駱雪，李文晶，李天舒，王蔚

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院綜合科，沈陽 110002）

間充質(zhì)干細(xì)胞 （mesenchymal stem cells，MSC）是干細(xì)胞家族的重要成員，來源于發(fā)育早期的中胚層，屬于多能干細(xì)胞，且為同種異質(zhì)群體，國際細(xì)胞治療學(xué)會對其定義的最小標(biāo)準(zhǔn)為：細(xì)胞黏附貼壁生長；高表達(dá)CD73、CD90和CD105，低表達(dá)CD11b、CD14、CD19、 CD79a、 CD34、 CD45和HLA-DR；可以在體外分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞［1］。人羊膜MSC （human amniotic mesenchymal stem cells，hAMSCs） 是MSC的獨(dú)特種群，來源于胎盤羊膜，同來源于骨髓、脂肪、臍帶血、羊水、外周血及其他組織的MSC相似。hAMSCs含量豐富，收集和獲得相對容易，幾乎不存在倫理學(xué)爭議。hAMSCs不表達(dá)端粒酶，具有多重分化潛能［2］、低免疫原性和低瘤性，其低瘤性不受冷凍保存的影響［3］，低免疫原性和低瘤性為hAMSCs的同種異體移植提供了可能。最近的研究［4］表明，hAMSCs具有免疫調(diào)節(jié)功能，包括影響T細(xì)胞增殖，抑制樹突狀細(xì)胞改變和成熟；還可以抑制幾種免疫細(xì)胞的活性和功能，抑制脂多糖 （lipopolysaccharides，LPS） 刺激單核巨噬細(xì)胞 （mononuclear macrophage，THP-1） 分泌腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α） 和白細(xì)胞介素1β （interleukin 1 beta，IL-1β） ?；谝陨蟽?yōu)勢，hAMSCs被廣泛應(yīng)用于組織工程學(xué)與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

1 hAMSCs的臨床應(yīng)用

臨床研究結(jié)果顯示，hAMSCs對促進(jìn)傷口愈合及血管再生等有顯著作用，因其具有多重分化潛能被廣泛應(yīng)用于心力衰竭、糖尿病、腦梗死等疾病的治療。

1.1 心臟疾病

成人心肌細(xì)胞幾乎沒有再生能力，hAMSCs可以分化為心肌細(xì)胞，所以hAMSCs成為心臟再生治療的一種理想的治療方法，用于治療嚴(yán)重心力衰竭［5］。動物實(shí)驗證實(shí)，將hAMSCs移植入心肌梗死的大鼠后，hAMSCs進(jìn)入心臟并分化為心肌樣細(xì)胞［6］。

1.2 糖尿病

目前，胰島素是治療糖尿病的主流方法，但是胰島素治療帶來的免疫排斥反應(yīng)和胰島素供應(yīng)不足阻礙了它的廣泛使用。文獻(xiàn)［7］報道，可以通過移植MSC治療I型糖尿病，逆轉(zhuǎn)高血糖現(xiàn)象。研究［8-9］發(fā)現(xiàn)，將端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶基因電轉(zhuǎn)染的hAMSCs移植到糖尿病大鼠模型后，大鼠血糖得到明顯控制，胰島損傷減輕，糖尿病得到了有效治療。劉亮等［10］發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯聯(lián)合hAMSCs協(xié)同治療糖尿病早期并發(fā)癥——視網(wǎng)膜病變也有顯著的療效。

1.3 其他應(yīng)用

移植的hAMSCs可以在大鼠腦梗死區(qū)域定殖、存活并分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，改善腦梗死帶來的神經(jīng)損傷現(xiàn)象。將羊膜MSC移植至局灶性腦缺血的動物模型中，缺血區(qū)域神經(jīng)元樣細(xì)胞顯著增多，神經(jīng)損傷得到良好的修復(fù)，因此，hAMSCs移植成為治療腦血管損傷類疾病的一種新型治療手段。hAMSCs還可以通過旁分泌機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)持續(xù)改善阿爾茨海默病的病理和記憶功能［11-14］。此外，移植hAMSCs還能抑制順鉑化療所致的骨髓損傷，改善骨髓抑制所致造血功能障礙。

