陽(yáng)卓良，譚華清，唐湘宇，顏迪華，曾艷

在冠狀動(dòng)脈（冠脈）閉塞后側(cè)支血流可能足以滿(mǎn)足部分患者休息時(shí)的心肌需求，但普遍認(rèn)為側(cè)支循環(huán)通常不足以滿(mǎn)足運(yùn)動(dòng)時(shí)的心肌需求，并且可能無(wú)法預(yù)防冠脈閉塞時(shí)的心肌缺血。為了預(yù)防急性血管閉塞期間的心肌缺血，通常認(rèn)為20%～25%的流量足以提供靜息所需的血液供應(yīng)[1]，約1/4的無(wú)冠脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊呒?/3的冠心病患者有冠脈側(cè)支循環(huán)形成[2]，尚不清楚，但遺傳因素可能起到相應(yīng)作用[3]。

這些側(cè)支動(dòng)脈在閉塞性冠脈疾病的情況下為心肌提供了替代的血液供應(yīng)源，越來(lái)越多的證據(jù)表明其在冠心病患者中有相關(guān)保護(hù)作用。側(cè)支循環(huán)通過(guò)不同方法進(jìn)行評(píng)估，黃金標(biāo)準(zhǔn)涉及冠脈內(nèi)壓力測(cè)量[4]。雖然治療性誘導(dǎo)側(cè)支動(dòng)脈生長(zhǎng)的第一個(gè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)無(wú)效，但最近使用外部反搏動(dòng)脈或生長(zhǎng)因子如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的試驗(yàn)性研究已顯示出有希望的結(jié)果。目前對(duì)于引起不同個(gè)體之間側(cè)支循環(huán)生成差異的影響因素存在爭(zhēng)議。本文就近年來(lái)關(guān)于冠脈側(cè)支循環(huán)的形成機(jī)制和影響因素做一綜述。

1 冠脈側(cè)支循環(huán)形成的機(jī)制

側(cè)支生長(zhǎng)最重要的觸發(fā)因素是動(dòng)脈生成，是在內(nèi)皮水平流體剪切應(yīng)力以及骨髓來(lái)源的單個(gè)核細(xì)胞募集[5,6]。在大動(dòng)脈阻塞或阻塞后，在既存的側(cè)支吻合處發(fā)生陡峭的壓力梯度。這種壓力梯度是通過(guò)側(cè)支小動(dòng)脈的血流量增加形成的驅(qū)動(dòng)力，從而增加流體剪切應(yīng)力，流體剪切應(yīng)力再激活側(cè)支小動(dòng)脈內(nèi)皮。側(cè)支內(nèi)皮細(xì)胞感受剪應(yīng)力的確切方式仍未被揭示。機(jī)械感受是一個(gè)多因素的過(guò)程，目前認(rèn)為不僅需要在內(nèi)皮表面的某些機(jī)械敏感通道將物理力轉(zhuǎn)化為細(xì)胞反應(yīng)，且需將細(xì)胞作為一個(gè)整體，包括細(xì)胞骨架，內(nèi)皮糖萼作為一種機(jī)械傳感器[7,8]。然而，細(xì)胞表面上的某些陽(yáng)離子通道被認(rèn)為是機(jī)械力的直接受體（如剪切應(yīng)力：激活的內(nèi)皮可進(jìn)一步引發(fā)動(dòng)脈生成過(guò)程）。細(xì)胞粘附分子[細(xì)胞間粘附分子1（ICAM1），血管分子粘附分子1（VCAM1）]，被上調(diào)以促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞的粘附。與鄰近的平滑肌細(xì)胞發(fā)生串?dāng)_，導(dǎo)致產(chǎn)生一氧化氮（NO）等促動(dòng)脈分子[9]。除切向流體剪切應(yīng)力外，側(cè)支動(dòng)脈的周期性應(yīng)激也是激活內(nèi)皮和增加側(cè)支增生的另一種手段。

這些分子變化導(dǎo)致外周血單核細(xì)胞的局部吸引和活化。在這個(gè)過(guò)程中，它們是最重要的細(xì)胞。循環(huán)的單核細(xì)胞遷移通過(guò)內(nèi)皮；它們被激活并分泌基質(zhì)降解產(chǎn)物，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），導(dǎo)致動(dòng)脈外的重塑。并釋放其他細(xì)胞因子，協(xié)調(diào)動(dòng)脈發(fā)生的過(guò)程。例單核細(xì)胞如單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的化學(xué)引誘物，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖的促有絲分裂因子如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和腫瘤壞死因子（TNF）。后者通過(guò)其p55受體促進(jìn)側(cè)枝形成，如在小鼠敲除模型中證明的那樣[10]。

