張錚 高磊 曹豐

從經(jīng)皮穿刺冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty， PTCA）到裸金屬支架（bare metal stenting， BMS），再到藥 物 洗脫支 架（drug eluting stent， DES），經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous cor?onary intervention， PCI）經(jīng)歷了重大的發(fā)展， 但支架內(nèi)再狹窄（in stent restenosis ，ISR） 仍然是臨床實踐中具有挑戰(zhàn)性的關(guān)鍵問題。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是一種新型的成像工具，具有極高的軸向分辨率（10～20 μm），能夠提供接近病理水平的血管解剖圖像。因此，OCT可以用于評估血管新生內(nèi)膜形態(tài)及ISR病變組織特性，闡明其病理生理機(jī)制?；贠CT的研究，目前用來評估新生內(nèi)膜形態(tài)的指標(biāo)包括：組織結(jié)構(gòu)、背向散射光質(zhì)量、微血管和管腔內(nèi)物質(zhì)等［1］。由于近紅外光譜的物理性質(zhì)，OCT在導(dǎo)管附近區(qū)域具有非常高的分辨率，但在軸向穿透深度上存在一定局限性。因此，OCT非常適合ISR的形態(tài)學(xué)研究，不僅能夠為新生內(nèi)膜提供量化手段，還可以區(qū)分不同ISR的組織學(xué)特征，為臨床制定針對性的治療策略，實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。本文將對OCT在DES置入后ISR治療中的作用進(jìn)行綜述。

1 OCT評估新生內(nèi)膜形態(tài)及再狹窄病變的組織特征

ISR與冠狀動脈原發(fā)病變有著不同的病理機(jī)制。實際上，ISR本身也具有復(fù)雜的病理生理機(jī)制，除了平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell， SMC）增生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積外，還包括持續(xù)炎癥反應(yīng)、纖維蛋白集聚以及新動脈粥樣硬化斑塊生成等［2-5］。OCT可以實現(xiàn)對ISR病變特殊形態(tài)特征的在體識別［6］。定性O(shè)CT隨訪研究顯示，ISR和非ISR病變的新生內(nèi)膜組織性質(zhì)具有顯著差異［7］?？偟膩碚f，再狹窄組織定性分析包括對組織結(jié)構(gòu)、背向散射特性、對稱性、微血管、管腔形狀（規(guī)則和不規(guī)則新生內(nèi)膜組織）以及管腔內(nèi)物質(zhì)的評價［6］。具體而言，ISR組織的形態(tài)學(xué)外觀和結(jié)構(gòu)特性可被分為如下幾類：（1）均質(zhì)性內(nèi)膜，光學(xué)性質(zhì)均勻，背向散射模式中未見局部改變；（2）異質(zhì)性內(nèi)膜，有局灶性改變和不同的背向散射特性；（3）同心層分層內(nèi)膜，具有不同光學(xué)性質(zhì)（高和低散射層）。此外，再狹窄組織結(jié)構(gòu)主要表現(xiàn)為類似薄帽纖維粥樣斑塊（thin cap fibroatheroma， TCFA）樣結(jié)構(gòu)（信號明顯衰減，有彌漫性邊界和纖維帽（最薄的部位＜65 μm）［8］、強(qiáng)回聲斑點模式和非均質(zhì)斑點結(jié)構(gòu)［9］。新生血管形成是指內(nèi)膜或支架周圍區(qū)域出現(xiàn)管狀結(jié)構(gòu)（直徑＜200 μm的微血管），可能發(fā)自外膜或管腔表面。管腔內(nèi)物質(zhì)定義為突向管腔、尺寸＞250 μm的物質(zhì)，伴或不伴有信號衰減［10］。支架小梁周圍低信號區(qū)域（peri strut low intensity areas，PLIA）指支架小梁周圍區(qū)域的背向散射特性低于無信號衰減的周圍組織［11-12］。

