劉艷娟 楊明煒 張明敏 黃光英

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，武漢 430030

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上流產(chǎn)者，其發(fā)生率占妊娠總數(shù)的1%～5%[1]，下次妊娠自然流產(chǎn)再發(fā)生風險高達70%～80%[2]，嚴重影響患者的身心健康。約66%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者被證實存在至少1種遺傳性或獲得性止血功能異常，即血栓前狀態(tài)(PTS)[3]。因此，對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的研究已成為生殖領(lǐng)域的研究熱點。

黃光英教授系湖北省名中醫(yī)、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合婦科臨床、教學和科研工作五十余年，潛心研究婦科疑難雜病，鉆研古籍，有著豐富的臨床經(jīng)驗，且科研成果豐碩，2017年獲中西醫(yī)結(jié)合學會終生成就獎。臨床實踐中，黃師發(fā)現(xiàn)單用補虛法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果差強人意，結(jié)合當今社會的生活特點，導(dǎo)師認為血瘀在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視，尤其是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)，故可遵循中醫(yī)滑胎血瘀證或含血瘀證的本虛標實證進行診治，據(jù)此認為補腎益氣活血法也是安胎的重要方法之一。胚胎著床發(fā)生在妊娠極早期、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩多發(fā)生在妊娠中晚期，鑒于補腎益氣活血法對妊娠極早期和妊娠中晚期的血瘀狀態(tài)均有改善作用，導(dǎo)師將補腎益氣活血法運用于妊娠早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的保胎治療，取得了滿意療效。茲將黃師運用補腎益氣活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的學術(shù)經(jīng)驗整理總結(jié)如下。

1 血栓前狀態(tài)與中醫(yī)血瘀證的相關(guān)性

血栓前狀態(tài)是指機體持續(xù)高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成傾向，其病理基礎(chǔ)是在血管內(nèi)皮細胞、血小板、凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)的綜合作用下導(dǎo)致的病理性血液凝固度增高[4]。血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。前者是因機體凝血和纖溶相關(guān)基因突變造成；后者主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。血瘀證是指由于血液流變學異常、血小板聚集增高或釋放功能亢進、血流動力學障礙、血液凝固性增高或纖溶性降低等，血液呈現(xiàn)出“濃、黏、凝、聚”的高凝狀態(tài)[5]?？梢?，血栓前狀態(tài)與中醫(yī)學血瘀證均表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，二者有相似之處，血栓前狀態(tài)可按中醫(yī)血瘀證辨證，予活血法治療。

妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應(yīng)下降，導(dǎo)致絨毛梗死及蛻膜血管纖維素樣壞死，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn)[6]。學者對RSA患者的流產(chǎn)組織進行病理檢查，發(fā)現(xiàn)在底蛻膜、胎盤絨毛組織及臍帶血管內(nèi)均有微血栓形成[7]。存在血栓前狀態(tài)的妊娠期婦女，胎盤梗死的發(fā)生率達72%～89%。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的中醫(yī)病因病機為素有脾腎氣虛，加之瘀血阻滯，導(dǎo)致屢孕屢墮，故可按滑胎脾腎氣虛兼血瘀證進行辨證，予補腎益氣活血法治療。

但是，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)學“滑胎”范疇，也稱為“數(shù)墮胎”、“屢孕屢墮”，治療多以補腎固沖為大法，輔以扶脾、益氣、養(yǎng)血，以防動胎之弊，活血法屬慎用或禁用之法。用活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)與中醫(yī)理論保胎中慎用或禁用活血法似有相悖之處，因此，研究補腎益氣活血法，尤其是活血法，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的運用尤為重要。

2 血瘀在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)發(fā)生發(fā)展中的作用

傳統(tǒng)理論認為，導(dǎo)致滑胎的主要病機是脾腎兩虛、氣血虛損。妊娠有賴于腎氣盛，天癸至，沖任相資；胎元的健固亦須依賴腎以系胎、氣以載胎、血以養(yǎng)胎。越來越多的醫(yī)家認識到：在脾腎氣虛的基礎(chǔ)上，瘀血阻滯是導(dǎo)致屢孕屢墮的直接原因。

2.1 脾腎氣虛為本，使胎元失固護

腎虛不能榮系胎元，胎孕與腎氣、沖任二脈關(guān)系密切。腎主生殖，系胞脈，為胎元之根。正如《女科經(jīng)綸》云：“女之腎脈系于胎，是母之真氣，子之所賴也，若腎氣虧損，便不能固攝胎氣”?！陡登嘀髋啤吩疲骸澳I水足而胎安，腎水虧而胎動?！薄夺t(yī)學衷中參西錄》亦言：“男女生育，皆賴腎臟作強，腎旺自能蔭胎也?！?/p>