此外，多能骨髓干細(xì)胞歸巢到內(nèi)皮細(xì)胞是否會(huì)引起新的血管壁成分的形成一直存在爭(zhēng)議[11]。這些循環(huán)祖細(xì)胞的募集（由一氧化氮/活性氧平衡調(diào)節(jié)）可能與側(cè)支形成的分子基礎(chǔ)有關(guān)。需注意的是，一旦剪切刺激停止，側(cè)支動(dòng)脈經(jīng)常退化。這個(gè)被稱(chēng)為修剪的過(guò)程，最終只產(chǎn)生了少數(shù)幾個(gè)大口徑的側(cè)支動(dòng)脈，而不是大量的小型吻合血管[12]。

2 側(cè)支循環(huán)的評(píng)估方法

臨床上多數(shù)臨床醫(yī)生和研究者應(yīng)用Rentrop評(píng)分，但一般都是未阻塞對(duì)側(cè)血管。然而，對(duì)側(cè)冠脈增加了側(cè)支血管區(qū)域的背壓，低估了側(cè)支循環(huán)的程度。這種視覺(jué)方法還有其他一些局限性：它不是一個(gè)客觀的測(cè)量方法，受血壓，造影劑注射力及拍攝時(shí)間等的影響。

精確和定量的評(píng)估方法來(lái)區(qū)分有充分和不足側(cè)支循環(huán)功能的患者，侵入性方法仍然不可避免，目前最準(zhǔn)確的方法是側(cè)支血流指數(shù)（CFI）。有兩種方法可用：一種是基于多普勒速度測(cè)量，這是由頻繁偽影限制的。第二個(gè)更準(zhǔn)確，是基于壓力測(cè)量。對(duì)于多普勒方法，可以通過(guò)放置多普勒傳感器尖端導(dǎo)絲來(lái)測(cè)量某個(gè)冠脈的側(cè)支化。然后，通過(guò)冠脈的順行血流需球囊堵塞。用封閉血管遠(yuǎn)端的多普勒傳感器測(cè)得的血流速度來(lái)自側(cè)支血管。然后，對(duì)血管進(jìn)行血管成形術(shù)，使得沒(méi)有剩余的病變，并再次測(cè)量流速，這代表通過(guò)正常血管的流動(dòng)。而后將側(cè)支血流速度與已開(kāi)通的冠脈血流速度比較，并指出在突然血管閉塞情況下可通過(guò)側(cè)支循環(huán)保留的正常血流百分比[13]。

3 側(cè)支循環(huán)形成的影響因素

3.1 側(cè)支循環(huán)形成的決定性因素側(cè)支循環(huán)的形成受多種因素影響，此前有研究表明，冠脈狹窄程度、完全閉塞的存在、右冠脈狹窄、多處嚴(yán)重的冠脈狹窄和病變持續(xù)時(shí)間均與冠脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)展密切相關(guān)[1]。近年有研究者按良好和不良側(cè)支分組，右冠閉塞較左前降支和左回旋支閉塞更易于形成側(cè)支循環(huán)[14]。缺血及缺氧是側(cè)支循環(huán)形成的誘發(fā)因素，而冠脈狹窄病變程度及其時(shí)間可能是冠脈側(cè)支循環(huán)（CCC）形成的決定性因素。

先前的研究表明，冠心病中差的側(cè)支化與低度炎癥相關(guān)，如高敏C反應(yīng)蛋白水平升高[15]。急性期反應(yīng)物和炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-和白細(xì)胞介素-6被發(fā)現(xiàn)是冠脈側(cè)支不足的預(yù)測(cè)因子[16]。研究人員還報(bào)道了側(cè)支血管發(fā)育不良與可溶性粘附分子濃度升高之間的關(guān)聯(lián)[17]。這些數(shù)據(jù)清楚地表明炎癥活動(dòng)的增加與側(cè)支化程度較差有關(guān)。WBC及其亞型在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起主要作用。白細(xì)胞總計(jì)數(shù)對(duì)不利冠脈事件的影響在文獻(xiàn)中已得到很好證實(shí)，然而關(guān)于白細(xì)胞亞型與冠脈側(cè)支發(fā)育間關(guān)系的數(shù)據(jù)不足。在細(xì)胞水平上，炎癥細(xì)胞在側(cè)支循環(huán)形成過(guò)程中起重要作用。

