張錦鵬，傅昭粵，宣國(guó)云，張 哲，鄭卓駒，王子源，姜東伯，楊 琨

（第四軍醫(yī)大學(xué)：1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，2學(xué)員旅，陜西 西安 710032）

0 引言

20世紀(jì)初期，Paul Ehrlich首次提出荷瘤體的免疫系統(tǒng)可識(shí)別并殺傷腫瘤［1］。1959年，小鼠肉瘤排斥試驗(yàn)證實(shí)了腫瘤抗原的存在，并認(rèn)為其可誘導(dǎo)荷瘤機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。70年代，Burent正式提出機(jī)體的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并殺傷癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視理論。隨后研究［2］發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫功能的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)改變表面抗原并調(diào)整腫瘤微環(huán)境來逃逸免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而逃避機(jī)體免疫監(jiān)視。腫瘤組織可通過下調(diào)或沉默F(xiàn)as的表達(dá)逃避免疫系統(tǒng)的殺傷［3］。 腫瘤組織亦可通過分泌如 TGF?β、VEGF 等細(xì)胞因子抑制宿主免疫系統(tǒng)。隨著腫瘤免疫理論研究的深入，基于克服腫瘤免疫逃逸產(chǎn)生特異高效腫瘤免疫應(yīng)答的療法逐漸成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，并取得了較大的進(jìn)展。腫瘤免疫治療是通過主動(dòng)或被動(dòng)方式使機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答，恢復(fù)或提高機(jī)體免疫系統(tǒng)活性，充分發(fā)揮其抑制和殺傷腫瘤功能的治療方法。腫瘤免疫治療主要包括免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷、過繼性細(xì)胞輸注、腫瘤疫苗等。腫瘤免疫治療有著特異高效，并使機(jī)體免于傷害性治療等優(yōu)點(diǎn)，隨著腫瘤免疫學(xué)理論的深入研究和技術(shù)的不斷進(jìn)步，其有望實(shí)現(xiàn)根治腫瘤的新突破，成為腫瘤治療的主流方法［4－5］。

1 免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade）

免疫檢查點(diǎn)是在腫瘤免疫信號(hào)通路中通過配體／受體相互作用調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度，維持自身免疫耐受，此外，檢查點(diǎn)還與腫瘤免疫逃逸相關(guān)。通過阻斷免疫細(xì)胞活化共抑制信息分子以釋放處于抑制狀態(tài)的免疫系統(tǒng)就是腫瘤免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷治療。T細(xì)胞活化需要相關(guān)刺激信號(hào)，一是T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）的第一信號(hào)，二是共刺激分子的第二信號(hào)。根據(jù)信號(hào)分子的效應(yīng)不同，可分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子。在T細(xì)胞介導(dǎo)下，腫瘤免疫反應(yīng)可受相關(guān)共刺激信號(hào)正性和負(fù)性的雙重調(diào)節(jié)。負(fù)性共刺激分子能夠下調(diào)免疫應(yīng)答強(qiáng)度，阻止免疫系統(tǒng)發(fā)生過度激活的免疫反應(yīng)［6］。在腫瘤狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞抑制正性共刺激分子的表達(dá)，卻過表達(dá)負(fù)性共刺激分子以抑制T細(xì)胞的活化，借助負(fù)性共刺激分子達(dá)到逃避免疫攻擊的目的。因此，我們可以針對(duì)負(fù)性共刺激分子的阻斷治療，通過免疫檢測(cè)點(diǎn)激活患者自身免疫系統(tǒng)以達(dá)到增強(qiáng)T細(xì)胞活性，誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)來殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。

