歐陽青蓉， 吳 超， 張樹山綜述， 王曉明審校

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種好發(fā)于中青年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，以時(shí)間和空間多發(fā)為特征，可出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)、視覺、認(rèn)知、括約肌功能等多種功能障礙，是青年群體神經(jīng)功能殘障的主要原因[1]。近年來，MS嗅覺障礙已引起諸多學(xué)者的關(guān)注，本文擬從神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理及免疫學(xué)等方面對MS嗅覺障礙的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MS嗅覺障礙的檢測

嗅覺功能的主觀評價(jià)指通過受試者對氣味刺激的應(yīng)答來評估嗅覺功能。目前應(yīng)用最廣泛的主觀檢測方法是嗅棒(sniffin sticks)實(shí)驗(yàn)和賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別實(shí)驗(yàn)(university of pennsylvania smell identification test，UPSIT)。sniffin sticks測試由嗅覺感知能力測試、嗅覺識(shí)別能力測試、嗅覺鑒別能力測試三個(gè)子測試項(xiàng)目組成，反映部分或者整體嗅覺功能狀態(tài)，測評分?jǐn)?shù)降低提示嗅覺感知、識(shí)別、鑒別能力損害；UPSIT測試是一項(xiàng)簡便可定量評估嗅功能的檢測方法，其信度及效度均較高[2]，依據(jù)評分結(jié)果量化嗅覺功能，可分嗅覺功能正常及輕度、中度、重度嗅覺功能損害、失嗅、偽失嗅6個(gè)等級。此外，還有簡化氣味識(shí)別測試(brief smell identification test，B-SIT)、T&T嗅覺計(jì)測試、康涅荻格化學(xué)感覺臨床研究中心嗅覺檢測法(the connecticut chemosensory clinical research center Test，CCCRC-TEST)等也較常運(yùn)用于臨床研究?？陀^檢測方法主要包括嗅覺事件相關(guān)電位(olfactory event-related potentials，OERP)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。OERP指氣味刺激嗅覺感受器，通過嗅覺通路傳導(dǎo)，引起嗅覺相關(guān)腦區(qū)次序激活，在特定頭皮部位記錄到的特異性嗅覺相關(guān)腦電位。MRI分結(jié)構(gòu)MRI (structure magnetic resonance imaging，sMRI)和功能MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)，sMRI通過測量嗅球體積、嗅溝深度、嗅皮質(zhì)脫髓鞘病灶體積及數(shù)量來反映受試者嗅覺通路的結(jié)構(gòu)改變。而fMRI是給予受試者嗅覺刺激后，相關(guān)激活腦區(qū)血流量增加，耗氧量相對減少即去氧血紅蛋白含量減少，依靠去氧血紅蛋白的順磁效應(yīng)，使得局部激活的腦區(qū)在T2加權(quán)像信號增強(qiáng)，間接反映局部神經(jīng)元的活動(dòng)狀態(tài)。

2 MS嗅覺障礙病理生理機(jī)制

至今，諸多研究證實(shí)MS存在嗅覺障礙，神經(jīng)心理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)MS嗅覺障礙的發(fā)生率為11%～50%(平均35.6%)[3]；而主觀聯(lián)合客觀方法評估MS嗅覺障礙的發(fā)生率可達(dá)93%[4]。目前，MS嗅覺障礙的病理生理機(jī)制尚未明了，可能與以下相關(guān)。(1)炎癥反應(yīng)細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、促炎性細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)分布于嚴(yán)重退化的神經(jīng)元表面，提示炎性反應(yīng)可能介導(dǎo)神經(jīng)變性[5]；同時(shí)，神經(jīng)心理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺感知功能受損在疾病早期及復(fù)發(fā)階段出現(xiàn)，提示炎性反應(yīng)可能參與嗅覺感知功能障礙；隨著疾病進(jìn)展，嗅覺識(shí)別/鑒別功能受損，提示較為嚴(yán)重的神經(jīng)功能殘障可能與神經(jīng)變性程度相關(guān)。(2)神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺功能與嗅覺相關(guān)腦區(qū)病灶數(shù)量、嗅球/嗅溝萎縮的程度相關(guān)[6～8]，而病理學(xué)研究證實(shí)嗅覺通路的各結(jié)構(gòu)中發(fā)生脫髓鞘改變，均支持嗅覺系統(tǒng)的炎性脫髓鞘改變及神經(jīng)變性可能參與嗅覺障礙的發(fā)生。(3)嗅球、嗅束由少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的髓磷脂包裹，無髓鞘保護(hù)，易受環(huán)境中多種病原微生物侵害，其通過嗅覺系統(tǒng)入侵血腦屏障，破壞腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，誘發(fā)或加重疾病，從MS患者鼻腔及嗅球、嗅束中分離出人類皰疹病毒6型(human herpesvirus-6，HHV-6)DNA，支持這一假說[9]。

