何續(xù)遜 李云紅 楊榮 董正宇 焦愛民 嚴文躍

中晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)常規(guī)化療的療效已達瓶頸，且復發(fā)轉(zhuǎn)移難以避免，故化療增效和維持治療措施的探討已成為臨床高度關(guān)注的問題之一。近年來所提倡的抗血管生成藥貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素與化療聯(lián)合應(yīng)用主要以增敏為主[1-2]，和貝伐珠單抗、西妥昔單抗、培美曲塞(非鱗癌者)、吉西他濱、多西他賽、厄洛替尼等維持治療可以延長無進展生存期(progression-free survival, PFS)[1-4]，但由于價格昂貴和/或副作用，使大多數(shù)患者尤其是老年患者難以承受。為了探索較為實用的化療增效和維持治療措施，我們以口服具有腫瘤新生血管抑制作用的中成藥參一膠囊(Rg3)和以環(huán)氧合酶-2(COX-2)為特異靶點的抑制劑塞來昔布與化療同步以增效，并長期服用參一膠囊維持治療，用于18例晚期NSCLC患者取得了較好的臨床緩解率(objective response rate, ORR)和PFS之效果，現(xiàn)報道如下。

材料與方法

一、臨床資料

2005年5月至2011年11月鹽城市腫瘤醫(yī)院住院肺癌中，自愿接受參一膠囊+塞來昔布與化療同步增效，并繼以參一膠囊維持治療的晚期NSCLC患者18例。男性13例，女性5例。年齡45～85周歲，中位年齡62歲。病理類型：腺癌11例，鱗癌7例。分期：Ⅲa期、Ⅲb期各4例，Ⅳ期10例?；熜再|(zhì)：Ⅲa期術(shù)后輔助化療4例，Ⅲb期和Ⅳ期姑息性化療14例。本項目獲院醫(yī)學倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書。

二、治療方法

1. 一線化療： GP方案7例；TP方案和DP方案共7例；PP方案(培美曲塞+順鉑)3例；單純中藥(參一膠囊+參蓮膠囊)1例(為85歲，左肺鱗癌IIIb期伴高血壓病、冠心病、糖尿病、老年慢性支氣管炎、肺氣腫者)。術(shù)后輔助化療為4周期，姑息性化療均為6周期。所有化療藥物均為經(jīng)鎖骨下中心靜脈置管途徑給藥。

2. 化療增效措施： 化療前2～3 d起至化療結(jié)束同時服用：參一膠囊20 mg，2次/d，塞來昔布200 mg(>60歲者)或400 mg，2次/d(<60歲者)。有1例85歲高年伴高血壓、冠心病者為服拜阿司匹林100 mg，1次/d。

3. 維持治療措施： 化療結(jié)束后繼以參一膠囊20 mg，2次/d，長期服用至PD或5年(未PD者)。

4. 療效評價及隨訪： 按RECIST標準，化療中每兩周期評價一次，維持治療期間，若有異常癥狀或體征及時復查評價，若無異常定期復查，2年內(nèi)：每3～4個月復查評價一次；3～5年內(nèi)：每6個月復查評價一次；5年后：每年復查評價一次。隨訪至2017年5月底。

5. 觀察指標： ①一線增效化療的ORR：CR、PR、SD、PD；②維持治療效果：PFS及OS。

結(jié) 果

一、近期臨床療效

術(shù)后輔助化療者4例：無可測量指標評價，均無PD跡象。姑息性一線化療13例及參一膠囊+參蓮膠囊并拜阿司匹林姑息治療1例：SD 5例(35.71%，5/14)，PR 4例(28.57%，4/14)，CR 5例(35.71%，5/14)，ORR 9例(64.29%，9/14)。

二、維持治療效果

1. PFS： 5～140個月，中位PFS 18.5個月。其中有PFS 77個月、140個月兩位存活者仍為無病生存(DFS)，故中位PFS必將超過18.5個月。

2. OS： 14～140個月，中位OS 53個月。本組中有三個因素影響中位OS: ①18例中有11例(61.11%)PD后接受過二線及以上治療，起到了延長OS作用；②有2例分別死于心臟疾病和外院消融療法并發(fā)大出血，則意外的縮短了OS；③現(xiàn)共有3例仍存活，將會進一步延長OS。

三、藥物副作用

維持治療中發(fā)生副作用1例(5.56%，1/18)。表現(xiàn)為咽喉干燥，并牙痛、口唇潰瘍。經(jīng)暫停參一膠囊并加服六味地黃丸及對癥處理而愈。無藥物治療相關(guān)性死亡。

