皮 貞,李成林,李 俊,劉 娥

(荊楚理工學院 化工與藥學院，湖北 荊門 448000)

雜環(huán)類有機化合物是當今有機化學領域重要的組成部分，而含氮的雜環(huán)化合物更是由于其具有廣泛的生物活性而備受重視。吡啶并嘧啶類化合物作為重要的含氮雜環(huán)化合物，因其良好的農藥和醫(yī)藥活性，人們將其應用在農藥的研發(fā)和人類疾病的預防及治療中，并取得了一系列成果。在農藥的研發(fā)方面有研究表明，該類化合物可用作除草劑、殺蟲劑[1]并擁有調節(jié)植物生長[2]的農藥活性等, 如：化合物a、b對闊葉雜草具有一定的抑制效果[3]。通過藥理學研究發(fā)現， 吡啶并嘧啶類化合物作為一些生物活性的核心結構，可用于抗癌、抗菌、抗痙攣、退熱、止痛、對中樞神經系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用、且在消炎[4]、利尿等方面具有較好的效果. 由于此類化合物對抑制二氫葉酸還原酶具有顯著的作用，所以對腫瘤、癌癥、白血病、艾滋病及神經性疾病等也有很好的治療作用[5-6]，如現已出現的治療精神疾病的藥物中就有治療精神分裂癥的帕潘立酮、利培酮等利用了其藥理活性。本文將選取幾種具體的吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物、吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物、吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物，分析他們的合成方法比較優(yōu)缺點。

1 吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物的合成與分析

到目前為止文獻中報導的吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物的合成方法有許多，以前的合成方法主要是以取代-2-氨基吡啶為基本原料通過環(huán)化反應進行合成，大部分的反應條件難以控制，操作復雜，收率很低，有的還要使用有毒的催化劑等。如：(1)1980年Bernath將2-氨基吡啶與2-取代乙酰乙酸乙酯在高溫下反應成環(huán)得到相應產物的方法加以改進，用聚磷酸為溶劑，以三氯氧磷為催化劑加熱關環(huán)，反應式如圖1，使得產物的收率提高。但是聚磷酸屬二極無機酸性腐蝕物品，皮膚或眼接觸可能引起灼傷，如果吸入蒸氣或霧，有可能對呼吸道產生刺激和損害作用。三氯氧磷為無色透明的帶刺激性臭味的液體，遇水蒸氣分解成磷酸與氯化氫，含磷可致磷中毒且對皮膚、粘膜有刺激腐蝕作用。

圖1

(2)吳丹[7]結合2003年的一篇文獻[8]在發(fā)表的文章中指出：取代-2-氨基吡啶和鄰氯苯甲酸，以DMF為溶劑，銅為催化劑，在超聲波照射下可以進行縮合，生成吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物，反應式如圖2，但該反應條件難以控制而使其應用具有很大的局限性。

圖2

(3)2004年，Munchhof[9]等人報道了以2-氨基-3-羥基吡啶為原料，攪拌條件下慢慢滴入2-乙酰丁內酯，油浴加熱125～130℃下回流20h，得到了一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，產物收率85%,但同樣的反應比較復雜。

經過了多次對吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物合成方法的深入研究，結合前人的經驗，在2013年的文獻[10]報道中指出了一種高效簡便，綠色環(huán)保的合成吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物的新方法。這種方法以2-氨基吡啶類化合物與丁炔二酸酯為底物，在無催化劑的條件下，以水作為溶劑，在空氣氛圍中反應生成一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物。與以前的反應相比，該環(huán)化反應原料廉價易得、實驗操作十分簡單、條件極為溫和(在室溫下進行即可)，而且得到了單一的目標產物，產率都在中等以上(最高產率達到了97%)。

