劉興邦 何立蕓 郭麗君

冠狀動(dòng)脈循環(huán)系統(tǒng)由三個(gè)部分組成：即近端的心外膜冠狀動(dòng)脈，直徑從數(shù)毫米到500 μm，幾乎不產(chǎn)生對(duì)血流的阻力；中間部分的前小動(dòng)脈，直徑100～500 μm，只對(duì)血流產(chǎn)生微小的阻力；遠(yuǎn)端部分的微小動(dòng)脈，直徑＜100 μm，是血流阻力的主要產(chǎn)生部位。后兩者共同組成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的一個(gè)重要生理特征是冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR），這一概念被定義為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)接近最大程度擴(kuò)張時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流量（coronary blood flow， CBF ）或心肌血流量（myocardial blood flow， MBF）與靜息狀態(tài)下相應(yīng)指標(biāo)的比值，是針對(duì)心外膜大冠狀動(dòng)脈和微循環(huán)血流的綜合測量。在沒有心外膜冠狀動(dòng)脈梗阻性病變的情況下，CFR下降可以反映冠狀動(dòng)脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）。CFR受到4個(gè)因素的影響：靜息時(shí)CBF、單位體積心肌中阻力血管的橫截面積、冠狀動(dòng)脈血管外的壓力和冠狀動(dòng)脈灌注壓。臨床上通常采用血管活性藥物誘發(fā)冠狀動(dòng)脈循環(huán)最大程度擴(kuò)張。常用的藥物包括非內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑（主要作用于血管平滑肌細(xì)胞，如腺苷、雙嘧達(dá)莫、罌粟堿、硝普鈉等）和內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑（主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，如乙酰膽堿、P物質(zhì)、緩激肽等）。

CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和微小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的臨床綜合征［1］，是許多心臟疾病的重要病理生理機(jī)制，而且具有重要的預(yù)后信息。因此，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的功能狀態(tài)，對(duì)于理解疾病、指導(dǎo)治療及改善預(yù)后均有重大意義。目前，絕大部分評(píng)價(jià)CMVD的技術(shù)方法都遵循CFR的概念。本文就冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的評(píng)估方法及其原理、應(yīng)用、優(yōu)勢及局限性進(jìn)行綜述。

1 CMVD的無創(chuàng)評(píng)估方法

1. 1 經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖（transthoracic doppler echocardiography，TTDE）

TTDE可以間接測量冠狀動(dòng)脈血流速度（coronary blood flow velocity，CBFV），CBFV 可以作為 CBF的間接指標(biāo)，因此，CFR可以用藥物誘發(fā)最大充血與基線狀態(tài)下的舒張期峰值流速的比值來反映。TTDE檢測的CFR在左前降支成功率＞90%，若結(jié)合靜脈對(duì)比劑使用成功率接近100%，在右冠狀動(dòng)脈和左回旋支冠狀動(dòng)脈成功率不高。有研究通過與冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲技術(shù)對(duì)比，證明了TTDE評(píng)估CFR的可靠性［2］；臨床研究表明TTDE-CFR＞2.17是心血管事件的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子［3］。杜蘭芳等［4］研究發(fā)現(xiàn)，無冠心病的高血壓患者TTDE-CFR低于血壓正常對(duì)照者，理想的血壓控制可以改善TTDE-CFR值。

TTDE評(píng)估CMVD的優(yōu)點(diǎn)：無創(chuàng)、簡便、省時(shí)、便宜，適合連續(xù)跟蹤評(píng)估。局限性：僅限于左前降支冠狀動(dòng)脈的評(píng)估，有足夠的可靠證據(jù)；需要操作經(jīng)驗(yàn)，重復(fù)性略差。

1. 2 心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）

MCE又名心肌造影超聲心動(dòng)圖，利用靜脈給予微氣泡作為對(duì)比劑。微氣泡信號(hào)強(qiáng)度與MBF相關(guān)，通過繪制微氣泡強(qiáng)度的時(shí)間變化曲線，可以計(jì)算MBF［5］。MCE可以將左心室壁的16或17個(gè)節(jié)段按照灌注正常、降低（延遲）、完全缺失評(píng)分為1、2、3分，半定量評(píng)估CMVD。研究提示，MCE與其他無創(chuàng)和有創(chuàng)性方法所得結(jié)果有很好的一致性，可被用于評(píng)價(jià)介入或溶栓治療后的無復(fù)流現(xiàn)象及Takotsubo心肌病等急性微循環(huán)功能障礙的轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)等［6-7］。大型隊(duì)列研究［7］發(fā)現(xiàn)，MCE測定的灌注異常是死亡和非致命性心肌梗死的獨(dú)立而遞進(jìn)性的危險(xiǎn)因素。