氣虛不能固攝胎元，宋代陳自明《婦人大全良方》言：“若氣血虛損者，子臟為風冷所居則氣血不足。故不能養(yǎng)胎所以數(shù)墮也”。脾為后天之本、氣血生化之源、胎元之莖，脾胃健運，方能如《醫(yī)宗金鑒》所云：“氣血充實胎自安”。傅青主亦指出：“氣血不足，氣虛不能固護胎元”。

2.2 血瘀胞脈為標，使胎元失濡養(yǎng)

早在《靈樞·邪氣臟腑病形》中就有瘀血導(dǎo)致滑胎的描述：“有所墮墜，惡血留內(nèi)。”清代王清任《醫(yī)林改錯》對其病機亦有闡述：“常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地，……血既不入胞胎，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)。”因瘀積胞宮，阻礙胚胎生長，同時瘀血阻絡(luò)，胚胎失養(yǎng)，故發(fā)生滑胎。

血瘀致滑胎分虛實兩端。虛者為腎虛精虧致瘀、氣血虧虛致瘀。①腎虛血瘀：腎精充足，腎精化腎氣，腎氣旺盛，從而推動全身氣血津液的運行。若腎虛陽氣不足，陽虛生寒、寒客于血脈而致瘀血內(nèi)阻；若腎中陰精不足，精血同源，津枯血少，脈道瘀塞不通，最終導(dǎo)致血瘀的發(fā)生。②氣虛血瘀：氣為血之帥，氣虛帥血無力，血液運行遲緩，血脈瘀阻。正如王清任《醫(yī)林改錯》中所說“元氣既虛，不能達于血管，血管無氣必停留而瘀”。《景岳全書》中也指出“凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛不滯，虛則無有不滯者”。

實者主要表現(xiàn)在氣機郁滯致瘀。反復(fù)流產(chǎn)易致肝氣郁結(jié)，血行不暢，胞脈阻滯，瘀滯停積則成瘀，如此往復(fù)無端，則頑固難治。反復(fù)多次手術(shù)損傷，胞脈受損，離經(jīng)之血即為瘀；久病必瘀，極易引起子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、囊腫、盆腔炎、輸卵管堵塞等病癥；瘀作為病理產(chǎn)物性致病因素，又反過來嚴重影響再次懷孕。

各病理因素相互影響，相互作用，虛實夾雜，最終導(dǎo)致血行不暢，血脈瘀阻于胞宮。

有學者對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)各中醫(yī)證型的發(fā)病因素及與血栓前狀態(tài)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，150例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，血瘀證所占比例最大，占34.7%，顯著高于腎虛證、脾腎兩虛證、氣血虛弱證[8]?？梢?，瘀血作為病理產(chǎn)物性致病因素，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

3 補腎益氣活血法在妊娠中的運用

雖然大多數(shù)醫(yī)家主張孕期慎用或禁用活血法，中醫(yī)理論認為“有是證，用是藥”，黃光英教授謹遵辨證論治的原則，于妊娠期靈活運用補腎益氣活血法。臨床及實驗研究均證實，補腎益氣活血法可改善子宮內(nèi)膜著床微環(huán)境，提高胚泡著床率，亦可促進宮內(nèi)生長受限胎兒生長，并較全面地闡明了相關(guān)作用機理。

在胚泡著床期，運用補腎益氣活血法能顯著提高施行IVF-ET不孕患者的臨床妊娠率。實驗研究[9-14]表明，補腎益氣活血方能：①促進孕激素受體表達及子宮內(nèi)膜蛻膜化；②促進子宮內(nèi)膜雌激素受體及整合素β3表達，促進腺體細胞凋亡，促進胞飲突的表達；③提高局部血管滲透性，促進血管生成，并抑制子宮內(nèi)膜過強的炎癥及免疫排斥反應(yīng)，改善著床微環(huán)境。