2 吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成與分析

對于吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成，研究人員主要從吡啶環(huán)出發(fā)關環(huán)和從嘧啶環(huán)出發(fā)關環(huán)兩個方面進行研究，其中取得的成果比較好的有：2001年，Bagles[11]報道了2,6-二氨基嘧啶-4-酮與丁炔酮在室溫或60℃時經Michael加成再環(huán)化脫水，通過一步或兩步反應能合成吡啶并[2,3-d]嘧啶，產品不需進一步純化，而且步驟少，區(qū)域選擇性好，收率可達到96%以上，純度大于95%，2003年，Wang[12]等從取代-2-氨基煙堿腈制備膦亞胺，膦亞胺與異氰酸酯作用后生成碳二亞胺，后者在及溫和的條件下與氨氣關環(huán)，該方法收率普遍在80%以上，反應條件溫和，步驟少并且高效。為更全面地了解吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物并掌握其更好的合成方法，科學家仍然在不斷努力與實驗，如Carrithers V.F.[13]等以2-氨基煙堿腈為原料，在催化劑三氟乙酸作用下，與原甲酸三甲酯反應的中間體進一步與甲基肼反應得到吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物，反應式為：

圖3

Johann,C.[14]等在2011年發(fā)表的文獻中指出用2-氨基煙酸與氯苯在EDC-HCL作用下，反應形成酰胺基吡啶類中間體，進而分子內關環(huán)得到吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物，反應式為：

但此反應中的氯苯對中樞神經系統(tǒng)有抑制和麻醉作用，對皮膚和粘膜有刺激性且對環(huán)境有嚴重危害，對水體、土壤和大氣均可造成污染，故可研究找其它的物質代替。

3 吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物的合成與分析

吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物的研究文獻與之吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物和吡啶并[1,2-a]嘧啶類化合物相比較少，本文也將只選取近兩年或是優(yōu)點相對突出的關于這兩類化合物的合成方法與應用進行討論。

3.1 吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物

以5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物為例，在已有關于5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物的合成報道中，多將吡啶酮作為原料，使其與DMF-DMA在羰基a位進行縮合然后進行胍環(huán)合得到目標化合物，而2016年，李世寧，孫春玲等[15]人在發(fā)表的文獻中指出他們用了一種新的方法進行合成，該方法克服了用以前方法時難以在4位引入取代基的缺點，其特點是，以芐胺為原料，經過取代，縮合，水解，脫保護等步驟，設計合成了在4位有取代基的5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物，并且他們的研究表明，低溫條件下選用KH作為堿性反應物，經鈀催化芳雜環(huán)鹵化物羰基化反應時控制溫度在80℃，壓強在0.5MPa時反應效果最好，此類化合物對乳腺癌細胞MCF-7具有一定的抑制活性。

3.2 吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物

該類化合物的農藥學活性研究較少，近期有2016年發(fā)表的一篇文獻[16報道以N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯為原料，合成的一種新型吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物在測定濃度下有較好的殺菌活性，可進一步合成農用殺菌劑，而藥理學活性研究較多，如用硫脲與a-溴代酮作用，再用四氫吡啶酮縮合，得到取代噻唑基四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物，能夠用于治療白血病，抑制血小板聚集等；1995年有Thompson[17報道用原甲酸三乙酯對4-氨基-3-氰基吡啶化合物關環(huán)，得到吡啶并[4,3-d]嘧啶類化合物，該化合物對于離體的EGFR(表皮生長因子受體)絡氨酸激酶有顯著的抑制活性；2015年有文獻[18報道以對硝基苯酚為原料，經O-烷基化、N-烷基化、縮合、環(huán)合、還原、加成反應合成的含四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶環(huán)的雙芳基脲類化合物部分表現出良好的抗腫瘤細胞增值活性等。

4 總結與前景展望

吡啶并嘧啶類化合物的種類繁多，相對的其合成方法也有很多，該類化合物潛在的農藥與醫(yī)藥活性是促使研發(fā)人員不斷研究的動力，隨著時間的推移與科技的進步，陸續(xù)有新的該類化合物被發(fā)現與合成，可合成的方法雖多，能做到原料經濟環(huán)保，操作簡單的卻比較少，對此，努力尋找到經濟環(huán)保的合成路線，將在現有的基礎上推動研發(fā)的進程，推動工業(yè)化生產的發(fā)展，具有廣闊的應用前景。

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