高崇蘭

（成都市婦女兒童中心醫(yī)院 四川 成都610000）

鎂是人體必需的微量元素之一，鎂離子是人體內(nèi)300多種酶的輔助因子，在神經(jīng)、肌肉和心臟功能中具有重要作用[1]。早在20世紀初硫酸鎂即開始在產(chǎn)科得到應用，因其有降低神經(jīng)肌肉聯(lián)接部的興奮性，具有解痙、增加全身各重要器官血流量的作用，在產(chǎn)科中主要應用于妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)等疾病的治療。隨著硫酸鎂的廣泛應用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)前曾使用過硫酸鎂的孕婦，其新生兒顱內(nèi)出血及發(fā)生腦癱的危險性降低，由此硫酸鎂的神經(jīng)保護作用得到了廣泛關注。本文就硫酸鎂在產(chǎn)科中的應用及研究進展綜述如下。

1.硫酸鎂的生理特點

鎂離子主要存在于細胞間液中，是天然的鈣離子拮抗劑，能解除平滑肌痙攣，擴張血管，對中樞有鎮(zhèn)靜作用。它是人體必需的元素，是繼鈉、鉀、鈣之后第四位陽離子，在細胞內(nèi)陽離子含量中，僅少于鉀離子，是體內(nèi)能量代謝中的關鍵元素?？诜蛩徭V溶液后，會在腸內(nèi)形成一定高滲環(huán)境，腸壁粘膜不能吸收腸內(nèi)水分，而使大量水分積聚腸腔中，機械性刺激腸的蠕動而排便，利用這一原理，臨床上應用口服高滲硫酸鎂溶液導瀉[2]。硫酸鎂在產(chǎn)科的使用方法多為靜脈注射或者肌注，正常孕婦血清鎂離子濃度為0.75～1.0mmol／L，治療有效濃度為1.8～3.0mmol／L，超過3.5mmol／L即可出現(xiàn)中毒癥狀。鎂離子在人體主要通過腎臟排泄，其治療劑量濃度和中毒濃度很接近，所以臨床使用中應注意膝跳反射、呼吸、尿量等變化情況。

2.硫酸鎂在產(chǎn)科的應用

2.1 妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders complicating pregnancy）是妊娠期特有的疾病，是一組疾病的統(tǒng)稱，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇等，孕婦主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿等多系統(tǒng)累及癥狀，嚴重時可有子癇抽搐發(fā)生[3]。該病嚴重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒病率及死亡率的主要原因之一。它能夠緩解全身小動脈痙攣，改善子宮胎盤血供，故可以起到間接保護胎兒的作用。

硫酸鎂在重度子癇前期抗痙及子癇的治療中，其效果已經(jīng)在美國、英國、加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會關于妊娠期高血壓疾病的治療指南中得到肯定[4]，但是關于硫酸鎂在輕度子癇患者的應用還存在爭議。2002年，發(fā)表在柳葉刀雜志的大型臨床對照實驗，比較了上萬例子癇前期患者，其中5055例硫酸鎂治療的患者，有40例發(fā)生了子癇，發(fā)病率為0.8%；安慰劑組發(fā)生子癇的為96例，發(fā)病率為1.9%。硫酸鎂治療組相對于安慰劑治療組，子癇的發(fā)生率降低了58%。研究同樣指出治療63例重度子癇前期患者能預防1例子癇的發(fā)生(95%CI，38–181)，但是治療109例輕度子癇前期患者才能預防1例子癇的發(fā)生(95%CI，72–225)?？紤]到硫酸鎂的中毒劑量和治療劑量相似，及其使用相關副作用，關于輕度子癇前期患者是否需要使用硫酸鎂治療還存在爭議。美國Parkland醫(yī)院在2000年到2006年間，僅對重度子癇前期患者預防性使用硫酸鎂，研究發(fā)現(xiàn)，未使用硫酸鎂治療的輕度子癇前期組中，子癇的發(fā)病率為1/92。進一步統(tǒng)計了87例發(fā)生子癇患者和6431例未發(fā)生子癇患者的急診麻醉剖宮產(chǎn)率，分別為23%和4%，有顯著性差異。由此需衡量兩者利弊，如果對100例患者使用硫酸鎂治療，那么能預防1例發(fā)生子癇，但是會有99例過度治療；另一方面如果不預防性使用硫酸鎂，那么一旦發(fā)生子癇，就有近1/4的患者需要緊急剖宮產(chǎn)，以及全麻后隨之升高的孕產(chǎn)婦和新生兒發(fā)病率、死亡率。目前大量研究已肯定了硫酸鎂用于子癇和重度子癇前期的治療，但是關于輕度子癇前期的使用指征，還需要更多的臨床循證醫(yī)學證據(jù)的指導。

2.2 早產(chǎn)