與TTDE類似，MCE簡單易行，性價(jià)比高。但有文獻(xiàn)報(bào)道在幾例重癥患者中應(yīng)用對(duì)比劑后發(fā)生嚴(yán)重不良事件，故應(yīng)慎重評(píng)估使用一些超聲對(duì)比劑的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

1. 3 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）

SPECT通過靜脈注入201鉈或99m锝標(biāo)記的示蹤劑，記錄靜息和負(fù)荷狀態(tài)下心肌中的放射活性，觀察兩種狀態(tài)下的節(jié)段性心肌灌注減低、缺損或再分布征象，在心外膜冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄的情況下，有助于診斷CMVD。

SPECT的優(yōu)點(diǎn)是有較高的診斷敏感度和陰性預(yù)測價(jià)值，缺點(diǎn)是無法定量測定CFR、空間分辨率低和輻射暴露的潛在風(fēng)險(xiǎn)。目前，動(dòng)態(tài)SPECT正走向臨床，可以通過專用心臟SPECT相機(jī)及系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)2～3 min的快速圖像采集，測量CBF及在血管擴(kuò)張劑作用下測量CFR，改善CMVD評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性［9］。

1. 4 正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）

PET通過持續(xù)監(jiān)測靜脈注射的核素標(biāo)記的示蹤劑在血液循環(huán)及心肌中的放射性，進(jìn)而繪制出示蹤劑在左心室腔及心肌中的時(shí)間-放射活性曲線，可準(zhǔn)確計(jì)算每克心肌單位時(shí)間的MBF［ml/（min×g）］，充血及靜息狀態(tài)下的MBF比值即為CFR。在過去20年，PET在心血管疾病中的研究迅速發(fā)展，相當(dāng)多的研究擴(kuò)大了我們對(duì)各種臨床背景下CMVD的認(rèn)知。例如，發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)下CFR的降低并不都是充血狀態(tài)下MBF的減少，基線下MBF的增加也是CFR降低的原因；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）等藥物治療可以改善CFR水平；心肌CFR降低是不伴有冠心病的糖尿病患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素等［10］。PET技術(shù)被推薦為無創(chuàng)評(píng)價(jià)CFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

PET的局限性包括耗時(shí)、昂貴、技術(shù)要求高和空間分辨率低（約5 mm）等。因此，PET-CFR評(píng)價(jià)不適用于CMVD的系列評(píng)估，且難以檢測小范圍的MBF異常。

1. 5 心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）

CMR評(píng)估心肌灌注是基于釓物質(zhì)（一種細(xì)胞外對(duì)比劑）在心肌的信號(hào)強(qiáng)度變化。靜脈注射釓后30～60 s心電圖門控采集獲得首過心肌灌注顯像，之后進(jìn)入對(duì)比劑洗刷期。通過繪制信號(hào)強(qiáng)度曲線，可以定量測量靜息和充血狀態(tài)的MBF，從而計(jì)算CFR。更重要的是，CMR可識(shí)別急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）區(qū)域，并與較差的臨床預(yù)后相關(guān)［11］。PROSPECT 研究［12］在急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）成功PCI的患者中平均隨訪（2.5±1.2）年發(fā)現(xiàn)，與GRACE積分和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）比較， CMR 積分（包括CMR-LVEF、心肌挽救指數(shù)、MVO、心肌內(nèi)出血四項(xiàng)指標(biāo)可累計(jì)17分）是主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE）預(yù)測再分層的唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（每增加一個(gè)SD，HR 1.867）。

CMR灌注成像的優(yōu)勢：高空間分辨率，無輻射風(fēng)險(xiǎn)，無信號(hào)衰減；可同時(shí)評(píng)估整體和局部心肌功能、組織形態(tài)；可以準(zhǔn)確評(píng)估心內(nèi)膜和心外膜下的心肌灌注、局部冠狀動(dòng)脈阻力和舒張期灌注時(shí)間。CMR灌注成像的局限性：為實(shí)現(xiàn)心肌組織增強(qiáng)的足夠信噪比，需要較大劑量的釓對(duì)比劑，一方面會(huì)影響MBF量化的信號(hào)處理，同時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生腎毒性；目前的技術(shù)仍需要手動(dòng)定義興趣心肌區(qū)域，費(fèi)時(shí)且容易引起偏倚；此外，心律失常、體內(nèi)植入物及幽閉恐懼癥者不適合CMR檢查。