3.2 臨床相關(guān)疾病對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響高血壓常伴隨冠脈儲(chǔ)備能力的下降，特別是心臟肥大的高血壓患者，其冠脈儲(chǔ)備可顯著下降。CCC的形成對(duì)心肌缺血缺氧、冠脈儲(chǔ)備下降具有代償能力，CCC形成程度與左室壁的厚度成正相關(guān)[18]。大多數(shù)關(guān)于高血壓與CCC關(guān)系的臨床研究顯示高血壓與CCC形成程度負(fù)相關(guān)[19]。Ko-erselman等[20]對(duì)237例冠心病患者的研究表明，高血壓患者CCC形成情況比無(wú)高血壓者要差。并且進(jìn)行了邏輯回歸分析，發(fā)現(xiàn)有CCC形成的患者，其Rentrop分級(jí)與收縮壓、脈壓呈負(fù)相關(guān)，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。筆者認(rèn)為高血壓患者常存在左室壁厚度增加，側(cè)支循環(huán)與左室壁厚度或許存在相關(guān)性。高血壓與CCC間的相關(guān)性一直存在爭(zhēng)議，有待研究。高血壓患者在無(wú)禁忌癥情況下一般選擇ACEI及ARB類(lèi)降血壓藥物，有研究表明此類(lèi)藥物可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的生成[21]?？赡苁茿CEI及ARB影響了血管緊張素的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，影響了VEGF、FGF、PDGF等的生存，但并沒(méi)有直接證據(jù)可證明，降壓藥本身也可能有影響CCC的形成，需進(jìn)一步研究。

Rocic等[22]研究表明2型糖尿病和代謝綜合征側(cè)支生長(zhǎng)受損。糖尿病的主要特征之一是持續(xù)的炎癥狀態(tài)，可在血管和心肌中觀察到氧化應(yīng)激升高和內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞功能是側(cè)支形成的基礎(chǔ)，NO是側(cè)支循環(huán)發(fā)育所必需的，糖尿病和代謝綜合征嚴(yán)重?fù)p害冠脈側(cè)支生長(zhǎng)。He等[23]將180例冠心病患者按照Rentrop分級(jí)方法分為側(cè)支不足和側(cè)支豐富兩組來(lái)比較CCC生成的影響因素。調(diào)整年齡，性別，吸煙習(xí)慣，高血壓，糖尿病和血脂異常等混雜因素，顯示FBG水平（OR=1.374，P=0.005）是CCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線顯示FBG預(yù)測(cè)CCC差的最佳分界點(diǎn)為5.8 mmol/L，ROC曲線下面積為0.656（P=0.001）。說(shuō)明空腹血糖升高與CCC的形成負(fù)相關(guān)。糖尿病患者應(yīng)積極控制血糖于正常范圍，以預(yù)防心血管疾病的突發(fā)情況。

在Forbes[24]研究中，將冠心病合并尿毒癥的患者（肌酐清除率＜80 ml/min）與對(duì)照組（非尿毒癥者的冠心病患者）相比，前者CCC形成水平顯著低于后者，而患者肌酐值與冠脈側(cè)支Rentrop評(píng)分有明顯負(fù)相關(guān)性，即尿毒癥患者的CCC形成情況較差。高血壓病和慢性腎病?；橐蚬ㄟ^(guò)RAS系統(tǒng)相互影響，臨床上難以區(qū)分。糖尿病也可發(fā)展為糖尿病腎??；而慢性腎病往往可引起糖代謝紊亂及胰島素抵抗?？傊?，同時(shí)患有慢性腎病、高血壓病、糖尿病的患者，其三者間可相互作用，均可引起CCC形成不良。

現(xiàn)在由于城市化速度快，不必要的高能量攝入和久坐的生活方式，使得冠脈疾病成為一個(gè)日益重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。對(duì)于嚴(yán)重的冠心病患者來(lái)說(shuō)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)來(lái)進(jìn)行血運(yùn)重建是一種可靠的治療方法。然而，不幸的是，在一些嚴(yán)重的CAD患者沒(méi)有辦法進(jìn)行血運(yùn)重建。在這些嚴(yán)重的CAD患者中，或許側(cè)支血管可以向缺血區(qū)提供部分的血液供應(yīng)，有助于維持其心肌活性和心室功能，甚至改善其生活質(zhì)量。

