劉青波 李虹偉

100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心臟中心 代謝紊亂相關(guān)心血管疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

糖尿病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中和外周動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化和微血管疾病是糖尿病的主要血管并發(fā)癥，是造成糖尿病患者死亡的主要原因。引起糖尿病血管病變的主要原因是長(zhǎng)期高血糖，盡管高血糖可通過(guò)多種機(jī)制損傷血管，但其最重要的機(jī)制是通過(guò)非酶糖基化反應(yīng)形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)，AGEs通過(guò)沉積在細(xì)胞外基質(zhì)、修飾低密度脂蛋白、氧化應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)等損傷血管從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。

1 AGEs的形成、代謝及其受體

AGEs是一種通過(guò)糖基化和氧化形成的非均質(zhì)分子復(fù)合物，蛋白質(zhì)糖基化(也稱為Maillard反應(yīng))發(fā)生在蛋白質(zhì)的游離氨基與還原糖之間，通過(guò)親核加成反應(yīng)形成Schiff堿，不穩(wěn)定的Schiff堿發(fā)生分子重排形成穩(wěn)定且不可逆的Amadori復(fù)合物，進(jìn)一步脫水和凝聚成不可逆終末產(chǎn)物[1]。AGEs可以分為3大類：熒光交聯(lián)型(如戊糖素和交聯(lián)素)、非熒光交聯(lián)型(如精氨酸賴氨酸咪唑)和非熒光非交聯(lián)型[如吡咯素和羧甲基賴氨酸(carboxymethyl lysine，CML)]。所有的AGEs均可從組織、血清及尿液中識(shí)別并分離[2]。AGEs存在于食物中，可在胃腸道系統(tǒng)吸收[3]。吸煙也是AGEs的外來(lái)性來(lái)源。AGEs具有多樣化的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為棕黃色和熒光特性，且具有交聯(lián)傾向。AGEs可以被特異性的細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)所識(shí)別，已證實(shí)其可在衰老進(jìn)程中累積，糖尿病和尿毒癥會(huì)加速其累積[4-5]。后續(xù)研究也證實(shí)，隨著年齡增長(zhǎng)AGEs在血清和組織中累積，在糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征、低氧和氧化應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)加速累積[6]。AGEs有多種受體，包括晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation end products，RAGE)，清道夫Ⅰ型和Ⅱ型受體，CD36，AGE-R1，AGE-R2以及galectin-3[7]。

2 AGEs致動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞及分子機(jī)制

2.1 經(jīng)受體介導(dǎo)途徑致動(dòng)脈粥樣硬化

RAGE是AGEs的重要受體，表達(dá)在各種與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)的細(xì)胞上，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells，SMCs)、單核/巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。例如，在血管壁上，RAGE表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、SMCs及單核/巨噬細(xì)胞表面。RAGE存在多種異構(gòu)體，包括C末端缺失型和N末端缺失型，C末端缺失型主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞，這種受體被稱為可溶性RAGE(sRAGE)或內(nèi)分泌源性RAGE，是AGE-RAGE相互作用的天然阻斷劑。然而，RAGE也并非AGE的唯一受體，AGE-R1是AGE的另外一個(gè)受體，體外及在體實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其通過(guò)減少主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，這種效應(yīng)也許是由于減少了AGE-RAGE結(jié)合，從而減少了AGE誘導(dǎo)的活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生，AGE-R3(galectin-3)也被認(rèn)為是一種有用的大血管疾病生物標(biāo)志物。

