趙君 陳莎帥 裘益仁

作者單位：311800 諸暨市中心醫(yī)院內(nèi)二科

患者男，76歲。因“雙下肢水腫3個月”于2016年5月10日收治入本院?；颊?個月前出現(xiàn)雙下肢浮腫，伴泡沫尿；1個月前來本院門診檢查示尿蛋白+++，血白蛋白28.2g/L，血肌酐95μmol/L；3周前門診復(fù)查尿蛋白++++，尿紅細(xì)胞1727個/μl，呈非均一性，血肌酐114μmol/L。既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)腎臟病史及家族史，否認(rèn)肝炎病史。2015年11月5日患者因體檢胸部CT示右肺結(jié)節(jié)伴空洞，本院呼吸科醫(yī)師診斷“肺結(jié)核”，予HRZE（異煙肼0.3g/d、利福平0.45g/d、吡嗪酰胺0.5g 3次/d、乙胺丁醇0.75g/d）四聯(lián)診斷性抗結(jié)核治療；治療2周后軀干及四肢出現(xiàn)皮疹，呈紅色風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，查血肌酐64μmol/L，遂自行停藥2周，后單用異煙肼0.3g/d，3d后因再發(fā)皮疹而自行停藥，2周后再服利福平0.45g/d；2016年2月因雙下肢水腫又自行停用利福平。

體格檢查見雙下肢輕度對稱性凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：24h尿蛋白定量5.99g，尿紅細(xì)胞形態(tài)示非均一性；血肌酐193μmol/L，尿酸 519μmol/L；血白蛋白20.6g/L，TC 6.85mmol/L，TG 1.03mmol/L，LDL-C 3.70mmol/L，HDL-C 1.81mmol/L，Hb 98g/L。腎臟B超檢查示：兩腎囊腫，前列腺增生。胸部CT檢查示：兩肺氣腫；兩側(cè)間質(zhì)性肺炎伴局部支氣管擴(kuò)張。凝血功能、空腹及餐后血糖、糖化血紅蛋白、乙型肝炎標(biāo)志物、免疫球蛋白、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、自身免疫性抗體、腫瘤標(biāo)志物、血尿輕鏈及免疫固相電泳均未見明顯異常。2016年5月17日腎活檢病理示：光鏡共見44個腎小球，2個小球已呈球性硬化；余所見大部分腎小球系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)中度增生，部分腎小球節(jié)段性或球性系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)重度增生；中度腎小管間質(zhì)病變，多灶伴片狀腎間質(zhì)水腫、單個核細(xì)胞浸潤，多灶狀腎間質(zhì)纖維化，多灶狀腎小管萎縮，部分腎小管上皮細(xì)胞濁腫、空泡變性，部分腎小管腔內(nèi)見蛋白、紅細(xì)胞管型；部分腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落、細(xì)胞扁平化；腎細(xì)小動脈未見明顯異常；剛果紅染色陰性；免疫熒光下見3個小球，I-gA（+++）彌漫球性腎小球系膜分枝狀沉積；補(bǔ)體 3（++）、κ 及 λ 輕鏈（+～++）彌漫球性腎小球系膜顆粒狀沉積；IgG、IgM、補(bǔ)體4、C1q及纖維蛋白原、HBsAg及HBcAg均陰性；抗腎小球基膜抗體陰性。病理學(xué)診斷：IgA腎病，系膜增生性腎小球腎炎（M1E0S0T0-1）；急性小管間質(zhì)性腎炎（利福平相關(guān)性腎病可能，請結(jié)合臨床）。