早產(chǎn)在我國的定義是指妊娠滿28周至不足37周間分娩者，此時娩出的新生兒為早產(chǎn)兒[5]。美國等國家根據(jù)本國新生兒搶救技術，定義滿24周至不足37周間娩出的新生兒為早產(chǎn)兒。早產(chǎn)兒各器官發(fā)育未成熟，出生孕周越小，體重越輕，其預后越差。臨床對于早產(chǎn)的治療，在胎膜未破的情況下，應使用宮縮抑制劑盡量延長孕周，改善新生兒結局。鎂離子直接作用于子宮平滑肌細胞，拮抗鈣離子內(nèi)流，抑制宮縮。

然而，由于硫酸鎂在臨床的廣泛應用，20世紀80年代，人們就開始注意到早產(chǎn)前曾使用過硫酸鎂的孕婦，其新生兒顱內(nèi)出血及腦癱的危險性降低，提出硫酸鎂可能對早產(chǎn)胎兒大腦有保護作用。關于硫酸鎂的神經(jīng)保護作用的研究主要集中在新生兒腦癱發(fā)病率上面。早在1995年Nelson等的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與正常新生兒比較，腦癱患兒的目前產(chǎn)前接受了更少的硫酸鎂治療(OR，0.14；95%CI，0.05～0.51)。的極低出生體重兒發(fā)生腦癱的概率為7.1%，而對照組中36%的極低出生體重兒發(fā)生了腦癱，并且推測硫酸鎂可能通過維持血管穩(wěn)定性，減少缺氧及興奮性氨基酸對大腦的損傷。此后，很多學者開始關于硫酸鎂的神經(jīng)保護作用的研究，2003年，Growther等分析1062例30周前早產(chǎn)臨產(chǎn)孕婦發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂治療組孕婦的子代中、重度腦癱的發(fā)生率明顯低于未治療組（3.4%對6.6%；RR0.51，95%CI，0.29～0.91）。Marret等對573例母親進行了2年的隨訪，結果顯示，母親產(chǎn)前接受過硫酸鎂治療的嬰幼兒死亡率比未治療組低，分別為9.7%和11.3%；在存活的胎兒中，硫酸鎂治療組中腦癱的發(fā)生率也低（7.0%對10.2%）。2008年，Rouse等在新英格蘭雜志上發(fā)表關于孕婦使用硫酸鎂可預防嬰兒腦癱的研究，更是在婦產(chǎn)科受到了廣泛關注，該多中心雙盲對照試驗的納入標準為，24～31周胎膜已破或者胎膜完整但宮頸已擴張4～8cm的早產(chǎn)孕婦，對符合標準的2241例孕婦隨機使用硫酸鎂或者安慰劑治療。硫酸鎂靜脈使用的首次負荷劑量為6g，然后以2g/h滴速靜脈維持。結果發(fā)現(xiàn)，新生兒一歲內(nèi)死亡或者發(fā)生中、重度腦癱的危險性兩組無顯著性差異（11.3%和11.7%，RR0.97，CI，0.77～1.23）；但是單獨統(tǒng)計兩組中、重度腦癱的發(fā)生率后發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂治療組腦癱發(fā)生率較安慰劑組低，分別為1.9%和3.5%，RR0.55（CI，0.32～0.95），分別為1.9%和3.5%，RR0.55（CI，0.32～0.95），同時硫酸鎂治療組死亡率較安慰劑對照組高，分別是9.5%和8.5%，但是差異無統(tǒng)計學意義。近年來，相繼出現(xiàn)一些大宗隨機對照試驗，認為應對早產(chǎn)孕婦使用硫酸鎂以預防嬰兒腦癱的發(fā)生，2009年Doyle等對5個隨機對照試驗共6145例嬰兒進行了系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，與硫酸鎂未暴露組嬰兒相比，硫酸鎂治療組發(fā)生腦癱的相對危險度RR為0.68(95%CI，0.54～0.87)，運動功能異常的發(fā)生率也有所降低（RR0.61，95%CI，0.44～0.85)，說明硫酸鎂對于腦癱的發(fā)生為保護性因素，同時發(fā)現(xiàn)使用硫酸鎂治療63例孕婦就可以預防1例腦癱的發(fā)生，并且產(chǎn)前硫酸鎂治療與新生兒死亡率和其他神經(jīng)系統(tǒng)損傷無相關性。

2016年1月美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（ACOG）發(fā)布了第652號專家共識，肯定了32周前短期使用硫酸鎂對胎兒有神經(jīng)保護作用。基于硫酸鎂作為宮縮抑制劑療效的不確定性以及其神經(jīng)保護作用，目前美國Parkland醫(yī)院只對24～28周的早產(chǎn)使用硫酸鎂；而Birmingham醫(yī)院對23～32周的早產(chǎn)孕婦使用硫酸鎂以發(fā)揮新生兒的神經(jīng)保護作用。臨床硫酸鎂使用方法：硫酸鎂4g加于5%葡萄糖液100ml中，在30～60分鐘內(nèi)靜脈滴注完畢，然后維持硫酸鎂1～2g/h靜脈滴注至宮縮＜6次/小時，每日總量不超過30g。