2.1.1 SMCs MAPKs和PI3K-Akt是NADPH氧化酶-ROS的下游信號(hào)途徑，參與了血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的增殖和遷移[8]。很多研究報(bào)道AGEs誘導(dǎo)VSMCs的增殖、鈣化、黏附和遷移等。雖然AGEs調(diào)節(jié)VSMCs遷移激活的整個(gè)過(guò)程，但具體的分子學(xué)機(jī)制仍不清楚。LCN2是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族一個(gè)分子量25 kDa的糖蛋白[9]。LCN2表達(dá)水平升高與多種血管疾病相關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死和斑塊的不穩(wěn)定性，然而LCN2與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系仍不清楚。有研究表明AGEs通過(guò)激活人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的RAGE-NADPH氧化酶-ROS途徑，進(jìn)而激活PI3K-Akt和JNK，從而誘導(dǎo)LCN2表達(dá)，LCN2基因表達(dá)的抑制劑shRNA可以限制AGE誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞侵入及遷移特性[10]。一氧化氮(nitrite oxide，NO)具有擴(kuò)張血管、抑制白細(xì)胞黏附、遷移及SMCs增殖、遷移的作用，AGE誘導(dǎo)生成的超氧化陰離子與新生成的NO反應(yīng)生成過(guò)氧化亞硝酸鹽而使NO失去活性，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化。Seki 等[11]對(duì)糖尿病大鼠主動(dòng)脈的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)AGEs激活的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)結(jié)合在SHP2的啟動(dòng)子，使SHP2表達(dá)增加，同時(shí)其活性亦增加。SHP2是一種很重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，其在調(diào)節(jié)SMCs的特異功能，包括增殖、變異和新陳代謝中起重要作用，尤其是可導(dǎo)致SMCs增殖，強(qiáng)調(diào)了AGEs促進(jìn)糖尿病大血管病變的細(xì)胞學(xué)機(jī)制。Su等[12]的近期研究顯示，AGEs通過(guò)與RAGE結(jié)合引起大鼠冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞Kv通道損傷進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈舒張功能受損，這可能是糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變，為研究AGEs導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化提供了新思路。

2.1.2 內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)與內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)膜是血管壁的最內(nèi)層，由內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下層組成，有報(bào)道稱AGEs是內(nèi)膜增生的誘導(dǎo)劑，是重要的糖尿病相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化致病因素[13]。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)事件，AGEs可能通過(guò)減少前列環(huán)素、增加內(nèi)皮素1的表達(dá)破壞內(nèi)皮細(xì)胞平衡。Liu等[14]對(duì)AGEs孵育的鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞預(yù)先進(jìn)行缺血再灌注，結(jié)果顯示乳酸脫氫酶和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(一種促進(jìn)細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì))活性增加，這種效應(yīng)可被阻斷RAGE信號(hào)途徑阻止，表明缺血再灌注啟動(dòng)后AGEs累積在糖尿病和衰老中更容易產(chǎn)生損害作用。EPCs是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體，在血管損傷后骨髓EPCs從骨髓動(dòng)員到外周血，隨血液循環(huán)歸巢到血管損傷部位并分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞，在促進(jìn)損傷血管再內(nèi)皮化、減輕血管損傷后新生內(nèi)膜過(guò)度增殖、恢復(fù)內(nèi)皮功能中起到重要作用。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AGEs孵育的EPCs ROS產(chǎn)生增加，抗氧化物減少，從而抑制EPCs增殖、遷移及黏附，促進(jìn)EPCs凋亡，阻斷RAGE可以減少ROS生成。

2.1.3 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞/泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的重要組成成分。RAGE和環(huán)氧合酶2、前列腺素E2及基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的增加發(fā)生在糖尿病患者動(dòng)脈粥樣斑塊的局部，尤其是易損斑塊的巨噬細(xì)胞上[16]。AGEs的主要受體是RAGE，Yan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，RAGE參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)激活NF-κB和NADPH氧化酶促使ROS產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和IL-8]、趨化因子、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子(如bcl-2和Fas)和黏附分子[如血管細(xì)胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子1]的產(chǎn)生，同時(shí)激活巨噬細(xì)胞和血小板。近期一個(gè)鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，RAGE調(diào)節(jié)AGE誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移[18]。

