何明杰+吳標(biāo)良+韋喜+楊大偉

【摘要】目的觀察鋁暴露大鼠的血糖、胰島素水平對(duì)胰腺組織病理形態(tài)的影響，探討鋁暴露導(dǎo)致糖代謝異常的機(jī)制。方法選取健康成年SD清潔級(jí)大鼠20只，按體重隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組（生理鹽水）和鋁暴露組（AlCl3 8 mg·kg-1·d-1），腹腔注射，1次/日，全程共4周。第4周末測(cè)定兩組空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（Fins），計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）；取胰腺組織切片行HE染色，觀察胰腺組織的改變。結(jié)果鋁暴露組FPG高于對(duì)照組，F(xiàn)ins、HOMA-β低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；對(duì)照組胰腺組織正常，鋁暴露組胰腺組織壞死明顯，可見部分胰島細(xì)胞壞死。結(jié)論鋁暴露可能通過(guò)破壞胰島細(xì)胞導(dǎo)致胰島素減少，從而引發(fā)大鼠血糖升高。

【關(guān)鍵詞】鋁暴露；血糖；胰島素；胰腺組織

中圖分類號(hào)：R595.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.002

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of aluminum exposure on blood glucose and insulin levels in rats，and to investigate the mechanism of impaired glucose metabolism induced by aluminum exposure.Methods20 healthy adult SD clean rats were selected and randomly divided into two groups according to their body weight： control group（saline）and aluminum exposed group（AlCl3 8 mg·kg-1·d-1）by intraperitoneal injection 1 times per day for 4 weeks.Then fasting blood glucose（FBG）and fasting insulin（Fins） were measured at the end of the fourth week in the two groups，and the Home-insulin secretion index（HOMA-β）were calculated.Pancreatic tissue sections were stained with HE to observe the changes of pancreatic tissue.ResultsFBG of the aluminum exposed group was higher than that of the control group，but Fins and HOMA-β were lower than those of the control group，difference was statistically significant（P<0.01）.In the control group，the pancreatic tissue was normal，and the pancreatic tissue necrosis in the aluminum exposed group was obvious，and some islet cell necrosis could be found.ConclusionAluminum exposure may cause insulin depletion by disrupting islet cells，leading to elevated blood glucose in rats.

【Key words】aluminum exposure；blood glucose；insulin；pancreatic tissue

國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)居住在鋁污染環(huán)境的人群進(jìn)行健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1/3的受檢者患有糖脂代謝紊亂、高血壓、冠心病等慢性疾病，揭示長(zhǎng)期鋁暴露嚴(yán)重影響人體的健康[1]。近幾年越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期鋁暴露可能導(dǎo)致人體糖代謝紊亂。本研究擬通過(guò)連續(xù)腹腔注射三氯化鋁（AlCl3）的方法，建立鋁暴露大鼠模型，觀察大鼠血糖、胰島素及胰腺形態(tài)的變化，并探討其內(nèi)在機(jī)制。1材料與方法1.1動(dòng)物由右江民族醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供20只活動(dòng)能力相近、體重220～250 g的健康成年SD清潔級(jí)大鼠，將實(shí)驗(yàn)大鼠適應(yīng)喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)分為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組，每組10只，分籠飼養(yǎng)，自由進(jìn)食及飲水。

1.2試劑結(jié)晶氯化鋁分析純（AlCl3·6H2O，相對(duì)分子質(zhì)量241.43），西安化學(xué)試劑廠產(chǎn)品。

1.3動(dòng)物模型的建立及給藥方法將AlCl3溶液用蒸餾水配制，濃度為10 g/L。AlCl3水溶液高壓滅菌后，以8 mg·kg-1·d-1的劑量對(duì)鋁暴露組大鼠進(jìn)行腹腔注射，對(duì)照組腹腔注射等量（2 ml/只）滅菌生理鹽水，1次/日，全程共4周。

1.4樣本采集及制備

1.4.1血糖及胰島素的檢測(cè)造模第4周末取大鼠尾靜脈血液約3 ml，分離血清，采用己糖激酶法檢測(cè)空腹血糖（FBG），化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素（Fins），計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×空腹胰島素/（FBG-3.5）[2]。

1.4.2胰腺組織病理學(xué)觀察取第4周末處死的大鼠胰腺組織標(biāo)本，用福爾馬林固定，4～5 μm石蠟切片，HE染色，用光學(xué)顯微鏡觀察病理學(xué)改變。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料數(shù)據(jù)均以（±s）表示，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1鋁暴露對(duì)血糖及胰島素的影響 由表 1、2可見第4周末鋁暴露組大鼠FBG高于對(duì)照組，而Fins、HOMA-β則明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。endprint

2.2鋁暴露大鼠胰腺組織病理學(xué)的影響對(duì)照組：胰腺小葉內(nèi)腺泡均勻、緊密，可見胰島分布在腺泡間，胰島細(xì)胞數(shù)量較多，與外分泌腺界限清楚，排列規(guī)整，胞質(zhì)豐富淺染，胞核清晰呈卵圓形。見圖1-A、C。鋁暴露組：部分胰腺組織中有多處片狀壞死，部分胰島細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，胰島細(xì)胞數(shù)量明顯減少，排列紊亂，胰島內(nèi)胞漿較少，細(xì)胞輪廓消失，部分細(xì)胞核碎裂、溶解，部分伴有鈣化灶形成及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。見圖1-B、D。