2 hAMSCs的旁分泌與自分泌作用

研究［15］證實(shí)，干細(xì)胞發(fā)揮再生作用主要是通過旁分泌與自分泌途徑。hAMSCs是一種特殊的MSC，其旁分泌與自分泌作用與MSC類似。旁分泌是指細(xì)胞產(chǎn)生的激素或調(diào)節(jié)因子通過細(xì)胞間隙對鄰近的其他細(xì)胞 （同種或異種） 起調(diào)節(jié)作用。MSC的旁分泌作用可分為營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、抗瘢痕形成和化學(xué)趨化。MSC的營養(yǎng)作用又可以進(jìn)一步細(xì)分為抗凋亡、刺激有絲分裂、支持器官內(nèi)在前體的增殖、分化及血管生成。自分泌是指分泌的細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞本身，調(diào)節(jié)細(xì)胞自身和鄰近同類細(xì)胞的活性，多數(shù)在局部發(fā)揮效應(yīng)。MSC的旁分泌與自分泌作用主要是通過大量已知的細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，通過與相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。有研究［16-17］發(fā)現(xiàn)MSC不僅可以影響T細(xì)胞，還可以通過旁分泌作用抑制或促進(jìn)B細(xì)胞增殖，抑制自然殺傷細(xì)胞 （natural killer cell，NK） 細(xì)胞活化，并調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。

MSC的旁分泌與自分泌作用在組織修復(fù)中起重要作用。在組織損傷的第一階段，MSC分泌肝細(xì)胞生長因子 （hepatocyte growth factor，HGF） 、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 、轉(zhuǎn)化生長因子β （transforming growth factor β，TGF-β） 、堿性成纖維細(xì)胞生長因子 （basic fibroblast growth factor，bFGF，又稱FGF2） 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF） 增多［17］，這些細(xì)胞因子能夠促進(jìn)其他細(xì)胞生長、血管再生、抗纖維化、抗凋亡，促進(jìn)自身分化為成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等。

hAMSCs可以分泌多種細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子、生長因子及生物活性蛋白［18］。實(shí)時PCR檢測結(jié)果顯示，-80 ℃保存1個月的人羊膜中仍可見8種生長因子［EGF，TGF-α，角質(zhì)細(xì)胞生長因子 （keratinocyte growth factor，KGF） ，HGF，bFGF，TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3］和2種生長因子受體 （KGFR、HGFR）mRNA的表達(dá)。龐希寧等［19］發(fā)現(xiàn)hAMSCs含有豐富的線粒體、高爾基體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，提示hAMSCs具有大量分泌蛋白質(zhì)的能力，從形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)特征方面為hAMSCs的旁分泌與自分泌作用提供了證據(jù)。

2.1 hAMSCs分泌的細(xì)胞因子

2.1.1 EGF：EGF是調(diào)節(jié)糖酵解、蛋白質(zhì)磷酸化、細(xì)胞鈣代謝的重要單鏈多肽生長因子，可以誘導(dǎo)分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、VEGF、白細(xì)胞介素8 （interlukin-8，IL-8）、表皮生長因子1和2 （eprthelial growth factor-1/2，EGR-1/2） 的表達(dá)［15］，促進(jìn)細(xì)胞增殖、表皮再生、血管形成，刺激表皮細(xì)胞合成分泌透明質(zhì)酸，促進(jìn)結(jié)締組織細(xì)胞的生長［20］。EGF能在mpBM-MSC中激活表皮生長因子受體信號通路［21］，影響細(xì)胞增殖、凋亡和遷移。EGF還可以作用于hAMSCs自身，促進(jìn)體外培養(yǎng)hAMSCs的遷移［22］。