2.1.4 樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)與免疫調(diào)節(jié) Ge等[19]研究發(fā)現(xiàn)，AGEs通過(guò)誘導(dǎo)DCs成熟、增加清道夫受體-A和RAGE表達(dá)參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，此過(guò)程是被MAPK家族中的Jnk信號(hào)通路調(diào)節(jié)而非Erk和p38。提示AGEs通過(guò)清道夫受體-A和RAGE受體結(jié)合DCs誘導(dǎo)其成熟同時(shí)激活T細(xì)胞增殖并分泌細(xì)胞因子(干擾素、IL-10和IL-12)啟動(dòng)免疫反應(yīng)從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。Zhu等[20]將低密度脂蛋白受體和apoE基因敲除純合子小鼠隨機(jī)分為3組，分別為使用AGE-LDL皮下注射免疫同時(shí)應(yīng)用明礬作為佐劑、單獨(dú)使用明礬、使用PBS溶液皮下注射，結(jié)果顯示AGE-LDL免疫組動(dòng)脈粥樣硬化減少(主動(dòng)脈斑塊組織染色+量化分析軟件)，可能是誘導(dǎo)了特異性血漿IgM和IgG抗體同時(shí)上調(diào)了Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和IL-10水平。表明AGE-LDL皮下免疫可能通過(guò)激活特異性的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)而阻止糖尿病小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

2.1.5 線粒體功能 普遍認(rèn)為在糖尿病患者體內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)還原糖增加，例如6-磷酸葡萄糖、果糖等，同時(shí)也增加了AGEs(如CML)的形成，因此線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致糖有氧氧化障礙，進(jìn)而加劇AGEs形成。并且呼吸鏈組成蛋白、線粒體DNA似乎更容易被AGE修飾，有證據(jù)表明AGEs-RAGE途徑激活造成ROS過(guò)度產(chǎn)生最終影響線粒體功能[21]。

2.1.6 炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激 AGEs的形成在糖尿病合并冠心病中起關(guān)鍵作用，導(dǎo)致慢性高血糖、血脂異常和氧化應(yīng)激，AGEs通過(guò)產(chǎn)生氧自由基激活炎癥因子、啟動(dòng)氧化應(yīng)激，隨后產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化。系列研究詳盡描述了AGEs在激活NADPH氧化酶從而參與氧化應(yīng)激中扮演著關(guān)鍵角色，尤其是產(chǎn)生過(guò)氧化氫、上調(diào)VCAM-1以及組織因子等。Tan等[22]研究發(fā)現(xiàn)，減少AGEs累積有助于減輕炎癥、鈍化氧化應(yīng)激，這也是在ApoE缺失小鼠糖尿病模型研究中已被證實(shí)的糖尿病引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要致病機(jī)制。慢性炎癥是許多復(fù)雜疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。糖尿病患者AGEs的產(chǎn)生增加通過(guò)多種受體途徑促進(jìn)炎癥發(fā)生。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以被AGEs激活并參與調(diào)控炎癥與增殖反應(yīng)的基因表達(dá)。AGEs通過(guò)與受體RAGE結(jié)合引起NF-κB水平增加從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而RAGE有許多配體，AGE-RAGE相互作用產(chǎn)生炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的重要性還不確定，還需要更多證據(jù)證實(shí)。

許多矛盾的研究結(jié)果反映出AGE-RAGE調(diào)節(jié)軸的復(fù)雜性[23]。在體濃度的AGEs是否是RAGE的重要配體仍存爭(zhēng)議[24]，包括S100/鈣粒蛋白、HMGB1也是RAGE的重要配體。盡管AGE是否通過(guò)與RAGE結(jié)合引起動(dòng)脈粥樣硬化存在爭(zhēng)議，但是炎癥與氧化應(yīng)激在AGE引起動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中必定起著重要作用。

2.2 非受體介導(dǎo)途徑致動(dòng)脈粥樣硬化

2.2.1 AGEs修飾脂質(zhì) LDL的ApoB部分糖基化形成AGE-ApoB，糖化的LDL不易被清除；另外糖化增加LDL對(duì)氧化修飾的敏感性。AGEs可能通過(guò)上調(diào)oxLDL受體和減少膽固醇向HDL轉(zhuǎn)化參與泡沫細(xì)胞的形成，從而加速糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的形成[25]。AGE-LDL通過(guò)多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減少NO合成、調(diào)節(jié)VCAM-1和巨噬細(xì)胞清道夫受體基因表達(dá)以及削弱血管反應(yīng)性等。