1.1 負(fù)性共刺激分子及相關(guān)分子靶點(diǎn)抑制劑

1.1.1 程序性死亡受體 1 （programmed death 1，PD?1） PD?1作為一種T細(xì)胞重要的免疫抑制分子，是CD28超家族成員，程序性死亡受體配體 1（pro?grammed cell death ligand 1，PD?L1）（CD274，B7?H1）和 PDL2（CD273，B7?DC）均為其配體。 PD?1 結(jié)合PD?L1、PD?L2后，致使激活 T 細(xì)胞的激酶信號(hào)通路被抑制進(jìn)而起到負(fù)調(diào)節(jié)作用［7－8］。 α Opdivo是人源IgG4單抗，通過與PD?1受體結(jié)合以限制其與PD?L1、PD?L2的相互作用，繼而消除PD?1的抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用。2014年12月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Opdivo用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移且對(duì)其他藥物治療無應(yīng)答的晚期黑素瘤患者。2015年3月，作為首個(gè)針對(duì)晚期復(fù)治的改善肺鱗癌生存期的PD?1抑制劑，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Opdivo用于治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。2016年歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了PD?1抑制劑Opdi?vo（Nivolumab）以治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。β Lam?brolizumab是一種以PD?1為靶點(diǎn)的單抗，在黑素瘤中具有療效［9］。 γ Pembrolizumab（MK?3475）是一種高特異性的人源化的抗PD?1單克隆抗體，F(xiàn)DA于2014年批準(zhǔn)其用于治療晚期或不可切除的、對(duì)Ipili?mumab耐藥的惡性黑色素瘤。其在非小細(xì)胞肺癌中的療效近期也得到了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，均顯示了該靶向藥物在治療此類癌癥的獨(dú)特作用。δ Nivolumab是一種抗PD?1的全人源化單克隆抗體，其被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了在多種腫瘤中療效較好，具有一定的前景。在 2014年12月和2015年5月，Nivolumab被批準(zhǔn)用于晚期或不可切除的、Ipilimumab耐藥的黑色素瘤和鉑類為基礎(chǔ)的化療耐藥的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的治療。ε Keytruda是具有高度選擇性拮抗PD?1的人源性 IgG4?κ同型抗體，作為2014年9月FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD?1單抗，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤，也有可觀的效果。

1.1.2 PD?L1 PD?L1 亦可稱為白細(xì)胞抗原分化簇（CD274）或 B7 同族體 1（B7?H1），是人體內(nèi)一種由CD274基因編碼的蛋白質(zhì)，參與負(fù)性調(diào)控免疫應(yīng)答。通過與PD?1結(jié)合，PD?L1可以起到抑制淋巴結(jié)CD8＋T細(xì)胞增生的作用，而且PD?1還可以通過調(diào)節(jié)Bcl?2基因，使淋巴結(jié)中抗原特異性T細(xì)胞處于低密度狀態(tài)。Atezolizumab（MPDL3280A）為合成的 IgG抗PD?L1抗體。 在一項(xiàng)臨床研究［10］中，Atezolizumab 對(duì)既往治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者有明顯的緩解作用。

1.1.3 細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞抗原 4（cytotoxic T lympho?cyte?associated protein 4，CTLA?4） CTLA?4 又 名CD152，是可以在T細(xì)胞活化早期表達(dá)的細(xì)胞表面一種跨膜受體，其胞內(nèi)段有1個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序 （ immunoreceptor tyrosine?based inhibitory motif，ITIM）。由于與T細(xì)胞表面的CD28在基因結(jié)構(gòu)與表達(dá)上存在共同之處，CTLA?4可與 B7?1／B72分子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制 CD28與 B7?1／B7?2結(jié)合所產(chǎn)生的起正性調(diào)節(jié)作用的共刺激信號(hào)，逆轉(zhuǎn)TCR活化進(jìn)而導(dǎo)致信號(hào)分子磷酸化，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能，削弱免疫功能［11］。 Ipilimumab 是人源化 IgG1 單抗，結(jié)合 CTLA?4而發(fā)揮增強(qiáng)抗腫瘤的效應(yīng)。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究［12］證實(shí)了Ipilimumab能夠延長(zhǎng)晚期黑素瘤患者的生存期。Ipilimumab是首個(gè)獲批上市的腫瘤免疫治療藥物，于2011年3月被FDA批準(zhǔn)。βTremelimumab是一種與Ipilimumab類似的全人源化IgG2單抗。在有關(guān)進(jìn)展期肝癌的研究［13］中，對(duì)入組患者實(shí)施15 mg／kg Tremelimumab靜脈注射，結(jié)果顯示，該藥對(duì)緩解，疾病控制，延長(zhǎng)生存期均起作用。2015年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tremelimumab為用于治療惡性間皮細(xì)胞瘤的孤兒藥。