討 論

本組晚期NSCLC在標準一線化療方案基礎(chǔ)上同步加服參一膠囊和塞來昔布以增效，并繼以長期口服參一膠囊維持治療，所取得ORR 64.29%的近期療效，和中位PFS 18.5個月及中位OS 53個月的遠期療效，均已大大突破了目前單純標準化療的療效瓶頸，提示與加服該兩藥的增效和維持治療作用有相當重要的關(guān)系。

參一膠囊為我國研究開發(fā)的中藥一類抗癌新藥，大量基礎(chǔ)和臨床研究證明具有如下八個方面的抗腫瘤作用：①誘導腫瘤細胞凋亡；②抑制腫瘤細胞增殖；③抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；④抑制腫瘤血管生成；⑤逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥作用；⑥影響腫瘤信號傳導相關(guān)基因的表達；⑦增強患者免疫力；⑧與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的增效減毒作用，及增加放療敏感性[5-8]。該藥最早由孫燕院士牽頭應(yīng)用于晚期NSCLC的多中心雙盲隨機臨床研究[9]，證實參一膠囊聯(lián)合化療能顯著提高化療療效，明顯延長患者生存期5.6個月，且臨床癥狀明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。鑒于上述八大抗腫瘤作用及其多中心雙盲隨機臨床研究的良好結(jié)果，隨后大量臨床應(yīng)用廣泛展開，文獻報道甚多。朱際平等[10]曾納入了多項研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示參一膠囊聯(lián)合化療治療NSCLC與單純化療相比，化療緩解率顯著提高，可顯著改善患者KPS評分，延長患者中位生存期。陸明偉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，參一膠囊對不同組織學類型NSCLC之間的療效無顯著性差異，適用于所有NSCLC患者。參一膠囊作為口服抗腫瘤血管生成藥物已寫入了非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)2011年第一版[1]。顯然，參一膠囊的化療增效作用具有充分的理論和循證醫(yī)學證據(jù)。

塞來昔布的增效作用：塞來昔布為選擇性COX-2抑制劑，原本為一階梯止痛劑，但多年來國內(nèi)外大量基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)具有多種抗腫瘤作用。郝興等[12]綜合國內(nèi)外大量研究，歸納出塞來昔布具有如下五個方面的抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞增殖，與誘導凋亡；抑制端粒酶活性；抑制腫瘤血管形成；降低腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力；增強放療與化療敏感性。國內(nèi)外對于塞來昔布放化療增效作用的研究報道較參一膠囊更多，任春利等[13]納入8項隨機對照研究薈萃分析，鄧漢宇等[14]納入12項隨機對照研究進行Meta分析，其結(jié)果均證實塞來昔布聯(lián)合化療較單純化療可顯著提高NSCLC患者治療的有效率(P=0.001)。結(jié)合文獻分析本組中14例患者姑息性一線化療6周期后取得顯著的近期有效率與中西藥優(yōu)化組合同時加服參一膠囊和塞來昔布更強的聯(lián)合增效作用有重要的關(guān)系，而中位PFS(18.5個月)的延長與塞來昔布的應(yīng)用并無直接關(guān)系。

鑒于參一膠囊具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成、影響腫瘤信號傳導相關(guān)基因的表達及增強免疫等作用，用于一線化療后取得SD和PR仍有殘存病灶的患者，長期維持治療對持續(xù)抑制腫瘤，延緩或推遲復發(fā)、轉(zhuǎn)移均有較好的作用；對于取得CR和Ⅲa期術(shù)后輔助化療的患者，可起到保持或鞏固現(xiàn)有療效，改善生活質(zhì)量的效果。夏紅霞等[15]和方珊珊等[16]分別納入12項和14項研究薈萃分析，結(jié)果顯示參一膠囊不僅可顯著提高近期有效率，而且還可提高1年和2年生存率。近年已有不少參一膠囊維持治療晚期NSCLC的臨床研究報道，顯示其可改善晚期NSCLC患者PFS及OS[17-18]，并可改善生活質(zhì)量，提高免疫功能，有利于更多患者接受二線治療[19-23]，且耐受性及安全性良好[17-23]。本組取得中位PFS 18.5個月及中位OS 53個月的結(jié)果，且在3例仍存活者中有2例仍為DFS，其最終中位PFS及OS均將更長；18例中有11例(61.11%)獲得并可耐受二線及以上治療；僅1例有輕度藥物副作用。與上述多項報道結(jié)果相似。

本文結(jié)果： ①顯示單純參一膠囊即有化療增效作用[1, 9-11]，同樣單純?nèi)麃砦舨家灿谢熢鲂ё饔肹12-14]，但如中西藥優(yōu)化組合將二者同時用于化療其增效作用會更強。病例數(shù)較少和缺乏對照組為最大不足，有待今后進一步完善。