2.2.2 AGEs積聚在細(xì)胞外基質(zhì) AGEs通過(guò)在血管基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)分子之間形成交聯(lián)促進(jìn)各種大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生[26]。

3 AGEs致動(dòng)脈粥樣硬化的臨床研究

AGEs與臨床終點(diǎn)的關(guān)系是復(fù)雜的，因?yàn)槲ｋU(xiǎn)因素與這些化合物的血漿濃度有關(guān)，而炎癥和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)可能會(huì)使AGEs、動(dòng)脈粥樣硬化和臨床終點(diǎn)的關(guān)系混淆。既往證據(jù)表明在肥胖和2型糖尿病人群中，氧化和AGE修飾都可以引起脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。Hunt等[27]在一項(xiàng)關(guān)于1型糖尿病患者長(zhǎng)達(dá)12年的研究中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中AGE修飾的LDL水平可以作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Kizer等[28]通過(guò)免疫鑒定法檢測(cè)2 111例年齡>65歲的無(wú)心血管病受試者血清CML水平，平均隨訪9.1年，其中625例CML升高的患者罹患心血管病，表明循環(huán)AGEs(CML)水平升高增加老年人罹患心血管病風(fēng)險(xiǎn)。皮膚自發(fā)熒光是檢測(cè)組織中AGEs的可靠的非侵入性方法，de Vos等[29]完成的一個(gè)病例對(duì)照研究，納入492例外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)患者和164例對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)伴隨心血管疾病的PAD患者皮膚自發(fā)熒光高于對(duì)照組，強(qiáng)調(diào)了AGEs升高的PAD患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。存在PAD的患者往往存在著廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化，關(guān)于AGEs與PAD進(jìn)行過(guò)許多研究，證實(shí)AGEs可以作為PAD的臨床生物標(biāo)志物[30]。den Dekker等[31]進(jìn)行的一個(gè)納入223例患者的橫斷面研究(2006—2012年)，使用AGE閱讀器檢測(cè)皮膚自體免疫熒光，通過(guò)超聲評(píng)估頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈斑塊及CT評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化積分，結(jié)果顯示AGEs與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，且獨(dú)立于其他已知危險(xiǎn)因素。

MG-H1(丙酮醛-氫咪唑啉酮)是人血漿內(nèi)最常見(jiàn)的AGEs。Heier等[32]為了闡明MG-H1與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，進(jìn)行了一個(gè)共計(jì)314例8～18歲的糖尿病患者與120例健康受試者的對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MG-H1在糖尿病患者中增加，經(jīng)多元回歸分析顯示其增加與高炎癥反應(yīng)(C反應(yīng)蛋白)呈相關(guān)性，表明MG-H1可能是加速糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的早期階段重要物質(zhì)。Hanssen等[33]研究人頸動(dòng)脈易破裂斑塊是否與斑塊內(nèi)AGEs增加并且與斑塊炎癥及壞死核心形成有關(guān)，通過(guò)質(zhì)譜分析動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后樣本內(nèi)MG-H1和 CML含量(75例)，發(fā)現(xiàn)MG-H1 和 CML與斑塊易破裂有關(guān)，且增加炎癥介質(zhì)IL-8和MCP-1水平，升高M(jìn)MP-9活性。免疫組織化學(xué)分析顯示，AGEs主要積聚在壞死核心周圍的巨噬細(xì)胞內(nèi)，而且AGEs水平與易損斑塊表型有關(guān)。McNair等[34]檢測(cè)100例患者血脂水平后分成兩組(高脂血癥組和非高脂血癥組)，同時(shí)檢測(cè)血漿AGE、sRAGE和MDA(一種氧化應(yīng)激標(biāo)志物)，結(jié)果顯示高脂血癥患者血漿AGE和AGE/sRAGE高于非高脂血癥患者，即高脂血癥與血漿AGE、AGE/sRAGE和MDA水平呈正相關(guān)。

