大量中-高波幅不規(guī)則慢波，雙側(cè)額、中央、頂、顳區(qū)廣泛同步周期性三相尖波及尖波陣發(fā)，時限200-400 ms，以0.5-1 s間隔重復(fù)出現(xiàn)。發(fā)病4月后復(fù)查腦電圖，背景活動為慢波節(jié)律，優(yōu)勢α頻律明顯減少，廣泛性慢波增多，雙側(cè)導(dǎo)聯(lián)稍多量間斷中高波幅廣泛連續(xù)性同步周期性尖波、尖慢波陣發(fā)，時限400 ms，間隔0.5-1 s重復(fù)出現(xiàn)，左右非對稱，尤以右側(cè)額、顳部著；病例2患者閉眼安靜狀態(tài)下枕區(qū)仍存在8-9Hzα節(jié)律，調(diào)節(jié)調(diào)幅欠佳，睜眼后受抑制，雙側(cè)中央-頂區(qū)廣泛周期性尖慢波、三相波。

2例患者分別于發(fā)病3月、1月行頭部核磁檢查，2例均于DWI上可見皮層不對稱性、異常高信號，呈飄帶樣。例1在DWI上還可見雙側(cè)尾狀核頭異常高信號。

2例患者腰穿壓力均正常，常規(guī)生化、TORCH病毒抗體未見明顯異常，14-3-3蛋白均為陽性。

2例均行基因檢查，且結(jié)果一致：PRNP基因序列分析：(檢測方法：PRNP PCR擴(kuò)增、PRNP全序列測定)結(jié)果：①與標(biāo)準(zhǔn)序列比對序列未出現(xiàn)突變；②129位氨基酸多態(tài)性為M/M型；3、219位氨基酸多態(tài)性為E/E型。

病例1癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶增高；例2總前列腺特異抗原、游離前列腺特異性抗原增高，神經(jīng)元特異性烯醇化酶正常。

MES總分，MOCA總分，日常生活活動能力量表，缺血量表評分均明顯低于正常。

2 討論

朊蛋白病(prion diseases，PrD)又稱傳染性海綿狀腦病，是一種人獸共患的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞型朊蛋白(prion，PrPC)空間構(gòu)象發(fā)生改變，形成所謂的朊病毒(PrPSC)所致[3]。

CJD根據(jù)發(fā)病形式的不同可分為：散發(fā)型(sCJD)，最多見，約占85%，具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明。好發(fā)年齡為55-75歲(平均64歲)，大多數(shù)患者壽命不超過1年，平均為6個月[4]；遺傳型(gCJD或fCJD)，編碼朊蛋白的基因發(fā)生突變所致，約占10-15%，起病年齡30-70歲之間[5,6]；獲得型，包括醫(yī)源性(iCJD)和新出現(xiàn)的變異型(vCJD)，iCJD主要是因顱腦手術(shù)時，手術(shù)施設(shè)或移植物受朊病毒污染引起。例如CJD患者來源的生長激素、角膜組織、硬腦膜等。有報道稱醫(yī)源性感染的患者潛伏期較長，最長者可達(dá)40年[7]。而vCJD與瘋牛病相關(guān)，認(rèn)為是食用感染瘋牛病的牛肉所致，1996年發(fā)現(xiàn)于英國，現(xiàn)歐洲各國均有病例報道[8]。我國克雅氏病以散發(fā)型最多，遺傳型以T188K突變最為多見，未發(fā)現(xiàn)醫(yī)源性、變異型患者。散發(fā)型病例散在分布，無季節(jié)、地區(qū)特異性，男女比例無明顯差異，符合CJD全球趨勢[6]。本文報道的2例sCJD患者與我國克-雅氏病發(fā)病特點(diǎn)完全相符。

人編碼朊蛋白的基因位于第20號染色體短臂上，第129位密碼子具有基因多態(tài)性，可編碼甲硫氨酸(methionine，M)或纈氨酸(valine，V)，研究發(fā)現(xiàn)129位密碼子的表型與朊蛋白病的基因易感性及臨床特點(diǎn)相關(guān)。研究者根據(jù)129位密碼子表型及PrPSC被蛋白酶分解后形成碎片的大小，將sCJD分成了6種類型，即MM1、MV1、VV1、MM2、MV2、VV2，其中MM1、MV1型約占全部病例的60%-70%，平均發(fā)病年齡70歲，生存期4個月左右，以快速進(jìn)展的認(rèn)知障礙和肌陣攣為特征表現(xiàn)，大多數(shù)病例MRI提示基底節(jié)區(qū)、皮層高信號，EEG典型PSWC改變多見，14-3-3蛋白陽性率高[9]。我國2015年P(guān)RNP基因監(jiān)測顯示129位密碼子以M/M為主，約占全部上報病例的97.67%[6]。本文2例患者均為最常見的129位MM型。