3 臨床研究

自1971年Wender 等[10]首次報(bào)道MS合并嗅覺障礙以來，MS嗅覺障礙研究不斷深入。雖MS主觀嗅功能研究眾多，結(jié)論不盡相同，目前多認(rèn)為 MS嗅覺障礙以氣味感知功能受損為主，主要發(fā)生于疾病早期及復(fù)發(fā)階段[11，12]. 而嗅覺識(shí)別/鑒別功能受損主要發(fā)生于慢性病程患者，且與高EDSS評分明顯相關(guān)[13，14]。神經(jīng)電生理技術(shù)在MS嗅覺功能檢測上的運(yùn)用，客觀證實(shí)MS患者嗅覺系統(tǒng)的生理活動(dòng)發(fā)生改變。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MS的sMRI改變不僅存在于經(jīng)典區(qū)域，嗅球和嗅束、嗅覺相關(guān)腦區(qū)也可出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變化。而基于MS患者嗅覺系統(tǒng)尸檢的免疫病理學(xué)研究，彌補(bǔ)了神經(jīng)影像技術(shù)的局限，進(jìn)一步證實(shí)MS嗅覺器官的臨床免疫及病理改變。

3.1 神經(jīng)心理學(xué)研究 Silva等[13]對153例MS患者進(jìn)行B-SIT測試，發(fā)現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展型患者嗅覺損害的發(fā)生率(68.8%)高于復(fù)發(fā)緩解型(3.3%)及原發(fā)進(jìn)展型(12.5%)；根據(jù)多發(fā)性硬化的病理分型，可以推測繼發(fā)進(jìn)展型嗅覺障礙的高發(fā)率可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)密集的脫髓鞘及廣泛的神經(jīng)變性相關(guān)。其中B-SIT測試分?jǐn)?shù)≤8分作為鑒別疾病類型的截?cái)嘀?，具有較高的特異性。Luterotti等[12]研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺感知域值在疾病炎性反應(yīng)階段及處于臨床活動(dòng)期1 y之內(nèi)的患者中明顯升高，而嗅覺識(shí)別障礙在慢性病程患者中更為顯著，而嗅覺感知功能被認(rèn)為與嗅覺系統(tǒng)的外周部分相關(guān)，嗅覺識(shí)別及鑒別能力則與參與嗅覺處理的不同腦區(qū)相關(guān)，提示嗅覺識(shí)別損害可能與處理嗅覺信息的中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)嚴(yán)重?fù)p害相關(guān)，而嗅覺識(shí)別損害可能預(yù)示疾病的臨床進(jìn)展。MS嗅覺障礙的檢測可能為評估疾病狀態(tài)提供一種快速簡便的手段。隨著疾病進(jìn)展，MS可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，認(rèn)知損害可能參與嗅覺障礙，是研究MS嗅覺障礙的新視角。Rolet等[11]研究發(fā)現(xiàn)，40%的MS患者合并嗅覺減退，其中嗅覺感知障礙最為突出，嗅覺識(shí)別能力在疾病后期損害，且與殘障程度相關(guān)；研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺識(shí)別及鑒別功能需更為復(fù)雜的認(rèn)知處理[15]，提示嗅覺識(shí)別及鑒別功能損害可能與MS整體認(rèn)知功能損害相關(guān)。而MS患者嗅覺功能與焦慮抑郁等情緒障礙之間的相關(guān)性目前尚無統(tǒng)一定論[12，16]。Goektas等[17]發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大殘疾量表(expanded disability status score，EDSS)評分與疾病狀態(tài)(緩解-急性炎性復(fù)發(fā))相關(guān)，而sniffin sticks測試反映的嗅覺障礙與EDSS評分升高明顯相關(guān)，提示嗅覺檢測可間接反映疾病活動(dòng)情況，有助于監(jiān)測疾病治療反應(yīng)，而嗅覺檢測能否預(yù)測疾病早期的急性復(fù)發(fā)，有待進(jìn)一步研究。