2 OCT與組織病理學(xué)分析的相關(guān)性研究

準(zhǔn)確評估血管對支架的反應(yīng)有助于對PCI患者遠(yuǎn)期不良事件進(jìn)行風(fēng)險分層。既往尸體解剖研究表明，血管內(nèi)成像對血管反應(yīng)的檢測對于了解支架的性能非常重要［13］。然而，這項任務(wù)需要血管內(nèi)成像與組織病理學(xué)分析之間具有良好的相關(guān)性。但是，在臨床工作中，由于缺乏組織學(xué)證據(jù)，OCT與病理學(xué)分析的相關(guān)性很難獲得。OCT對于ISR病變的診斷具有較高的準(zhǔn)確度。在ISR研究的亞組分析中，富含SMC的新生內(nèi)膜組織以及富含膠原/黏蛋白的基質(zhì)組織在OCT中表現(xiàn)為均質(zhì)型ISR［14］。而OCT中呈現(xiàn)分層模式的ISR，病理學(xué)表現(xiàn)為支架小梁周圍新生血管形成，同時也可能與斑塊破裂或侵蝕后組織愈合相關(guān)。表面高信號背向散射以及高衰減提示存在巨噬細(xì)胞聚集以及伴有壞死核心的新生動脈粥樣硬化斑塊。PLIA則與支架小梁周圍鈣化、炎癥和新生血管有關(guān)。有趣的是，均質(zhì)性ISR的OCT表現(xiàn)與組織學(xué)相關(guān)性良好，主要與富含SMC的新生內(nèi)膜相關(guān)，而異質(zhì)性模式OCT則可能與多個組織病理學(xué)結(jié)果相關(guān)。由此可見，異質(zhì)性模式ISR的組織病理學(xué)多樣性是制約OCT應(yīng)用的主要因素。因此，開發(fā)新型多模態(tài)影像融合技術(shù)，例如近紅外熒光（near infrared fluorescence，NIRF）和光學(xué)頻域成像（optical frequency domain imaging，OFDI）的多模態(tài)成像等，可能進(jìn)一步擴(kuò)展OCT的應(yīng)用［15-17］。

3 早期、晚期和極晚期再狹窄病變的組織特征差異

BMS和DES置入后，動脈愈合過程存在根本差異，而OCT是反應(yīng)不同支架置入后血管生物學(xué)的良好腔內(nèi)影像檢查手段。雖然BMS和DES置入后血管急性反應(yīng)沒有差異（炎性細(xì)胞和纖維蛋白的急性沉積），但SMC增殖在DES置入后顯著延遲，BMS置入后的3～6個月就會出現(xiàn)富含SMC的新生內(nèi)膜［18］，這個時間點，DES的新生內(nèi)膜以細(xì)胞外基質(zhì)為主，而SMC含量較少，OCT能可靠地檢測到這一關(guān)鍵形態(tài)學(xué)差異［19］。

Habara等［7］使用OCT對第一代DES-ISR進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析，根據(jù)ISR發(fā)生時間，分為早期ISR（＜1年）、晚期ISR（1～3年）和極晚期ISR（＞3年）。根據(jù)OCT特點，將ISR分為均質(zhì)性內(nèi)膜和異質(zhì)性內(nèi)膜，其中異質(zhì)性內(nèi)膜又分為TCFA樣、層狀、片狀或斑點狀四種類型。結(jié)果顯示，異質(zhì)性模式更常見于晚期階段（3年后）。從早期到晚期，TCFA樣內(nèi)膜和內(nèi)膜內(nèi)微血管逐漸增加，這反映了支架置入?yún)^(qū)域內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊組織的進(jìn)展。另一方面，斑點狀模式常見于早期ISR，考慮與DES置入后動脈愈合延遲有關(guān)［13］。綜上所述，該研究結(jié)果提示DES-ISR的OCT形態(tài)學(xué)特征具有時間依賴性。需要注意的是，這項研究的結(jié)果僅限于第一代DES置入后發(fā)生的 ISR。而對于新一代DES，上述組織形態(tài)學(xué)差異是否仍存在？Jinnouchi等［20］進(jìn)一步采用OCT對第二代DES置入后ISR不同階段的組織特征進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示，早期IRS（＜1年）均質(zhì)性內(nèi)膜更常見，而晚期ISR中富含脂質(zhì)的新生內(nèi)膜、TCFA樣內(nèi)膜、新生血管形成以及巨噬細(xì)胞浸潤則更常見，提示早期IRS主要由新生內(nèi)膜增生引起，而晚期ISR的主要機(jī)制是新生動脈粥樣硬化斑塊。與BMS相比，新生動脈粥樣硬化斑塊在DES中更早出現(xiàn)，也更為常見［10］。多變量分析顯示，支架置入時間＞2年、停用他汀類藥物以及新生內(nèi)膜增生＞50%是新生動脈粥樣硬化斑塊的獨立預(yù)測因子［10］。此外，最近的病理學(xué)研究已經(jīng)確定ISR和新生動脈粥樣硬化斑塊形成之間存在重要關(guān)聯(lián)，提示ISR可能是壞死核心進(jìn)展、斑塊內(nèi)出血和 SMC 增殖的綜合結(jié)果［21］。