2.1.2 HGF：HGF是一種多功能間充質(zhì)來源的細(xì)胞因子，具有強(qiáng)大的促進(jìn)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞侵襲和遷移［23］、抗凋亡和神經(jīng)再生效應(yīng)［24］。文獻(xiàn)［25］報道，HGF/Met （酪氨酸激酶受體） 能拮抗TGF-β1，預(yù)防纖維化，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬，在組織損傷后的心血管重塑中起重要作用，但也有學(xué)者［26-28］發(fā)現(xiàn)激活HGF/Met會促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散，增加其侵襲性。近年來，HGF被應(yīng)用于多種疾病的治療，如通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡治療慢性阻塞性肺病，減輕神經(jīng)病理性疼痛，修復(fù)鼠面部擠壓傷所造成的面神經(jīng)損傷，延緩慢性腎臟病纖維化進(jìn)展，治療動脈硬化引起的嚴(yán)重肢體缺血［24，29-32］。

2.1.3 TGF-β：TGF-β能夠促進(jìn)蛋白酶抑制劑的合成，上調(diào)細(xì)胞黏附分子，抑制基質(zhì)蛋白酶的合成，刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成及沉積，被認(rèn)為是在傷口愈合過程中控制成纖維細(xì)胞活性中最有影響力的生長因子［28］。BENGHUZZI等［33］研究發(fā)現(xiàn)，低濃度TGF-β1可以有效促進(jìn)傷口愈合并預(yù)防手術(shù)修復(fù)中肌腱的纖維化。臨床上可以通過抑制部分TGF-β的作用，治療肝纖維化、病理性瘢痕等［34-36］。TGF-β是一種免疫抑制性細(xì)胞因子［14］，在腫瘤形成早期能抑制腫瘤增殖，但是在腫瘤形成以后TGF-β受體表達(dá)下降，腫瘤細(xì)胞逃避TGF-β的負(fù)調(diào)控作用，TGF-β反而可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化［37］。劉登榜等［38］發(fā)現(xiàn)TGF-β可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、黏附及分化，對骨關(guān)節(jié)的軟骨修復(fù)與重建起關(guān)鍵作用。TGF-β還可以通過協(xié)同其他細(xì)胞因子共同發(fā)揮作用，如協(xié)同HGF在腎臟損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用［39］。2.1.4 KGF：KGF是成纖維細(xì)胞生長因子家族的第7個成員，主要通過旁分泌途徑發(fā)揮作用，可以促進(jìn)多種組織細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，抗凋亡。研究［40］證實(shí)，KGF-2在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，加速動物模型的傷口愈合。KGF可以刺激各種組織中上皮細(xì)胞的增殖、分化和遷移，目前已成為治療黏膜炎和靜脈潰瘍的臨床藥物［40-42］。

2.1.5 bFGF：bFGF是一種有效的血管生成因子和內(nèi)皮細(xì)胞絲裂原，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散、遷移和促進(jìn)血管形成的能力［43］。bFGF能促進(jìn)結(jié)膜上皮細(xì)胞的生長，促進(jìn)眼眶植入物暴露的愈合，可以作為輕度暴露的首選治療措施［44］。同時，bFGF對治療形覺剝奪性近視有顯著效果。bFGF還與組織修復(fù)和腫瘤血管生成相關(guān)［45］，在長期發(fā)炎的組織中發(fā)揮抗炎作用。有研究［46］發(fā)現(xiàn)，bFGF是促凋亡因子，慢性肺缺血誘導(dǎo)bFGF過表達(dá)，導(dǎo)致肺內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

2.2 hAMSCs旁分泌與自分泌作用的生物學(xué)功能

2.2.1 促進(jìn)傷口愈合：KLEIN等［47］利用2組羔羊胎進(jìn)行了連續(xù)的實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)hAMSCs能促進(jìn)胎兒傷口封閉及愈合。LIU等［48］也發(fā)現(xiàn)向小鼠皮膚傷口注射hAMSCs有助于傷口的修復(fù)，且對傷口閉合有顯著效果。研究［49］證實(shí)，hAMSCs可以通過促進(jìn)表皮干細(xì)胞和毛細(xì)血管的再生促進(jìn)大鼠皮膚傷口的修復(fù)，并對促進(jìn)皮膚全層傷口聯(lián)合放射性損傷的愈合有顯著作用。KIM等［50］發(fā)現(xiàn)hAMSCs可以通過分泌血管生成因子、增強(qiáng)植入分化能力，促進(jìn)糖尿病引起的慢性傷口的愈合。尤為重要的是，hAMSCs移植不存在免疫排斥，自體和同種異體移植的hAMSCs對于治療兔皮膚缺陷的效果無明顯差異。