3.2 神經(jīng)電生理研究 神經(jīng)電生理技術(shù)是一種常用的客觀嗅覺功能檢測方法，OERP依據(jù)各波的先后順序及正負(fù)極性，分別命名為P1 、N1、P2、N2、P3，其中N1、P2的引出率最高。因此，N1、P2的潛伏期與波幅及N1-P2幅值常作為OERP的評估指標(biāo)。一般而言，潛伏期延長提示嗅覺通路的脫髓鞘改變，波幅降低反應(yīng)嗅覺通路的軸索損傷。而MS出現(xiàn)的OERP改變可能與MS脫髓鞘改變介導(dǎo)軸索變性，導(dǎo)致嗅覺相關(guān)電生理沖動(dòng)傳導(dǎo)減少和抑制有關(guān)[18]。Hawkes等[19]發(fā)現(xiàn)合并嗅覺障礙的MS患者OERP潛伏期明顯延長和波幅明顯降低，UPSIT評分和H2S誘發(fā)的OERP緊密相關(guān)，提示嗅覺系統(tǒng)的脫髓鞘改變及軸索變性可能是MS嗅覺障礙的主要病理改變。Caminiti等對30例青年MS患者行OERP檢測，發(fā)現(xiàn)7例患者未出現(xiàn)明顯OERP波形，余23例患者中16例出現(xiàn)明顯的N1-P2波幅降低，7例患者潛伏期及波幅正常。值得注意的是，OERP波形消失與高EDSS評分、長病程顯著相關(guān)。據(jù)此推測，7例患者未出現(xiàn)OERP波形的原因可能與嗅覺通路、嗅皮質(zhì)的嚴(yán)重脫髓鞘及神經(jīng)變性相關(guān)，而16例患者的OERP改變可能與中樞及外周嗅覺系統(tǒng)的輕度受損相關(guān)[18]。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，女性MS患者較同齡男性患者，N1-P2波幅明顯降低，結(jié)論與OERP在正常人群中的研究一致，提示性別相關(guān)激素調(diào)節(jié)機(jī)制可能參與嗅覺信息在中樞的傳導(dǎo)與處理[20，21]。

3.3 神經(jīng)影像學(xué)研究 嗅覺刺激正常成年人fMRI研究發(fā)現(xiàn)，眶額皮質(zhì)、小腦、視皮質(zhì)、扣帶回、島葉在感知和處理不同氣味時(shí)有密切聯(lián)系，提示嗅覺形成需要多個(gè)腦區(qū)共同參與，MS嗅覺障礙可能存在廣泛的腦功能連接障礙[22]。sMRI研究發(fā)現(xiàn)，嗅球?qū)π嵊X系統(tǒng)的細(xì)微改變非常敏感，其容積與嗅覺障礙的程度相關(guān)[23]。MS患者嗅球容積減小與嗅功能減退相關(guān)，且萎縮程度與病程正相關(guān)[24，25]。一項(xiàng)ROC分析研究表明，嗅球容積<100 mm3作為嗅覺減退的截?cái)嘀?，敏感性及特異性均較高[26]。Holinski等[24]采用sMRI掃描結(jié)合OERP檢測發(fā)現(xiàn)25%的MS患者存在嗅覺障礙，合并嗅覺障礙的患者，其嗅皮質(zhì)病灶體積增大，嗅球容積減小，但嗅球容積的改變機(jī)制及與MS病理生理之間的確切關(guān)系有待進(jìn)一步探討。Doty等[8]發(fā)現(xiàn)嗅覺功能狀態(tài)與額下回及顳葉病灶數(shù)量呈正相關(guān)，而UPSIT評分與額顳葉病灶數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，其后續(xù)的縱向研究證實(shí)嗅覺功能的改變可反映疾病的活動(dòng)狀態(tài)[27]。最近基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxe-based morphometry，VBM)研究發(fā)現(xiàn)，MS患者嗅覺相關(guān)灰質(zhì)(杏仁核、梨狀皮質(zhì)、海馬旁回、額下回)體積減少，且左側(cè)海馬旁回的萎縮更明顯；結(jié)合嗅覺功能主觀檢測還發(fā)現(xiàn)，海馬旁回的容積和嗅覺識(shí)別閾值相關(guān)[7]，與帕金森病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病嗅覺障礙的結(jié)構(gòu)改變相似[28，29]。提示嗅皮質(zhì)萎縮可能是神經(jīng)變性疾病嗅覺障礙的共同病理特征。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以發(fā)現(xiàn)正常組織周圍的細(xì)微病理改變，其中部分各向性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值減少與神經(jīng)元脫髓鞘改變相關(guān)[30]。一項(xiàng)基于DTI的研究發(fā)現(xiàn)，MS患者嗅覺腦區(qū)T2可見病灶的FA值顯著降低，且FA值下降與氣味識(shí)別閾值升高相關(guān)[31]，提示嗅覺中樞的神經(jīng)變性可能參與MS嗅覺識(shí)別功能障礙的發(fā)生?；隗w素的DTI數(shù)據(jù)分析，可較為敏感的判斷MS白質(zhì)功能的整體性改變。一項(xiàng)利用纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract-based spatial statistics，TBSS)研究表明，MS患者的嗅覺腦區(qū)的FA值明顯降低，其中以右側(cè)額葉的FA值下降最為顯著，且下降的FA值與嗅覺識(shí)別功能相關(guān)，提示右側(cè)眶額皮質(zhì)可能在嗅覺識(shí)別方面具有重要作用[32]。先前的研究也已證實(shí)右側(cè)眶額皮質(zhì)介導(dǎo)主觀的氣味感知[33]，共同支持右側(cè)大腦半球在嗅覺形成中的主導(dǎo)作用。