2 CMVD的有創(chuàng)評(píng)估方法

2. 1 基于冠狀動(dòng)脈造影的CMVD評(píng)價(jià)指標(biāo)

當(dāng)心外膜冠狀動(dòng)脈無明顯病變時(shí)，根據(jù)心外膜冠狀動(dòng)脈對(duì)比劑的顯影速度［如心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級(jí)（TFG），或校正的TIMI血流計(jì)幀法（CTFC）］或心肌內(nèi)對(duì)比劑顯色的密度［如心肌顯影密度分級(jí)（MBG）］及清除的速度［如TIMI心肌顯影分級(jí)（TMBG）］，可以提供半定量或定量CMVD的間接評(píng)價(jià)，有一定預(yù)測心肌梗死患者預(yù)后的作用。對(duì)心臟X綜合征患者的研究［13］發(fā)現(xiàn)，心外膜三支冠狀動(dòng)脈血管支配區(qū)域的CTFC均有延長，提示基于冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的CMVD評(píng)價(jià)具有應(yīng)用的可行性。近期，我國學(xué)者提出了TIMI心肌灌注幀數(shù)法（TIMI myocardial perfusion frame count， TMPFC），即測定對(duì)比劑進(jìn)入心肌至排空所需的幀數(shù)，發(fā)現(xiàn)TMPFC延長可預(yù)測PCI后MRIMVO［14］。然而，盡管這些指標(biāo)在造影時(shí)可即刻評(píng)價(jià)，簡便可行，但其測定準(zhǔn)確性均受到冠狀動(dòng)脈灌注壓、心率、對(duì)比劑用量和推注速度等的影響。

2. 2 基于冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流速度測量的CMVD評(píng)價(jià)指標(biāo)

冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲可以直接測量血管內(nèi)的血流速度，充血狀態(tài)與靜息時(shí)CBFV的比值被定義為冠狀動(dòng)脈流量速度儲(chǔ)備（CFVR），是公認(rèn)的CFR的替代指標(biāo)，這種技術(shù)也是目前CFR有創(chuàng)性評(píng)價(jià)的經(jīng)典技術(shù)。此外，多普勒頻譜提供的舒張期血流減速時(shí)間可反映微血管床的順應(yīng)性，血流減速加快提示前小動(dòng)脈血流受阻［15］。對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的隨訪研究顯示，具有正常心肌流量儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）和低CFVR的患者，其10年聯(lián)合心血管事件率升高，而FFR異常和CFVR正常患者的預(yù)后并不受影響，這提示CFVR評(píng)價(jià)CMVD的準(zhǔn)確性及其在冠心病預(yù)后評(píng)估中的重要作用［16］。

除了CFR參數(shù)的理論限制外，冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲應(yīng)用的限制還包括信號(hào)采集可能受導(dǎo)管嵌頓、校準(zhǔn)不準(zhǔn)確、湍流和信號(hào)缺失及血管解剖等因素的影響，價(jià)格昂貴、操作費(fèi)時(shí)，重復(fù)性差也限制了其廣泛應(yīng)用。

2. 3 基于冠狀動(dòng)脈熱稀釋曲線和壓力測量的CMVD評(píng)價(jià)指標(biāo)

溫度/壓力導(dǎo)絲允許直接測量冠狀動(dòng)脈內(nèi)的溫度和壓力。根據(jù)熱稀釋原理可以獲得冠狀動(dòng)脈內(nèi)熱稀釋曲線，假設(shè)測量時(shí)血管截面積恒定，則溫度變化曲線的平均傳導(dǎo)時(shí)間（Tm）的倒數(shù)反映CBF，分別測量靜息與充血狀態(tài)下的Tm，可以獲得熱稀釋曲線法的CFR，即基線Tm與充血狀態(tài)下Tm的比值［17］，此法測得的CFR與冠狀動(dòng)脈多普勒導(dǎo)絲測得的CFR有很好的相關(guān)性［18］。由于受導(dǎo)管位置、鹽水溫度和量、注射速度和導(dǎo)絲位置等因素的影響，測量成功率和重復(fù)性有待提高。