2.2.2 促進(jìn)血管再生：KIM等［51］直接移植hAMSCs至小鼠的缺血后肢，結(jié)果顯示不僅移植成活率高，而且能顯著促進(jìn)血管生成，對改善后肢局部缺血療效顯著。WARRIER等［52］也發(fā)現(xiàn)，來自無血管羊膜的羊膜MSC具有促進(jìn)血管生成的傾向，是需要快速血管生成的組織修復(fù)、中風(fēng)和缺血性疾病治療的理想選擇。

2.2.3 抗炎癥：KANG等［53］發(fā)現(xiàn)hAMSCs可以分泌以IL-10為代表的抗炎細(xì)胞因子，參與細(xì)胞調(diào)節(jié)，促進(jìn)抗炎細(xì)胞的擴(kuò)散和激活。hAMSCs能夠分泌前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2） 、TGF-β和HGF，抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。SHU等［4］也發(fā)現(xiàn)hAMSCs的上清液可以抑制LPS刺激THP-1產(chǎn)生TNF-α和IL-1β。進(jìn)一步證明了hAMSCs通過旁分泌作用發(fā)揮抗炎活性。

3 hAMSCs對成骨細(xì)胞的影響

骨重建需要“耦合”、協(xié)調(diào)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的功能，第一步是破骨細(xì)胞引起的骨吸收，然后是成骨細(xì)胞的增殖、黏附、分化［54］。研究［55］表明，影響成骨細(xì)胞生長、分化及黏附的蛋白主要有骨鈣素、骨橋蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2。hAMSCs可以通過旁分泌與自分泌作用促進(jìn)這4種蛋白的表達(dá)。EGF可通過鈣信使系統(tǒng)，使肌醇三磷酸的鈣流入和積累增加，使胞質(zhì)游離鈣水平增加，膠原合成減少，同時EGF/EGFR系統(tǒng)是成骨細(xì)胞凋亡的負(fù)調(diào)節(jié)因子。TERAMATSU等［56］證明EGF能誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 （bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs） 分化，且刺激不同分化趨勢不同，弱而短時間的刺激能抑制BMMSCs成骨分化，強(qiáng)烈持續(xù)的刺激則能夠促進(jìn)BMMSCs成骨分化。外源性人HGF能夠刺激成骨細(xì)胞增殖、分化及成骨活性，還發(fā)現(xiàn)HGF/異種脫蛋白松質(zhì)骨對成骨細(xì)胞的堿性磷酸酶活性有明顯的促進(jìn)作用，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。已有研究［57］證實(shí)，TGF-β可通過調(diào)控成骨細(xì)胞的自噬性，促進(jìn)成骨細(xì)胞生長，抑制破骨細(xì)胞活化，并促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)新骨形成；TNF-α在骨折愈合及骨組織重塑中的表達(dá)水平增高，如果組織缺乏TNF-α，則會導(dǎo)致軟骨礦化延遲，影響新骨形成。王磊等［58］研究證明bFGF是一種存在于骨基質(zhì)中的重要的骨生長信號調(diào)節(jié)因子，可誘導(dǎo)未分化的MSC分化為成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞，并能與骨形態(tài)發(fā)生蛋白2協(xié)同發(fā)揮更好的作用。

hAMSCs可以通過旁分泌與自分泌作用促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、黏附與分化，但其作用機(jī)制現(xiàn)在仍不明確，相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)較少。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及廣大學(xué)者的不斷探索研究，在不久的將來就會填補(bǔ)這一領(lǐng)域的空白，闡明hAMSCs旁分泌與自分泌作用的機(jī)制，為hAMSCs的研究提供新思路，開辟新的前景。

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