3.4 神經(jīng)病理及免疫學(xué)研究 早期研究認(rèn)為，多發(fā)性硬化的病理改變并不累及嗅覺系統(tǒng)[34]。隨著臨床、影像、電生理研究對MS嗅覺障礙的逐步認(rèn)識(shí)，MS嗅覺障礙的病理研究也進(jìn)一步深入。Deluca等[35]通過尸檢發(fā)現(xiàn)，在嗅球、嗅束及額顳葉等多個(gè)嗅覺相關(guān)腦區(qū)內(nèi)存在脫髓鞘斑塊，嗅球和嗅束脫髓鞘的發(fā)生率與視神經(jīng)、胼胝體、側(cè)室旁、頸段脊髓等發(fā)生脫髓鞘的概率類似。對嗅球、嗅束及脫髓鞘的腦組織進(jìn)行免疫標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)嗅覺相關(guān)腦區(qū)脫髓鞘程度與CD3+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)相關(guān)，而嗅球、嗅束脫髓鞘的程度及軸索損傷程度也與CD3+T細(xì)胞相關(guān)，提示細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在嗅覺系統(tǒng)的病理改變中存在重要作用[35]。同時(shí)，解剖學(xué)研究結(jié)果表明，嗅球、嗅束與額下葉皮質(zhì)緊密相連，僅由軟腦膜分隔，嗅球、嗅束脫髓鞘的程度與鄰近額下葉皮質(zhì)相關(guān)；而在相距較遠(yuǎn)的海馬結(jié)構(gòu)，未能發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)，提示腦膜及腦脊液的炎癥反應(yīng)可能引起或加重嗅球、嗅束及鄰近皮質(zhì)的病理改變[35]，初步推測，單一嗅覺結(jié)構(gòu)發(fā)生炎性脫髓鞘改變可能累及鄰近組織，現(xiàn)有影像學(xué)研究結(jié)果也支持 這一結(jié)論[25]。而在數(shù)月內(nèi)死于MS的患者樣本中發(fā)現(xiàn)非活動(dòng)性斑塊，提示嗅覺功能可能早期受損[35]。

4 其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的嗅覺障礙

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，對NMO嗅覺障礙的認(rèn)識(shí)較為局限。Schmidt等[36]研究發(fā)現(xiàn)，50%NMO患者存在嗅覺減退，其中80%患者抗水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗體陽性。張等[28]研究發(fā)現(xiàn)，53%的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)合并嗅覺障礙，且嗅覺感知閾值與AQP-4抗體呈正相關(guān)。而AQP-4在鼻腔嗅覺黏膜(基底細(xì)胞、支持細(xì)胞、嗅上皮)表達(dá)及嗅球突觸的增強(qiáng)表達(dá)，提示AQP-4對嗅覺功能具有重要作用[37]?；贜MOSDs 患者sMRI發(fā)現(xiàn)[28 ]，嗅球容積及嗅覺相關(guān)灰質(zhì)(雙側(cè)梨狀皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、海馬旁回)的體積減少與嗅覺障礙相關(guān)。Deluca等[35]的病理研究發(fā)現(xiàn)，NMO患者嗅球、嗅束脫髓鞘的發(fā)生率為66.7%，間接支持sMRI改變。而相較MS，隨病情進(jìn)展，未發(fā)現(xiàn)NMOSDs嗅覺障礙進(jìn)行性加重。

5 問題與展望

目前，關(guān)于MS嗅覺障礙研究取得了長足進(jìn)步，嗅覺障礙可能對MS早期診斷、臨床分型、療效評估等具有較大臨床意義，然而也存在研究方法較單一、樣本含量相對較少，缺乏縱向研究等不足之處；后續(xù)研究需擴(kuò)大樣本含量，聯(lián)合神經(jīng)影像、電生理技術(shù)、主觀嗅覺功能測試等多種方法，進(jìn)行縱向研究，以便進(jìn)一步提高對MS嗅覺障礙的認(rèn)識(shí)，深入探索嗅覺障礙的病理生理機(jī)制及其相關(guān)影響因素，并聯(lián)合其他生物標(biāo)記，有助于MS患者的早期診斷與治療。

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