張玲玲 龔 瑜 史玉玲

銀屑病(psoriasis)是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，是在多基因遺傳背景下由T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。我國流行病學(xué)所得患病率為0.47%[1]。在國外，歐洲的患病率可達(dá)1%～3%[2]。目前已知參與銀屑病發(fā)病的T細(xì)胞亞群主要有CD4+Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞和Th22 細(xì)胞。

這些T細(xì)胞亞群及其分泌的一系列細(xì)胞因子，形成了銀屑病的炎性病理環(huán)境，從而促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展[3]。針對重要的免疫發(fā)病環(huán)節(jié)及炎癥介質(zhì)，已經(jīng)研發(fā)出了多種靶向性生物制劑。目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療銀屑病的生物制劑根據(jù)其作用機制分類如下：①抑制T細(xì)胞活化制劑：阿法西普(alefacept)、依法利珠單抗(efalizumab)；②腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)拮抗劑:英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)；③IL12/IL23P40亞單位拮抗劑：烏斯奴單抗(ustekinumab)。④抗IL-17A單克隆抗體：secukinumab和ixekizumab。

與傳統(tǒng)的治療藥物相比，生物制劑的優(yōu)勢在于使中重度銀屑病患者病情得到較快緩解，并阻止疾病的進(jìn)展。此外，治療銀屑病的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、環(huán)孢素(cyclosporine,CsA)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)等。在眾多的自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病等的臨床研究中,生物制劑和免疫抑制劑的聯(lián)合治療常被證明比單獨使用生物制劑效果更顯著[2]。以下本文將對其相互作用機制，臨床療效及安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物制劑與免疫抑制劑藥代動力學(xué)的相互作用

1.1 免疫抑制劑的藥代動力學(xué) 免疫抑制劑如MTX、AZA等是通過肝、腎代謝。MTX被攝取到細(xì)胞中后，轉(zhuǎn)換為MTX-聚谷氨酸，它在組織中停留相當(dāng)長的時間，這允許MTX每周一次給藥[4]。硫唑嘌呤的代謝過程和MTX類似[2]，有數(shù)據(jù)表明，阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗的治療并不會改變類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)TX的藥代動力學(xué)。因此兩者聯(lián)合使用時并不需要考慮MTX的劑量調(diào)整[5，6]。

1.2 生物制劑的藥代動力學(xué) 生物制劑進(jìn)入體內(nèi)后，可經(jīng)過蛋白質(zhì)水解途徑被人體所清除。MTX和單克隆抗體的聯(lián)合使用明顯減少了英夫利昔單抗，阿達(dá)木單抗和戈利木單抗的清除率，導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)單克隆抗體的暴露量更多[7]。免疫抑制劑對生物制劑免疫原性有影響，免疫原性指的是抗原刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或者致敏淋巴細(xì)胞的能力?？顾幬锟贵w(anti-drug antibodies,ADA)的產(chǎn)生和以細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫反應(yīng)都是在治療當(dāng)中不希望出現(xiàn)的。幾乎所有的TNF-α拮抗劑都會有ADA的產(chǎn)生，免疫抑制劑的使用可以降低所有來源(嵌合、人源化)的TNF-α拮抗劑的ADA發(fā)生率，他們可以抑制激活的免疫細(xì)胞，因此，MTX、AZA都是作為TNF-α拮抗的基礎(chǔ)免疫抑制劑[2]。在一項阿達(dá)木治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床實驗中，將患者分為兩組，聯(lián)合與不聯(lián)合MTX，在28周的治療后，抗阿達(dá)木單抗的發(fā)生率分別為12%和38%[8]。

2 免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)合使用的臨床效果

目前的臨床研究表明，生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用多集中在依那西普，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗上。下面重點介紹這三種生物制劑與免疫抑制劑的聯(lián)合治療。

2.1 依那西普(etanercept)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應(yīng)用 依那西普是TNF-α受體可溶性融合蛋白，由人類TNF受體P75的細(xì)胞外部分與IgG1的Fc段連接產(chǎn)生，能與可溶性的TNF-α和TNF-β結(jié)合，并使之喪失生物活性。

在依那西普聯(lián)合MTX的試驗中，Gottlieb[9]對比了依那西普聯(lián)合MTX與依那西普單用時的臨床效果，478例患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index， PASI)評分≥10，前組239例接受MTX聯(lián)合依那西普，后組單用依那西普。在24周后，前后兩組達(dá)到PASI75的比例分別為77%，60%。在Babino[10]的試驗中，對22例單用依那西普效果不佳的患者聯(lián)用MTX，22周之后PASI評分由12.5下降為2.5。故對單用依那西普療效不佳的患者，聯(lián)合免疫抑制可以獲得良好的臨床效果。在Zachariae等[11]的研究當(dāng)中，59例患者被隨機分為兩組，依那西普組(n=28),依那西普聯(lián)合MTX組(n=31)，24周時，兩者達(dá)到醫(yī)生對病情的總體評價(Phisician’s Global Assessment ，PGA)清除或者完全清除的比例為37%和67%，兩組安全性的數(shù)據(jù)類似?？梢钥吹剑瑑烧呗?lián)合使用的療效要優(yōu)于單用。同時不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒有增加。

依那西普聯(lián)合CsA治療銀屑病的病例較少，一項[12]兩者聯(lián)合治療7例難治性銀屑病的研究中，患者口服環(huán)孢素A 200 mg/日，注射依那西普50 mg/周，后期進(jìn)行減量維持治療。56周后，患者的PASI評分下降了93%。聯(lián)合治療改善患者的病情，提高患者生活質(zhì)量。在Yamauchi等[13]的試驗中，8例銀屑病患者開始時接受CsA直到達(dá)到PASI50，后期CsA減量并使用依那西普。兩者聯(lián)用期間，銀屑病的皮損并沒有反彈。說明在CsA過渡到依那西普的治療中，兩者聯(lián)合可以有效的控制銀屑病皮損。