3.3 影響側(cè)支循環(huán)形成的因子研究表明[25]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維生長(zhǎng)因子（FGF）、PDGF等參與CCC的形成。而miRNA-145是VEGF的表達(dá)中的抑制因子，參與調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞表型的改變及血管新生，miR-126在VEGF表達(dá)過(guò)程中與miRNA-145相互協(xié)調(diào)，其可促進(jìn)VEGF表達(dá)。血漿中miRNA-145與VEGF呈負(fù)相關(guān)，VEGF水平與CCC的形成水平呈正相關(guān)，而miRNA-145相對(duì)表達(dá)與CCC呈負(fù)相關(guān)[26]。隨著新技術(shù)的發(fā)展會(huì)有更多的因子通過(guò)VEGF途徑影響側(cè)支循環(huán)的形成。

Apelin的是一種多肽分子，首先從牛胃組織中分離。它是人類(lèi)孤兒G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體[27]。Sorli等[28]研究表明Apelin是腫瘤血管形成的上調(diào)因子。其表明apelin在體外和體內(nèi)血管生成中起到積極調(diào)解的作用，主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)跟心血管系統(tǒng)[29]。近年研究中，Zhang等[30]研究Apelin對(duì)心肌梗死的影響，Apelin可促進(jìn)大鼠心臟側(cè)支血管的形成，Apelin可促進(jìn)CCC形成，血漿Apelin濃度可作為預(yù)測(cè)CCC的獨(dú)立標(biāo)志[31]。

目前數(shù)據(jù)表明[32]，血清Lp(a)水平是對(duì)使用Rentrop分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估的差CCC的有價(jià)值且獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，Zhou等研究表明高血漿網(wǎng)膜素-1水平與CCC發(fā)展有關(guān)，研究結(jié)果表明，其可作為預(yù)測(cè)病變狹窄90%冠脈閉塞患者側(cè)支循環(huán)的豐富程度[33]。

3.4 促進(jìn)側(cè)支化的因素在對(duì)冠脈側(cè)支循環(huán)的研究背景下，研究者已發(fā)現(xiàn)了幾種有效促進(jìn)CCC發(fā)生的方法，剪切應(yīng)力和單核細(xì)胞的重要作用都被用作誘導(dǎo)側(cè)支形成的靶點(diǎn)。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）是增加單核細(xì)胞數(shù)目的生長(zhǎng)因子，它們顯示了改善側(cè)支功能[34,35]。作用機(jī)制可能是通過(guò)它們對(duì)單核細(xì)胞數(shù)量的影響，也可能是通過(guò)影響單核細(xì)胞的基因表達(dá)譜，另一個(gè)機(jī)制是從骨髓中釋放內(nèi)皮祖細(xì)胞[35]。另一種治療方式是通過(guò)體外反搏（ECP）或通過(guò)身體運(yùn)動(dòng)增加剪應(yīng)力[36]；兩種策略都已證實(shí)了對(duì)側(cè)支功能的影響。體外反搏（ECP）可看作是體育鍛煉的模擬，因?yàn)樗黾恿藘?nèi)皮細(xì)胞的剪切力。某些藥物也有促側(cè)支化的作用，如ACEI及ARB類(lèi)、他汀類(lèi)、硝酸酯類(lèi)、低分子肝素等藥物也可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的影響，但證據(jù)不足，其機(jī)制有待研究。

5 小結(jié)

CCC的發(fā)展是對(duì)慢性心肌缺血的適應(yīng)性反應(yīng)，CCC的發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程，涉及多種炎癥細(xì)胞類(lèi)型及細(xì)胞外基質(zhì)成分。冠脈側(cè)支循環(huán)在急性冠脈綜合征急性期的保護(hù)作用包括降低缺血性損傷，預(yù)防致命性心律失常，預(yù)防室壁瘤的形成、改善左心室功能。側(cè)支循環(huán)可滿(mǎn)足休息時(shí)心肌的血供需求，但增加心肌耗氧（例如運(yùn)動(dòng)）時(shí)往往不足。盡管冠脈病變的狹窄程度相似，但冠脈狹窄或閉塞患者會(huì)形成不同程度的側(cè)支循環(huán)，其中炎癥細(xì)胞水平和某些生長(zhǎng)因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素）被認(rèn)為是側(cè)支發(fā)育的潛在決定因素?？刂蒲獕?、監(jiān)測(cè)血糖、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、體外反搏等可促進(jìn)側(cè)支血管的生長(zhǎng)。CCC形成情況對(duì)冠心患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，可對(duì)指導(dǎo)其臨床治療提供有價(jià)值的線索。