近期發(fā)表的一項(xiàng)研究納入15例2型糖尿病伴冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者，同時(shí)以另外15例不伴冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的2型糖尿病患者作為對(duì)照，檢測(cè)血漿AGE水平，通過(guò)檢測(cè)肱動(dòng)脈血流調(diào)節(jié)的血管舒張功能，發(fā)現(xiàn)血漿AGE水平與血管舒張功能呈負(fù)相關(guān)，提示AGE是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，同時(shí)其在培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中探討其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AGE引起內(nèi)皮功能異常與減少eNOS同時(shí)激活p38和ERK1/2導(dǎo)致氧化應(yīng)激有關(guān)[35]。

總之，盡管上述所有內(nèi)容仍然需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)，但結(jié)果很可能證明AGE-受體這個(gè)軸在心血管病理生理機(jī)制中占有重要地位。

4 AGEs相關(guān)藥物治療

過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體-γ拮抗劑羅格列酮可抑制新生內(nèi)膜增生，能有效下調(diào)AGEs主要受體RAGE的表達(dá)并抑制SMCs增殖。糖尿病患者組織累積的AGEs阻滯劑包括抑制AGE生成的如氨基胍和抑制被識(shí)別的交聯(lián)阻滯劑如ALT711。氨基胍和AGE交聯(lián)阻滯劑在人體試驗(yàn)中顯示出很好的改善腎功能和內(nèi)皮功能作用。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病并發(fā)糖尿病腎病大鼠，給予氨基胍治療，可降低血管壁AGEs累積并增加動(dòng)脈彈性，同時(shí)降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度[36]。他汀治療通過(guò)降低2型糖尿病患者血清AGEs水平和RAGE表達(dá)可以抑制AGE-RAGE軸從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化。體外實(shí)驗(yàn)證明，肉桂酸能有效抑制AGEs形成[37]。體外實(shí)驗(yàn)還顯示異阿魏酸明顯抑制AGEs形成，這可能會(huì)是一個(gè)預(yù)防心血管疾病的抗糖基化藥物[38]。Watson等[39]通過(guò)喹那普利治療糖尿病小鼠(RAGE/apoE DKO)發(fā)現(xiàn)，RAGE/apoE DKO糖尿病小鼠的主動(dòng)脈斑塊較apoE KO糖尿病小鼠少。喹那普利治療的糖尿病RAGE/apoE DKO雙敲除的小鼠斑塊幾乎消除，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，同時(shí)AGE-R3(galectin 3)的表達(dá)也減少，表明RAS和RAGE雙重阻滯劑幾乎完全阻止了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的糖尿病相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。最近研究證實(shí)，可阻斷AGE-RAGE軸正反饋的DPP4抑制劑，也許會(huì)成為一種治療糖尿病血管損傷的新靶點(diǎn)[40]。D-肌肽-辛酯(D-Carnosine-octylester，DCO)阻斷活性炭基團(tuán)活性從而減少AGEs形成[41]。在Menini等[42]的研究中，ApoE缺失糖尿病小鼠被分為3組，分別給予DCO 20周，第1～11周(早期給予DCO)，第9～19周(晚期給予DCO)，結(jié)果顯示早期阻斷AGEs形成更有助于減少大血管粥樣硬化病變進(jìn)展且有利于形成更穩(wěn)定的病變。

5 小結(jié)

Framingham研究中，糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病率是普通人群的2～4倍。盡管糖尿病的心血管并發(fā)癥與許多病理性因素有關(guān)，但AGEs在糖尿病血管并發(fā)癥中起著關(guān)鍵作用。大量關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化分子機(jī)制的研究表明，在糖尿病患者中AGEs形成增加、氧化應(yīng)激增加、線粒體NAD(P)H氧化酶活性增加致ROS生成增加、細(xì)胞因子相關(guān)基因表達(dá)增加、慢性炎癥及激活的細(xì)胞反應(yīng)扮演關(guān)鍵角色，因?yàn)樗羞@些因素存在相互交織的反應(yīng)，所以在不同位點(diǎn)阻斷ROS或者AGEs形成會(huì)打破這一惡性循環(huán)，從而抑制或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

利益沖突：無(wú)

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