臨床診斷：腎病綜合征，急性腎功能不全，IgA腎病，系膜增生性腎小球腎炎，急性間質(zhì)性腎炎（利福平相關(guān)性腎病），肺部感染。臨床予患者利尿、抗凝、護(hù)腎等對癥治療；2016年5月31日開始予甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mg/d×7d靜脈滴注，患者浮腫逐漸消退，血白蛋白復(fù)升，血肌酐水平逐漸下降。2016年6月6日患者出院后改甲潑尼龍片40mg/d口服，2周后逐漸減量(至2016年12月15日停用甲潑尼龍片）；2016年 9月 21日患者血白蛋白30.6g/L，尿蛋白陰性，血肌酐 109μmol/L；2017年6月28日血白蛋白30.6g/L，尿蛋白陰性，血肌酐118μmol/L，截至本文投稿，患者仍在隨訪中。

討論2016 WHO全球結(jié)核病報告指出，目前全球結(jié)核病發(fā)病率與病死率下降緩慢，2015年我國新發(fā)肺結(jié)核人數(shù)為91.8萬，居全球第3位[1]。利福平作為一線抗結(jié)核藥物，療效顯著，最常見的不良反應(yīng)為肝毒性，腎毒性相對少見，易被臨床醫(yī)師忽略。目前有關(guān)利福平相關(guān)性腎病的報道以急性腎衰竭（ARF）多見，Pool等[2]在1971年首次報道了間歇使用利福平引發(fā)的ARF；多項(xiàng)研究認(rèn)為絕大多數(shù)患者有間歇或中斷使用利福平史，少數(shù)為初次或持續(xù)用藥[3-7]。國內(nèi)學(xué)者黃鋒先等[4]分析30例利福平導(dǎo)致的ARF臨床特點(diǎn)，90%患者出現(xiàn)流感樣癥狀，50%患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道癥狀，60%患者出現(xiàn)貧血，50%患者出現(xiàn)血小板減少，86%患者出現(xiàn)少尿。

本例患者有明確的間斷服用利福平病史，用藥前尿常規(guī)及腎功能正常，最初以腎病綜合征起病，臨床上除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、骨髓瘤性腎病、實(shí)體腫瘤等腎病綜合征的繼發(fā)性病因。隨后血肌酐升高至193μmol/L，利福平的使用與腎損傷存在時間相關(guān)性，腎臟病理學(xué)檢查符合急性間質(zhì)性腎炎。本例患者雖未行利福平抗體檢測，但是結(jié)合用藥史及腎臟病理檢查結(jié)果，考慮利福平相關(guān)性腎病。本例患者腎臟病理學(xué)檢查提示腎小球系膜區(qū)IgA沉積，考慮IgA腎病在亞洲人的高發(fā)病率，且正常人群中亦可出現(xiàn)無致病性IgA沉積[8]，因此，利福平使用與IgA腎病之間是否存在相關(guān)性有待進(jìn)一步機(jī)制研究。本例患者治療上，首先應(yīng)立即停用利福平。目前對于利福平相關(guān)腎病是否采用激素治療尚存在爭議[9]，有學(xué)者認(rèn)為對于藥物相關(guān)性間質(zhì)性腎炎，早期積極的激素治療可以避免腎間質(zhì)纖維化、促進(jìn)腎功能恢復(fù)[10]。對于該例患者，筆者團(tuán)隊及時停用利福平、腎穿刺明確病理類型、予糖皮質(zhì)激素治療，治療后患者臨床癥狀改善。本例患者腎病綜合征完全緩解已半年，但腎功能尚未恢復(fù)至正常，可能與患者高齡、腎臟退行性改變及IgA腎病引起的慢性腎損傷有關(guān)。

總之，本例患者考慮IgA腎病合并利福平性相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎，出現(xiàn)ARF，予糖皮質(zhì)激素治療后，目前預(yù)后良好。這提示臨床醫(yī)師及患者要規(guī)范使用利福平，應(yīng)用利福平前后需完善尿常規(guī)、腎功能等檢查，不僅有助于基礎(chǔ)腎臟病的檢出，也利于早期識別利福平導(dǎo)致的腎損傷，做到早診斷、早治療，密切隨訪，改善預(yù)后。