在充血狀態(tài)下同時(shí)測量冠狀動(dòng)脈內(nèi)熱稀釋曲線和壓力，可以獲得一個(gè)反映心肌微循環(huán)的特異性指標(biāo)，即微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）。微循環(huán)阻力與跨心肌傳導(dǎo)的壓差（Pd–Pv）成正比，而與血流量（f）成反比，若忽略中心靜脈壓Pv，并用Tm的倒數(shù)代表f，則IMR等于充血狀態(tài)下測得的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力（Pd）與Tm的乘積，單位為 mmHg×s或 U［19］。對(duì) STEMI患者的研究顯示，梗死相關(guān)血管PCI后即刻IMR值增加是CMR檢測的MVO的獨(dú)立預(yù)測因素［20］；較低的IMR值則可預(yù)測更好的左心室縱向應(yīng)變指標(biāo)和更高的LVEF恢復(fù)［21］。多中心前瞻性研究還顯示，ACS患者急診PCI后即刻IMR＞40與患者12個(gè)月高死亡率和心力衰竭再住院率相關(guān)［22］。在擇期PCI的患者，術(shù)前IMR值能夠預(yù)測PCI相關(guān)的微血管損傷［23］。IMR也被用于評(píng)價(jià)藥物的微循環(huán)保護(hù)作用［24］。

與CFR不同，IMR不受心率、血壓等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響，具有很好的重復(fù)性。但是，當(dāng)心外膜冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄時(shí)，為排除來自側(cè)支循環(huán)流量的影響，建議在操作過程中同時(shí)測量冠狀動(dòng)脈楔壓（Pw），使用Pa×Tm×（Pd-Pw）/（Pa-Pw）公式計(jì)算IMR（Pa為主動(dòng)脈內(nèi)壓力）。

IMR的另一個(gè)特征是排除了基線血流量的作用，一個(gè)對(duì)瓣膜病患者的研究［25］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，患者CFR降低而IMR變化并不明顯，其原因是基線微循環(huán)阻力降低誘發(fā)的基線血流速度的增加，而并非CMVD所致。因此，微循環(huán)評(píng)價(jià)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用有助于我們對(duì)病理生理機(jī)制的理解和精準(zhǔn)治療。

2. 4 充血微循環(huán)阻力（hyperemic microvascular resistance，HMR）

HMR被定義為充血狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力（Pd）與平均峰值血流速度（average peak velocity， APV）之比。技術(shù)上可采用冠狀動(dòng)脈壓力和多普勒兩種導(dǎo)絲同時(shí)測量充血狀態(tài)下的Pd和APV，目前已有嵌有壓力和多普勒雙重感受器的導(dǎo)絲用于HMR的測量［26］。初步研究發(fā)現(xiàn)，CFR異常人群的HMR平均值為2.4，而CFR正常者的HMR值為1.9［27］；STEMI直接 PCI后即刻測量的HMR 升高是CMR評(píng)價(jià)的微血管損傷的預(yù)測因素，并與PET測量的心肌血流量減少相一致［26］。新近有研究比較HMR和IMR評(píng)價(jià)CMVD的準(zhǔn)確度，發(fā)現(xiàn)二者具有中等程度的相關(guān)性，而在預(yù)測CFR或CMR評(píng)價(jià)的微循環(huán)異常的準(zhǔn)確性方面，HMR好于IMR［28］。但是，現(xiàn)有關(guān)于HMR的研究證據(jù)并不充分。

2. 5 充血期絕對(duì)冠狀動(dòng)脈流量（absolute coronary blood flow，ABF）

ABF是基于熱稀釋原理的微循環(huán)評(píng)價(jià)指標(biāo)。2.8 F的特制導(dǎo)管同軸置于冠狀動(dòng)脈開口用于恒速持續(xù)室溫的生理鹽水輸注。簡化公式：ABF（Qb）=Qi（Tii/T ） ×1.08，Qi為鹽水輸注速度，Tii為已知的鹽水溫度，T為血液與鹽水混合后的溫度。有研究提示，盡管PCI前、后測得的心肌阻力沒有明顯變化，但PCI后ABF是增加的，PCI前心肌阻力與ABF增加存在相關(guān)性。目前，ABF僅處于研究階段［29］。

3 小結(jié)及展望

隨著對(duì)CMVD的認(rèn)識(shí)逐漸深入，我們需要精準(zhǔn)的CMVD的評(píng)價(jià)技術(shù)和方法。除上述評(píng)估方法外，還有諸如冠狀動(dòng)脈CTA測量CFR、新型心電圖 T 波分析程序識(shí)別、舌下顯微鏡測量的微血管糖萼功能等無創(chuàng)CMVD檢測方法，以及基于冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)技術(shù)的最小微循環(huán)阻力（mMR）、零血流壓力（Pzf）等有創(chuàng)CMVD檢測方法正在接受理論和臨床驗(yàn)證。臨床上，不同冠狀動(dòng)脈循環(huán)指標(biāo)的評(píng)價(jià)有利于加深對(duì)心肌缺血的再認(rèn)識(shí)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

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