克雅氏病確診的金標(biāo)準(zhǔn)依賴腦組織活檢或尸檢，但腦組織活檢為有創(chuàng)檢查，不能廣泛開展。因此，目前臨床上對于此病的診斷，需結(jié)合臨床癥狀、14-3-3蛋白檢測、腦電圖及核磁共振檢查。sCJD的核心臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，其他較常見癥狀還包括肌陣攣、步態(tài)不穩(wěn)、視覺障礙、椎體系及椎體外系癥狀，疾病晚期較具特征性的表現(xiàn)為無動性緘默，不典型癥狀有睡眠障礙、局部皮層障礙、精神行為異常、周圍神經(jīng)病等[9]。本文患者滿足很可能CJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(UCSF 2007、MRI-CJD Consortium 2009)[10]。病例1以快速進(jìn)展性癡呆為首發(fā)表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)椎體系及椎體外系癥狀(肢體活動不靈、肌張力增高)及肌陣攣，現(xiàn)已出現(xiàn)無動性緘默；病例2以小腦癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，合并計算力、注意力下降，隨后出現(xiàn)椎體系及椎體外系癥狀，進(jìn)展迅速，但入院時并不表現(xiàn)典型的認(rèn)知障礙，而是以小腦癥狀為著，考慮與疾病處于較早期有關(guān)。同時提醒我們不要把快速進(jìn)展性癡呆作為sCJD唯一的首發(fā)癥狀。

腦電圖改變對于克-雅氏病的診斷必不可少，特別是sCJD。sCJD患者疾病早期，腦電圖并無特異改變，常為彌漫性慢波或出現(xiàn)FIRDA改變，部分患者會出現(xiàn)不典型的單側(cè)PSWC，容易被誤認(rèn)為是PLED(周期性一側(cè)癲癇樣放電)。中晚期時3/4患者會出現(xiàn)典型的PSWC，即周期性尖慢復(fù)合波，而疾病終末期PSWC又會消失。據(jù)大量樣本分析，典型PSWC是否出現(xiàn)與PRNP基因第129位密碼子的表型密切相關(guān)，MM1型的sCJD患者更易出現(xiàn)PSWC，其次為MV1，而VV型則少見。gCJD患者PSWC少見，而vCJD患者病程中腦電圖未發(fā)現(xiàn)PSWC改變[11]。腦電圖的典型改變對于鑒別其他出現(xiàn)癡呆表現(xiàn)的疾病(阿爾茲海默病、帕金森、路易體癡呆、額顳葉癡呆等)具有其他輔助檢查手段所不可替代的作用[12]。PSWC雖然對sCJD的診斷意義重大，但受疾病病程影響較大，一般于癥狀出現(xiàn)后的8-12周才出現(xiàn)，不利于疾病的早期診斷，臺灣學(xué)者利用統(tǒng)計學(xué)方法ICA(Independent Component Correlation Algorithm，獨(dú)立成分分析)對7名sCJD患者PSWC進(jìn)行獨(dú)立組分研究。發(fā)現(xiàn)利用ICA，可于發(fā)病3-5周于腦電圖中發(fā)現(xiàn)異常放電[13]。但此方法仍待考究。

MRI出現(xiàn)“飄帶征”對CJD的診斷具有重要意義。日本學(xué)者報道了1例在起病前就出現(xiàn)DWI皮層高信號的患者[14]，據(jù)此得出DWI改變是克-雅氏病患者最早出現(xiàn)的陽性輔助檢查手段。目前認(rèn)為DWI、FLAIR上對稱性或非對稱性大腦皮層、尾狀核、殼核、丘腦高信號對sCJD的早期診斷有重要作用，其診斷的敏感性及特異性較其他無創(chuàng)輔助檢查要高。

腦脊液14-3-3蛋白是最早被應(yīng)用于診斷克雅氏病的生物標(biāo)志物，其診斷的敏感性和特異性一直受到廣泛關(guān)注。其診斷sCJD的敏感性在92%到96%之間，特異性變化較大。有研究表明在14-3-3蛋白檢測的基礎(chǔ)上增加T-tau蛋白的檢測，可增高診斷的特異性。而神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、α-突觸蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)等在14-3-3蛋白檢測的基礎(chǔ)上并未增加診斷的敏感性及特異性[15]。

克-雅氏病目前尚無治療及預(yù)防藥物，一旦發(fā)病，進(jìn)展迅速。所以臨床上對于該病的鑒別診斷顯得尤為重要，如果通過特異性輔助檢查手段，于早期就明確為其他可治性病變，對于患者及其家人來說意義重大。截止至目前，特異性最高的輔助檢查手段為最新出現(xiàn)的腦脊液實(shí)時震蕩誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化分析(RT-QuIC analysis)，通過誘導(dǎo)腦脊液中的PrPSC增殖 分化，來檢測腦脊液中的朊病毒。但該方法仍處于研究階段，可重復(fù)性及檢測標(biāo)準(zhǔn)仍在討論中，是否能應(yīng)用于臨床還有待觀察。