4 新生內(nèi)膜組織特征與不同PCI策略預(yù)后的關(guān)系

DES置入后特定類型ISR的最佳治療策略仍是一個有爭議的問題。OCT觀察研究表明，ISR組織形態(tài)學(xué)特征與臨床預(yù)后相關(guān)［6，14，22］。雖然新生內(nèi)膜組織形態(tài)學(xué)評估得到普遍使用，但只有少數(shù)研究對DES置入后ISR的預(yù)后和新生內(nèi)膜組織特點之間的關(guān)系進(jìn)行了評價［8-9］，這是因為目前仍缺乏組織學(xué)和OCT之間的深入驗證研究以及隨后的臨床試驗結(jié)果，從而導(dǎo)致心臟病學(xué)專家在行PCI決策時存在顯著不確定性。目前DES置入后ISR治療策略包括：（1）單純球囊擴(kuò)張術(shù)；（2）原DES內(nèi)再次置入DES；（3）藥物洗脫球囊（drug eluting balloon， DEB）擴(kuò)張術(shù)。Tada等［9］研究了 OCT 檢測組織結(jié)構(gòu)與3種治療策略臨床結(jié)果間的關(guān)聯(lián)，首先通過OCT對ISR組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)評價（均質(zhì)性、異質(zhì)性和分層內(nèi)膜），并進(jìn)一步檢測ISR組織背向散射信號強(qiáng)度，結(jié)果顯示，與單純球囊擴(kuò)張術(shù)相比，基于抗增殖的治療策略（包括再次置入DES以及DEB擴(kuò)張術(shù)）在均質(zhì)性、分層結(jié)構(gòu)以及高背向散射的ISR治療中均顯示出良好結(jié)果。近期一項OCT研究也發(fā)現(xiàn)，對于均質(zhì)結(jié)構(gòu)、高背向散射和非富含脂質(zhì)內(nèi)膜的ISR病變，DEB擴(kuò)張術(shù)的療效優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張術(shù)［8］。而對于異質(zhì)性結(jié)構(gòu)的ISR病變，三種治療方案的療效均低于均質(zhì)性病變［9］。前期一項OCT研究也證實，異質(zhì)性背向散射新生內(nèi)膜組織提示冠狀動脈原發(fā)病變接受DES治療后主要不良心臟事件增加［23］。異質(zhì)性組織結(jié)構(gòu)更常見于局灶性ISR病變以及早期時間點［24］，雖然整體DES后ISR中，異質(zhì)性背向散射新生內(nèi)膜組織只占少數(shù)（10%～ 15%），但卻為臨床診斷及治療帶來了挑戰(zhàn)。

5 OCT腔內(nèi)影像指導(dǎo)治療策略

目前，對于DES置入后ISR患者的最佳治療方案仍存在諸多爭論，往往需要根據(jù)臨床特點制定個體化治療策略。冠心病PCI策略通?；诠跔顒用}造影評估。然而，單獨依靠冠狀動脈造影指導(dǎo)PCI很難降低心血管疾病的死亡率［25］。OCT具有良好的分辨率，對病變組織結(jié)構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)接近離體病理學(xué)水平的描述，從而保證ISR個性化治療的實現(xiàn)。事實上，更準(zhǔn)確的形態(tài)學(xué)評估可能對特異度ISR提供更專門的治療策略。目前，基于臨床隨機(jī)對照研究和薈萃分析結(jié)果，在治療DES-ISR時應(yīng)考慮兩種策略：再次置入DES和DEB擴(kuò)張術(shù)［26-28］。然而，針對OCT影像下不同的結(jié)構(gòu)形態(tài)，應(yīng)該選擇哪種治療策略，目前仍不清楚。盡管普遍認(rèn)為OCT可能是實現(xiàn)ISR病變個體化治療的成像技術(shù)，但對于異質(zhì)性組織OCT表現(xiàn)出了對應(yīng)病理學(xué)分類的不確定性，限制了OCT的臨床應(yīng)用。異質(zhì)性組織對應(yīng)多種ISR病理機(jī)制，包括過度炎癥、纖維蛋白積累、機(jī)化血栓和新生動脈粥樣硬化斑塊［17］。因此，對于異質(zhì)性ISR，再次置入DES具有更好的冠狀動脈造影結(jié)果以及臨床預(yù)后，大多數(shù)術(shù)者會優(yōu)先選擇DES再次置入治療策略。而均質(zhì)性、分層結(jié)構(gòu)以及高背向散射的DES-ISR病變則提示富含SMC的新生內(nèi)膜組織和富含膠原蛋白/黏多糖的細(xì)胞基質(zhì)，對于這類ISR病變，再次置入DES和DEB擴(kuò)張術(shù)治療后冠狀動脈造影和臨床中期結(jié)果均相當(dāng)［9］，考慮到不增加支架數(shù)量，DEB擴(kuò)張術(shù)可能是治療均質(zhì)性背向散射ISR病變的首選方法。

對于OCT在DES置入術(shù)后評估ISR發(fā)生中的應(yīng)用，仍需明確如下幾點：（1）需要了解OCT對于檢測血管病理過程，準(zhǔn)確區(qū)分支架置入后的血管反應(yīng)及愈合過程仍存在局限性；（2）目前ISR治療結(jié)果仍不盡人意，且越來越多的證據(jù)提示DES-ISR與新生動脈粥樣硬化斑塊過程有關(guān)，因而應(yīng)該修改目前的治療策略，減少動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，而不僅僅是預(yù)防ISR；（3）由于缺乏前瞻性研究支持，OCT指導(dǎo)DESISR治療是否可以改善患者的臨床結(jié)果仍不確定，有待進(jìn)一步研究驗證。