2.2 英夫利昔(infliximab)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應(yīng)用 英夫利西單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體。由鼠源性IgG的Fab段與人源性IgG的Fc段嵌合而成，可與TNF-α以1∶2的比例結(jié)合，使其喪失生物學(xué)活性。

在英夫利昔聯(lián)合MTX中，聯(lián)合用藥增加了英夫利昔的臨床效果。但不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒有增加。有一項多中心[14]銀屑病性關(guān)節(jié)炎的研究，入選100例患者，其中47例患者聯(lián)合用藥。54周時，聯(lián)合組和單用英夫利昔組達(dá)到銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)下降75%，即PASI75的比例分別為53%、48%。兩組副反應(yīng)的發(fā)生分別為88%、83%，無統(tǒng)計學(xué)差異。這個實驗說明聯(lián)合MTX增加了英夫利昔的療效。Goedkoop等[15]進(jìn)行的一項研究中，11例銀屑病患者接受英夫利昔聯(lián)合MTX治療，第16周時，11例患者的PASI評分平均值從12.3下降到1.8。

2.3 阿達(dá)木(adalimumab)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應(yīng)用 阿達(dá)木單抗是TNF-α的全人源化IgG1單克隆抗體，其半衰期為12～14天，一般第1周起始劑量80 mg皮下注射，第2周40 mg，以后每2周1次40 mg，療效不明顯時可以每周1次40 mg皮下注射。

阿達(dá)木聯(lián)合MTX治療銀屑病中，De Groot等[16]檢測了阿達(dá)木聯(lián)合MTX治療的銀屑病皮損，4周之后，CD3，CD68，CD161等炎性標(biāo)記物明顯下降。另外，Karanikolas等報道了一項[17]試驗，病人數(shù)量為55，58和57例，分別接受環(huán)孢素A(2.5～3.75 mg/kg/天)，阿達(dá)木(40 mg兩周一次)和兩者聯(lián)合使用。在12個月之后，達(dá)到臨床ACR50的比例分別為36%，69%和87%。Gattu[22]對5例銀屑病患者，初始采用CsA治療，后期在CsA減量的同時使用阿達(dá)木，在轉(zhuǎn)變期間患者沒有新的皮損出現(xiàn)。

綜上所述，在現(xiàn)有生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用中[19]，大量文獻(xiàn)報道，生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑效果要優(yōu)于生物制劑單獨使用。在銀屑病患者從CsA過渡到生物制劑的過程中，CsA聯(lián)合依那西普和阿達(dá)木，可以避免病情的加重和新的皮損出現(xiàn)。

生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用后療效的增強，我們認(rèn)為可能和聯(lián)用之后患者體內(nèi)單克隆抗體暴露量增多有關(guān)[20]。另外，抗TNF-α抗體清除率下降的可能機制是在免疫抑制劑存在的情況下，單克隆抗體的免疫原性下降了，從而ADA的產(chǎn)生下降。其它的可能機制還有單克隆抗體和藥物之間的相互作用，例如MTX下調(diào)Fc受體在單克隆細(xì)胞中的表達(dá)，這可能會導(dǎo)致抗TNF-α抗體的分布改變等[21]。

3 生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用的安全性的評估

大量的數(shù)據(jù)顯示抗TNF-α藥物的安全性一般是可靠的。罕見的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重感染、肺結(jié)核、侵入性的真菌、惡性腫瘤、乙肝炎病毒再激活、肝毒性、心臟衰竭、超敏反應(yīng)、脫髓鞘疾病和狼瘡樣綜合征。但不良反應(yīng)的發(fā)生也和治療隨時間的變化、疾病相關(guān)的并發(fā)癥、年齡等因素有關(guān)。但這些事件是低頻率的，并且缺乏大量、長期、相對可靠的數(shù)據(jù)支持[22]。

此外，前文表明免疫抑制劑和TNF-α拮抗劑的聯(lián)合使用，其不良反應(yīng)的發(fā)生率和生物制劑單用時基本一致[11,14]。在SONIC等人的試驗當(dāng)中[23]，三組病人單用硫唑嘌呤，單用英夫利昔和兩者聯(lián)合，在54周之后，分別有5.6%，4.9%，3.9%的患者發(fā)生了嚴(yán)重感染。這些結(jié)果表明合并治療并沒有提高嚴(yán)重感染的可能性。在一個有19 591例患者，用TNF-α拮抗劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長期試驗中[24]，TNF-α拮抗劑聯(lián)合MTX相比MTX單獨使用，淋巴瘤的發(fā)生率并沒有提高。以上這些結(jié)果表明聯(lián)合治療并沒有提高嚴(yán)重感染和腫瘤的發(fā)生率。有試驗[25]證實兩者聯(lián)合發(fā)生嚴(yán)重感染或主要心血管不良事件的概率很低。

4 結(jié)語

銀屑病是多種免疫細(xì)胞和分子參與發(fā)病過程的免疫異常性疾病。生物制劑針對發(fā)病機制中的某些環(huán)節(jié)，在臨床應(yīng)用中顯示出了良好的療效，加用免疫抑制劑可以提高臨床療效，患者達(dá)到PASI50，PASI75的時間縮短，生物制劑的總使用量減少，減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在實際情況中，醫(yī)生需要結(jié)合患者病情和已有資料來決定是否聯(lián)合免疫抑制劑。同時其有效性和安全性仍然需要大量的臨床研究來進(jìn)一步證實，為生物制劑單獨使用效果不佳的患者用藥提供更確切的參考。

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