1.2 正性共刺激分子及相關(guān)分子靶點(diǎn)抑制劑

1.2.1 CD40和 CD28 CD40A 是腫瘤壞死因子超家族的一員，在細(xì)胞分化與程序性死亡中起作用。研究［14］顯示，在抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的過程中抗CD40抗體具有一定作用。作為 CD28的抗體，TGN1412的副作用過強(qiáng)，該類藥物的研究已被終止。

1.2.2 OX?40 OX?40（CD134，腫瘤壞死因子受體超家族成員4）為被炎癥部位激活的T細(xì)胞產(chǎn)生的共刺激分子，對(duì)抗原特異性T細(xì)胞增殖和存活起到調(diào)節(jié)作用［15］。目前正在開展關(guān)于OX?40拮抗劑聯(lián)合放療的臨床研究試驗(yàn)，后續(xù)結(jié)果有待觀察。

1.2.3 糖皮質(zhì)激素樣誘導(dǎo)的 TNF 受體（glucocorti?coid?induced TNFR，GITR） GITR 作為 TNF受體超家族中的一員能夠刺激T細(xì)胞分裂生長(zhǎng)和提升效應(yīng)器的功能［16］。目前，作為單抗GITR拮抗劑，TRX518處于Ⅰ期臨床研究中。

1.3 聯(lián)合治療（combination therapy）關(guān)于靶向免疫檢查點(diǎn)治療的探索，已經(jīng)從單藥治療邁向聯(lián)合治療。一項(xiàng)MEDI4736聯(lián)合Tremelimumab的Ⅰb期研究［17］提示，與單藥MEDI4736治療相比，聯(lián)合治療具有更好的臨床療效。ASCO2015年會(huì)也報(bào)道了Pem?brolizumab聯(lián)合Ipilimumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療的Ⅰ期研究，結(jié)果顯示了聯(lián)合用藥方案的安全可控性，且聯(lián)合治療較任何單藥治療均能顯著提高療效。

2 腫瘤過繼免疫治療

adoptive cell therapy（ACT）屬于高度個(gè)體化的腫瘤治療方法，它利用機(jī)體自然反應(yīng)抗腫瘤的免疫細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化、改造、擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮抑制和殺傷腫瘤作用。ACT主要包括淋巴因子激活的殺傷（lymphokine activated killer，LAK）細(xì)胞、細(xì)胞因子活化的殺傷（cytokine induced killer，CIK）細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)淋巴（tumor infiltrated lymphocytes，TILs）細(xì)胞、DC?CIK、CAR?T、TCR?T、CAR?NK 等［18－20］。

2.1 T細(xì)胞免疫治療T細(xì)胞免疫治療是通過對(duì)體外誘導(dǎo)活化并擴(kuò)增T細(xì)胞后回輸給患者，增加患者的腫瘤反應(yīng)效應(yīng)。最初利用從患者活檢材料中提取的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞，其實(shí)質(zhì)為CD8＋T細(xì)胞，在體外經(jīng)過 IL?2刺激增殖，在體內(nèi)分泌 IFN?γ、TNF?α 等直接殺傷腫瘤細(xì)胞。而TIL因腫瘤常低表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體MHC來逃避免疫系統(tǒng)殺傷作用，效果不理想。嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）修飾的T淋巴細(xì)胞是一種通過基因工程改造可表達(dá)CAR的淋巴細(xì)胞，又稱CAR?T細(xì)胞。CAR主要由胞外識(shí)別抗原的可變區(qū)（scFv）、跨膜區(qū)域和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)（CD3ζ或 FcεRIγ）組成。 第二和第三代CAR在第一代CAR上增加了共刺激分子如CD28＋、CD134＋等作為協(xié)同刺激信號(hào)以刺激T細(xì)胞充分活化。CAR?T可高效識(shí)別腫瘤抗原且腫瘤細(xì)胞殺傷效果較好，近年來其在多種癌癥研究中均有滿意的結(jié)果。2017年7月全球首個(gè)CAR?T療法（諾華公司的CTL019）被美國(guó)FDA以10∶0全票通過獲得批準(zhǔn)，標(biāo)志著T細(xì)胞免疫治療的新突破。

