程剛英，程 彪，周 慶，劉 玨，王 奕，鄧艾平（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院，湖北 武漢 430014）

1 臨床資料

患者，女性，61歲，體重指數(shù)22.86 kg·m-2。因腹痛3 d于2018年2月19日入院。患者于2018年2月16日無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛，為突發(fā)劇痛，自行在家口服止痛藥及通便藥物后稍好轉(zhuǎn)（具體不詳）。2月19日晨患者腹痛再次加重，來我院門診就診。腹部CT提示消化道穿孔，收入胃腸外科。既往無特殊病史及家族史，無藥品不良反應(yīng)發(fā)生史及過敏史。入院查體：BP 90/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 80次·min-1，R 20次·min-1。神清，精神可。皮膚鞏膜未及黃染，腹稍膨隆，全腹腹肌緊張，全腹明顯壓痛及反跳痛，移動性濁音陰性，腸鳴音弱。輔助檢查：降鈣素原74.44 ng·mL-1（0 ～ 0.1 ng·mL-1），總膽紅素35.8 μmol·L-1（5.1 ～ 20.0 μmol·L-1），直接膽紅素25.7 μmol·L-1（0 ～ 6.8 μmol·L-1），血清肌酐290.4 μmol·L-1（41 ～ 81 μmol·L-1），白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.02×109·L-1（3.5 ～9.5×109·L-1）。入院診斷：消化道穿孔、感染性休克、急性彌漫性腹膜炎、急性腎損傷。治療經(jīng)過：2月19日患者在急診全麻氣管插管下行剖腹探查+胃穿孔修補(bǔ)術(shù)，術(shù)中見腹腔內(nèi)大量膿性液體伴酸臭味。術(shù)后帶氣管插管及腹腔引流管轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，立即給予替加環(huán)素100 mg靜脈滴注，維持劑量50 mg，q 12 h靜脈滴注（意大利Patheon Italia S.p.A.公司，批號AKE1/12，用藥時間2月19日- 2月28日），聯(lián)合頭孢哌酮他唑巴坦2 g，q 12 h，ivgtt（用藥時間2月21日- 2月22日）。術(shù)后給予去甲腎上腺素0.26 μg·kg-1·min-1及腎上腺素0.03 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入維持血壓（用藥時間2月20日- 2月24日）、氣管插管處接呼吸機(jī)輔助呼吸。2月23日復(fù)查生化指標(biāo)提示總膽紅素70.1 μmol·L-1，直接膽紅素50.0 μmol·L-1，血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.42×109·L-1，考慮感染加重，停用頭孢哌酮他唑巴坦換用美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt），加用卡泊芬凈70 mg，ivgtt，維持劑量50 mg，qd，ivgtt（用藥時間2月24日- 3月11日）。2月25日患者精神較前改善，生命體征平穩(wěn)，停用去甲腎上腺素及腎上腺素，患者血壓可維持在正常水平，肌酐降至64.1 μmol·L-1，血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.22×109·L-1，降鈣素原26.18 ng·mL-1。2月28日復(fù)查總膽紅素116.2 μmol·L-1，直接膽紅素74.9 μmol·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.06×109·L-1，降鈣素原6.41 ng·mL-1，腹部CT提示膽囊位置、大小尚可，其內(nèi)膽汁密度增高，肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，自身免疫性肝炎全套（-）、肝炎病毒全套（-）。藥師結(jié)合患者病情變化考慮替加環(huán)素導(dǎo)致肝損傷（膽汁淤積型）可能性較大，建議停用替加環(huán)素及美羅培南，給予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染，繼續(xù)使用卡泊芬凈，停用替加環(huán)素第1日（3月1日）總膽紅素158.9 μmol·L-1仍在緩慢上升，24 h后緩慢下降，3月8日拔除氣管插管，3月10日復(fù)查CT提示膽囊內(nèi)未見高密度影。4月12日患者肝功能指標(biāo)完全恢復(fù)正常，4月20日復(fù)查CT，膽囊無增大，其內(nèi)未見異常密度影，提示患者肝功能完全正常，好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是臨床上導(dǎo)致不明原因肝損傷和不明原因肝病的重要原因之一。目前該疾病的診斷缺乏特異性，基本策略仍需通過基于詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排他法、以排除引起肝損傷的其他可能病因。我國統(tǒng)一采用國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，國際上建議通過RUCAM量表來評估肝損傷和所用可疑藥物之間的關(guān)聯(lián)和因果關(guān)系[1-5]。結(jié)合患者病史及影像學(xué)檢查，醫(yī)生排除了病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、血管閉塞性疾病以及其他肝臟系統(tǒng)疾病問題，基本可以排除肝臟本身疾病對肝功能的影響?；颊咝g(shù)前有血壓下降、休克過程，病程前期（2月19日- 2月24日）仍有血流動力學(xué)不穩(wěn)定（需要血管活性藥物維持血壓），存在嚴(yán)重全身感染合并低血壓，繼而血容量不足導(dǎo)致肝臟灌注不足引起肝功能損傷，一般通過治療原發(fā)病肝損傷會很快恢復(fù)。該患者經(jīng)過積極抗休克、抗感染治療及充分外科引流，患者感染逐漸控制，表現(xiàn)為生命體征平穩(wěn)、感染指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常、患者精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，此時總膽紅素指標(biāo)仍在持續(xù)升高，后期膽紅素升高基本可以排除疾病本身的影響。對患者用藥進(jìn)行排查，根據(jù)文獻(xiàn)報道，可疑藥物基本考慮為主要經(jīng)肝臟代謝的藥物替加環(huán)素及卡泊芬凈。根據(jù)國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，替加環(huán)素及卡泊芬凈分別評價為很可能（停藥或減量后反應(yīng)減輕）、可能（未停藥反應(yīng)減輕）。根據(jù)RUCAM量表，評價替加環(huán)素及卡泊芬凈（膽汁淤積型，R = 0.23）分別為分7分、5分，分別為很可能、可能。根據(jù)上述分析，補(bǔ)充診斷為藥物性肝損傷，膽汁淤積型，急性，RUCAM 7分（很可能），嚴(yán)重程度3級（重度肝損傷）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)