雖然關于硫酸鎂預防腦癱的流行病學研究已經(jīng)很多，結果也令人振奮，但是關于其具體機制目前研究較少。目前關于硫酸鎂神經(jīng)保護作用的機制探討，主要集中在動物實驗方面。鎂離子為NMDA受體選擇性非競爭性拮抗劑，當母體血鎂濃度升高后，通過胎盤也能很快的升高胎兒血液鎂離子濃度，并能通過胎兒血腦屏障，使胎腦組織鎂離子濃度升高。Hallak等研究發(fā)現(xiàn)，孕鼠嚴重缺氧后其子代海馬和丘腦組織細胞層數(shù)減少并且出現(xiàn)核分裂，但是使用硫酸鎂后能夠減輕缺氧對子代海馬組織造成的損傷。Burd等動物模型研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥相關的早產(chǎn)中，硫酸鎂可以減少神經(jīng)元的損傷，并且推測這可能是硫酸鎂預防腦癱發(fā)生的重要機制之一。Golan等研究表明，對缺氧損傷的孕鼠預防性使用硫酸鎂后，其子代小鼠不會出現(xiàn)缺氧組的運動反射功能損傷。并且進一步研究硫酸鎂的神經(jīng)保護機制發(fā)現(xiàn)，母鼠缺氧損傷影響了其成年子代的運動功能，而孕期曾使用過硫酸鎂的母鼠，其子代未出現(xiàn)相同損害，可能與硫酸鎂穩(wěn)定小腦組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）有關。但是該研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂減少了海馬組織CA1區(qū)細胞數(shù)，并且誘導了神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的正常表達。Haramati等對基因水平研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂可以延緩缺氧對子代腦組織損傷，并且可以減少缺氧對不同基因的影響，并推測與上調(diào)細胞周期基因有關。根據(jù)動物模型中關于硫酸鎂神經(jīng)保護機制的研究認為，硫酸鎂作為NMDA受體的非競爭性拮抗劑，可以對抗興奮性氨基酸毒性，減少Ca2+內(nèi)流所引起的細胞損傷；抗細胞凋亡作用，阻止神經(jīng)細胞過度減少；改變血腦屏障的滲透性。

2.3 其他

臨床上還使用50%硫酸鎂局部冷濕敷，以預防和降低靜脈留置針患者靜脈炎的發(fā)生，硫酸鎂具有鎮(zhèn)靜、消腫、擴張局部血管、增強血液循環(huán)的作用，從而減少靜脈炎的發(fā)生。在產(chǎn)程中或產(chǎn)后會陰、宮頸水腫時，可使用硫酸鎂宮頸注射或外陰濕敷方法以利消腫。

3.展望

鎂離子是人體必需的元素之一，但是過量的鎂離子會引起中毒反應，嚴重時會導致心臟驟停。其在產(chǎn)科中子癇及重度子癇前期的治療已經(jīng)得到認可，但是關于輕度子癇前期及早產(chǎn)治療中尚存在爭議。

鎂離子是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，其神經(jīng)保護作用目前已有大量研究，但是由于各研究納入標準、硫酸鎂使用方法以及統(tǒng)計結果指標的差異，其確切的神經(jīng)保護作用還需更多嚴密的循證醫(yī)學證據(jù)證明。目前關于其機制的研究較少，主要集中在動物研究方面，在具體機制的探討及硫酸鎂神經(jīng)保護作用應用于臨床方面還有很長的路要走。

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[1]Slutsky I,Abumaria N,Wu LJ,et al.Enhancement of learning and memory by elevating brain magnesium.Neuron.2010,65(2):165-77.

[2]張義海,唐冬梅.使用硫酸鎂應注意的問題.中國社區(qū)醫(yī)師（綜合版）.2004,6(3):2-3.

[3]Hoffman DJ,Marro PJ,McGowan JE,et al.Protective effect of MgSO4 infusion on nmda receptor binding characteristics during cerebral cortical hypoxia in the newborn piglet.Brain Res.1994,644(1):144-9.

[4]Vink R,O'Connor CA,Nimmo AJ,et al.Magnesium attenuates persistent functional deficits following diffuse traumatic brain injury in rats.Neurosci Lett.2003,336(1):41-4.

[5]Browne KD,Leoni MJ,Iwata A,et al.Acute treatment with MgSO4attenuates long-term hippocampal tissue loss after brain trauma in the rat.J Neurosci Res.2004,77(6):878-83.

[6]樂杰.婦產(chǎn)科學.第七版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:86-87.