2.2 NK細(xì)胞免疫治療NK細(xì)胞在固有免疫中發(fā)揮重要作用，是抗感染、抗腫瘤的第一道防線［21］。其不受MHC的限制而直接分泌IFN?γ、穿孔素、顆粒酶等來殺傷腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞免疫療法關(guān)鍵在于如何獲得大量高純度的NK細(xì)胞，這也是阻礙其進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要原因。最早LAK被應(yīng)用于腫瘤免疫治療，其在體外通過大劑量IL?2刺激活化，給患者回輸后臨床效果較差且存在明顯不良反應(yīng)，目前應(yīng)用較少。CIK細(xì)胞是LAK方法之后最新的治療方法，CIK是外周血或臍帶血單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)IL?1、IL?2、IFN?γ等來誘導(dǎo)獲得的一群異質(zhì)性細(xì)胞［22］。其同時(shí)有T淋巴細(xì)胞高效殺傷腫瘤的能力和NK細(xì)胞不受MHC限制的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。此外，科學(xué)家利用CARs修飾后表達(dá)IL?15和CD?19的NK細(xì)胞，回輸至患者體內(nèi)可限制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，并逐漸全部清除腫瘤細(xì)胞［23］。同時(shí)，多項(xiàng)臨床研究均顯示NK細(xì)胞療法可控制腫瘤發(fā)展，有效地延長(zhǎng)患者的生存期，安全性較高。

2.3 樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）免疫治療樹突狀細(xì)胞免疫治療可分為腫瘤抗原修飾DC和基因修飾DC兩種，原理是通過獲取患者自體的外周血單核細(xì)胞并在體外培養(yǎng)，然后負(fù)載不同形式的TSA，或?qū)⒕幋a腫瘤抗原的基因通過載體轉(zhuǎn)入DC，再將修飾后的DC回輸給患者。鑒于強(qiáng)大的專職提呈抗原能力，通過有效激活CD8＋細(xì)胞毒性T細(xì)胞及CD4＋輔助性T細(xì)胞，DC從而激發(fā)抗腫瘤的免疫應(yīng)答［24］。已有研究將自體黑色素瘤基因或mRNA導(dǎo)入DC，以免疫療法治療黑色素瘤和前列腺癌，約半數(shù)患者表現(xiàn)出一定有效性［25］。 治療前列腺癌的藥物 Sipuleucel?T在2010年被FDA批準(zhǔn)用于治療早期前列腺癌，其機(jī)制是以前列腺相關(guān)蛋白——前列腺酸性磷酸酶為靶點(diǎn)，將前列腺酸性磷酸酶和GM?CSF融合蛋白抗原肽負(fù)載至DC后，回輸入患者體內(nèi)活化相應(yīng)的T細(xì)胞來治療前列腺癌［26］。目前，國(guó)內(nèi)用于治療癌胚抗原（carcino?embryonic antigen，CEA）陽(yáng)性大腸癌肝轉(zhuǎn)移的抗原致敏的DC已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)，關(guān)于樹突狀細(xì)胞免疫治療研究也顯示出良好前景?，F(xiàn)階段，考慮到DC強(qiáng)大的抗原提呈能力和CIK細(xì)胞兼有T細(xì)胞和NK細(xì)胞特點(diǎn)，較多的是將DC和CIK聯(lián)合使用的過繼免疫療法治療癌癥。該療法能明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。研究顯示，這種方法可以顯著提高腫瘤患者的生存時(shí)間，降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［27－31］。

3 腫瘤特異性疫苗

腫瘤特異性疫苗是近年腫瘤免疫治療研究熱點(diǎn)之一，其原理基于腫瘤突變而產(chǎn)生的抗原，將腫瘤抗原導(dǎo)入患者體內(nèi)，激活機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，克服了腫瘤引起的機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤發(fā)生和清除腫瘤的目的。因而尋找理想的腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）尤為重要［32－33］。 但除個(gè)別腫瘤疫苗成功上市外，其余腫瘤疫苗的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用仍存在各種各樣復(fù)雜的問題。理想的腫瘤抗原TSA或TAA的篩選獲得，新型疫苗抗原個(gè)數(shù)及如何組合，佐劑的選擇，疫苗效價(jià)的驗(yàn)證等問題，亟待科研工作者去探究。