本患者所用卡泊芬凈及替加環(huán)素均經(jīng)肝臟代謝和肝、腎雙通道排泄，其中文獻(xiàn)報道卡泊芬凈可引起短暫和無癥狀的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，在使用這類藥物治療期間曾觀察到急性肝損傷的個別病例，但尚無明確的證據(jù)顯示會引起臨床上明顯的急性肝損傷[6-9]。卡泊芬凈的產(chǎn)品標(biāo)簽也提到了血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎和急性肝衰竭的不良事件。替加環(huán)素是米諾環(huán)素的甘氨酰衍生物，血清蛋白結(jié)合率為71% ～ 89%，組織分布廣泛（穩(wěn)態(tài)分布容積平均7 ～ 9 L·kg-1），主要經(jīng)肝臟代謝，59%通過膽道/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄。肝損傷患者替加環(huán)素的總清除率減少，半衰期延長23%。從藥物代謝動力學(xué)角度，替加環(huán)素在膽汁濃度高，可能造成膽汁排泄受阻從而引起膽汁淤積。肝功能損傷時進(jìn)一步造成替加環(huán)素在肝臟清除減少，體內(nèi)藥物濃度升高，進(jìn)一步加重肝損傷。替加環(huán)素常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、胰腺炎、肝臟衰竭以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶等血清水平的升高、低血糖，少見不良反應(yīng)有膽汁阻塞、黃疸、INR升高[10]。替加環(huán)素的說明書提到了嚴(yán)重的肝功能障礙和黃疸的病例。在替加環(huán)素引起肝毒性的病例中，沒有關(guān)于肝損傷的潛伏期、模式和持續(xù)時間的信息。該患者使用替加環(huán)素前輕度肝損傷，用藥后膽紅素指標(biāo)呈進(jìn)行性升高，用藥第10天膽紅素出現(xiàn)最高峰，停藥后膽紅素明顯下降。出現(xiàn)肝損傷第5天加用卡泊芬凈，停用替加環(huán)素膽紅素下降時仍在繼續(xù)使用卡泊芬凈，從藥代動力學(xué)特征及臨床疾病進(jìn)展基本可以排除卡泊芬凈致重度肝損傷的可能。

2.3 臨床建議

藥物性肝損傷為排他性診斷，該患者2月28日血壓穩(wěn)定、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)下降，腹腔引流通暢，排查其他肝臟疾患均為陰性，基于以上情況藥師綜合考慮藥物性肝損害可能性較大。該患者多次痰培養(yǎng)及腹腔引流液培養(yǎng)提示銅綠假單胞菌生長（多種抗菌藥物包括碳青霉烯類均敏感），考慮替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥，藥師建議停用替加環(huán)素及美羅培南，給予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染，患者治療效果較好。

綜上所述，該病例治療前期合并嚴(yán)重感染性休克、多臟器功能衰竭（SOFA評分3分：呼吸、腎功能、肝功能），可以診斷為膿毒癥。在大型臨床試驗(yàn)中，黃疸和死于肝功能障礙的報道可能反映了膿毒癥和多器官功能衰竭的并發(fā)癥，而不是藥物肝毒性[10]。該病例病程前期不可否認(rèn)患者膿毒癥是造成膽汁淤積的一個重要原因，病程后期患者膽紅素持續(xù)上升除了替加環(huán)素作用外，還與患者前期休克、體液大量丟失導(dǎo)致后期肝臟基礎(chǔ)狀態(tài)較差有關(guān)。對于重癥感染尤其合并膿毒癥患者，建議臨床在使用替加環(huán)素時需要密切監(jiān)測患者肝功能及病原學(xué)變遷，一旦發(fā)生肝功能障礙時需及時停藥，并根據(jù)病原學(xué)結(jié)果及時調(diào)整抗菌藥物。

LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風(fēng)險和收益提供了重要依據(jù)。美國LiverTox網(wǎng)站詳細(xì)記錄了替加環(huán)素及卡泊芬凈可能導(dǎo)致肝損傷的研究信息，而我國HepaTox網(wǎng)站無上述兩種藥品相關(guān)信息，信息稍顯滯后。建議廣大醫(yī)藥工作者對于疑似藥品應(yīng)積極上報，建立中國的大型數(shù)據(jù)庫和樣本庫，為中國藥物性肝損傷進(jìn)一步的防治、建立警戒提供數(shù)據(jù)支撐和科學(xué)依據(jù)，為建立更為科學(xué)的、符合中國國情的評估量表而努力。