3討論鋁是地殼中常見的金屬元素，越來(lái)越多的研究證實(shí)，長(zhǎng)期鋁暴露對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、血液、肝腎、免疫系統(tǒng)等都有不同程度的毒性作用[3]，導(dǎo)致相應(yīng)器官功能及結(jié)構(gòu)變化。近年來(lái)不斷有研究發(fā)現(xiàn)鋁暴露可干擾血糖代謝，引起血糖升高[4]。本研究結(jié)果顯示，鋁暴露組大鼠血糖較對(duì)照組顯著升高，證實(shí)鋁的過(guò)度攝入可導(dǎo)致糖代謝異常。目前研究認(rèn)為鋁暴露導(dǎo)致血糖升高的主要機(jī)制有氧化應(yīng)激、促進(jìn)炎癥發(fā)生、抑制ATPase活性等[5]。根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期居住在鋁工業(yè)區(qū)的人群胰島素抵抗發(fā)生率較非鋁區(qū)的居民明顯升高，且IL-6、CRP較其他非鋁區(qū)的居民顯著升高，提示長(zhǎng)期鋁暴露后可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[6]。由此我們推斷胰島素抵抗是鋁暴露引起血糖升高的其中原因之一。郭湘云等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，鋁作業(yè)工人血糖升高可能是因?yàn)殇X攝入超標(biāo)導(dǎo)致細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATPase活性下降，進(jìn)而影響葡萄糖代謝。Na+-K+-ATPase作為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)中介，其活性降低可導(dǎo)致β細(xì)胞的胰島素胞泌作用受到抑制，阻礙正常糖代謝，導(dǎo)致機(jī)體血糖水平升高[8]。本研究顯示鋁暴露組大鼠血清空腹胰島素、HOMA-β較對(duì)照組顯著減少，揭示鋁暴露通過(guò)抑制胰島素分泌進(jìn)而導(dǎo)致血糖升高，其結(jié)果與上述研究結(jié)果吻合。故可認(rèn)為胰島素分泌減少是鋁暴露大鼠血糖升高的另一原因。

通過(guò)對(duì)胰腺組織進(jìn)行觀察，本研究還發(fā)現(xiàn)鋁暴露組胰腺組織及胰島細(xì)胞部分壞死，且炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，故筆者推斷鋁可能直接造成胰腺組織損傷，引起胰島細(xì)胞數(shù)量減少，胰島素分泌下降，進(jìn)而導(dǎo)致血糖升高。通常認(rèn)為重金屬進(jìn)入人體后，主要在肝臟和腎臟積蓄，直接破壞胰腺組織的可能性極小。目前鋁導(dǎo)致胰腺損傷相關(guān)的研究及報(bào)道并不多，但雷立健[9]對(duì)長(zhǎng)期接觸重金屬的職業(yè)工人研究發(fā)現(xiàn)，受檢者血清胰島素水平、血清淀粉酶水平隨著血鎘、尿鎘水平的增加而降低，說(shuō)明一些重金屬可能導(dǎo)致胰腺損傷引起組織結(jié)構(gòu)和功能改變。另一方面，鋁負(fù)荷可誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在腦組織與免疫系統(tǒng)均發(fā)現(xiàn)活性氧自由基（ROS）增多或超氧化物歧化酶（SOD）活性下降[10～11]，而胰腺組織抗氧化應(yīng)激能力較差，可能造成組織細(xì)胞損害進(jìn)而引起胰島素分泌減少。故推斷鋁損傷胰腺組織導(dǎo)致胰島素分泌減少的可能性是存在的。但國(guó)內(nèi)外對(duì)鋁暴露與胰腺相關(guān)性研究較少，且本研究樣本量小，今后可以通過(guò)增加動(dòng)物樣本量、胰腺組織鋁含量的測(cè)定等方面深入研究，希望找到更多的證據(jù)，為鋁暴露與糖代謝紊亂的理論研究提供新思路。

參考文獻(xiàn)

[1] 閻飛.1337名氧化鋁退休工人健康狀況調(diào)查分析[J].醫(yī)學(xué)信息（中旬刊），2011，24（7）：2901.

[2] 杜任生，庾永基，肖偉明.2型糖尿病患者血清鋅、硒、鉻、銅與血糖水平的相關(guān)性研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（8）：1059-1063.

[3] 孫中蕾，陳瑤，白靜.鋁中毒研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19 （15）：2741-2743.

[4] 韋華，王民登，蒙連新，等.桂西鋁工業(yè)基地居民血清微量元素含量及其與糖代謝異常關(guān)系研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（4）：946-950.

[5] 韋喜，韋華.鋁與糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].微量元素與健康研究，2017，34（1）：81-83.

[6] 覃曉潔，吳標(biāo)良，王民登.長(zhǎng)期高鋁暴露人群糖代謝變化及機(jī)制[J].山東醫(yī)藥，2015，55（28）：71-72.

[7] 郭湘云，余霞，魏周邦.鋁作業(yè)工人血糖水平的觀測(cè)[J].中國(guó)工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2002，15（4）：246.

[8] Zadhoush F，Sadeghi M，Pourfarzam M.Biochemical changes in blood of type 2 diabetes with and without metabolic syndrome and their association with metabolic syndrome components[J].J Res Med Sci，2015，20（8）：763-770.

[9] 雷立建.鎘對(duì)胰臟的毒性作用[D].上海：復(fù)旦大學(xué)，2004.

[10] Abdel Moneim，Ahmed E.Evaluating the potential role of pomegranate peel in aluminum-induced oxidative stress and histopathological alterations in brain of female rats[J].Biol Trace Elem Res，2012，150（1-3）：328-336.

[11] Luo X，Jia S，Zhang Y.Suppressive effects of subchronic aluminum overload on the splenic immune function may be related to oxidative stress in mice[J].Biol Trace Elem Res，2014，157（3）：249-255.

（收稿日期：2017-08-15修回日期：2017-10-09）

（編輯：潘明志）endprint