3.1 整體腫瘤裂解液疫苗蛋白質(zhì)是大多數(shù)腫瘤疫苗理想的作用靶點(diǎn)，但許多腫瘤患者僅表達(dá)某種抗原蛋白且部分抗原蛋白尚未知，因而有研究將整體腫瘤裂解液或胚胎干細(xì)胞作為疫苗。研究［34］發(fā)現(xiàn)，給予荷瘤大鼠H22或S180癌細(xì)胞裂解液后能顯著激活CD4＋和CD8＋T淋巴細(xì)胞來發(fā)揮抗腫瘤作用。但目前，腫瘤裂解液治療效果并不理想，研究者嘗試通過將腫瘤裂解液與貝伐單抗和小劑量環(huán)磷酰胺合用，可提高抗腫瘤效率［35］。利用樹突狀細(xì)胞或者其他佐劑也可以起到增強(qiáng)免疫效果［36－37］。

3.2 蛋白疫苗蛋白疫苗的原理是將腫瘤特異性抗原的整體或部分片段作為抗原蛋白，通過患者機(jī)體APC攝取，進(jìn)而激活機(jī)體針對(duì)該腫瘤抗原的特異性免疫應(yīng)答。近年來，科學(xué)家研制的AE37、E75等疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。AE37的治療效果最好，其可促進(jìn)體內(nèi)免疫細(xì)胞IFN和IL?2的合成和分泌，有效抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［38］。 使用 E75疫苗治療［39］早期乳腺癌，多數(shù)患者病情得到有效控制且復(fù)發(fā)率降低了30%。此外，黑色素瘤相關(guān)抗原蛋白可以作為疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段［40］。

3.3 DNA疫苗DNA疫苗又稱核酸疫苗或基因疫苗，是將編碼抗原基因或抗原相關(guān)基因的真核表達(dá)質(zhì)粒，通過一定途徑導(dǎo)入宿主體內(nèi)，被宿主細(xì)胞攝取后，進(jìn)入胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄和翻譯表達(dá)出抗原蛋白質(zhì)，此抗原蛋白相比較蛋白疫苗能夠有效激活機(jī)體內(nèi)源性抗原的提呈途徑，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤特異性CD8＋T細(xì)胞的活化與增值，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。研究［41］報(bào)道治療前列腺的DNA疫苗已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，效果明顯。

4 非特異免疫刺激劑

卡介苗于20世紀(jì)70年代開始作為非特異性免疫刺激劑治療腫瘤，1990年被FDA批準(zhǔn)用于淺表膀胱癌治療，研究［42］表明卡介苗對(duì)侵入性膀胱癌也有治療作用。同年左旋咪唑被FDA批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌治療。這類非特異免疫刺激劑能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生非特異性免疫應(yīng)答，活化機(jī)體免疫系統(tǒng)，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。

5 小結(jié)

腫瘤免疫治療于2013年被Science雜志評(píng)為年度10大科技突破之首［43］。目前研究存在的問題是部分患者因個(gè)體差異無應(yīng)答，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶或免疫應(yīng)答下降，腫瘤復(fù)發(fā)，存在細(xì)胞毒性等。在如何選擇合適生物標(biāo)志物，篩選獲益人群，尋找新靶點(diǎn)來開發(fā)單一治療藥物及聯(lián)合治療方案的選擇方面仍需不斷深入研究。當(dāng)前關(guān)于腫瘤免疫治療研究的新進(jìn)展也值得我們關(guān)注，比如利用納米載藥系統(tǒng)的生物降解佳、靶向性好、制劑形式多樣化開發(fā)的聚合物納米粒、樹枝狀聚合物等提高腫瘤免疫治療的效率［44－45］。精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展結(jié)合患者情況采用制定最有效治療方案，推動(dòng)腫瘤免疫療法不斷進(jìn)步，提高了該療法的可行性。隨著研究的不斷進(jìn)展，腫瘤免疫治療必將走向規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。

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