胎兒宮內(nèi)生長受限(FGR)發(fā)生在妊娠中晚期，運用補腎益氣活血法能促進FGR胎兒生長發(fā)育，明顯改善新生兒的出生體重。FGR是指經(jīng)超聲評估胎兒的體重，低于同孕齡平均體重的兩個標準差，是產(chǎn)科嚴重的并發(fā)癥之一。FGR的發(fā)病原因較復(fù)雜，約1/3的FGR是由胎盤因素引起。血液的高凝狀態(tài)導(dǎo)致胎盤血流灌注不足是最常見的原因。多項研究認為，F(xiàn)GR時子宮螺旋小動脈可表現(xiàn)為血管硬化和纖維蛋白原沉積，造成血管部分或全部堵塞，胎盤絨毛血管床減少，胎盤梗死，導(dǎo)致絨毛血管間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運受阻，從而影響胎兒的宮內(nèi)生長發(fā)育。補腎益氣活血法可改善孕婦血液高凝狀態(tài)，減少血液黏稠度，增加胎盤血液灌注量，改善宮內(nèi)微環(huán)境，促進胎兒的生長發(fā)育，延長孕周。其機制可能為：促進胎盤血管內(nèi)皮細胞合成與分泌NO、PGI2等擴血管活性物質(zhì)，而抑制縮血管活性物質(zhì)的分泌，改善胎盤血液循環(huán)；抗紅細胞脂質(zhì)過氧化，保護紅細胞膜ATPase，提高紅細胞膜的流動性；保護胎盤組織的結(jié)構(gòu)完整性，促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收；調(diào)節(jié)多種FGR相關(guān)基因的表達，激活促進細胞增殖分化的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，促進胎兒在宮內(nèi)的生長發(fā)育[15]。

可見，“有故無殞，亦無隕也”，在妊娠期可以應(yīng)用活血法，而且靈活恰當運用補腎益氣活血法具有良好的治療效果。

4 補腎益氣活血法在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的應(yīng)用

存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學檢查，例如凝血相關(guān)檢查，包括凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)及D-二聚體(D-D)；相關(guān)自身抗體，包括抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(LA)；以及同型半胱氨酸(Hcy)等血栓前狀態(tài)標志物的檢測，也沒有明確的診斷標準，治療多采用低分子肝素等抗凝治療，但這些藥物除了有出血傾向等不良反應(yīng)以外，也缺乏足夠的證據(jù)表明常規(guī)應(yīng)用可以改善妊娠結(jié)局[6]。因此，尋求復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的有效中醫(yī)治療尤為重要。

血栓前狀態(tài)的婦女雖無明確血液學檢查異常，但有證可辨，既然補腎益氣活血法對妊娠極早期和妊娠中晚期的血瘀狀態(tài)均有改善作用，在辨證論治的前提下，應(yīng)可運用補腎益氣活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)，且無動胎之虞?！毒霸廊珪吩疲骸鞍蔡ブ讲豢蓤?zhí)，亦不可泥其月數(shù)，但當隨證隨經(jīng)，因其病而藥之，乃為至善?！毖a腎益氣活血法既補腎益氣而安胎，又活血化瘀祛病因，是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的重要治療方法。

早在《金匱要略》就有運用活血法安胎的記載，《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》記載了8首治療妊娠病的方劑，其中6首含有當歸、川芎、牡丹皮、赤芍等活血藥物，并提出：“所以血不止者，其癥瘕不去故也，當下其癥瘕，桂枝茯苓丸主之?！薄夺t(yī)林改錯》中云：“常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地，胎至三月再長，其內(nèi)無容身之地，胎病靠擠……故先見血；血既不入胞胎，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)?！笨梢?，滑胎可因瘀積胞宮，阻礙胚胎生長，同時瘀血阻絡(luò)，胚胎失養(yǎng)。王清任還創(chuàng)立了少腹逐瘀湯治療滑胎：“懷胎至兩個月前后，將此方服三五付，或七八付，將子宮內(nèi)瘀血化凈，小兒身長有容身之地，斷不致小產(chǎn)”，并稱此方“去疾、種子、安胎、盡善盡美，真良善方也，其效不可盡述”。明代《普濟方》提到：“亦有婦人年方壯歲，致服補暖之藥，而使胞門子戶反為藥所燥搏，使新血不滋，舊血不下，設(shè)或有子，不以遲晚則必墮?！逼渲赋鰦D女因多服用熱性藥物，熱伏胞宮，煎熬津液，血行不暢，瘀血不下，新血不生，而致滑胎。

目前一些醫(yī)家也逐漸認識到瘀血與滑胎的相關(guān)性。對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的文獻統(tǒng)計顯示，在25篇標準文獻中有13篇文獻報告了其中醫(yī)證型為血瘀證或含血瘀證的本虛標實證，并用活血藥物治療取得一定的療效[16]；有學者對不明原因RSA的證型分布研究發(fā)現(xiàn)，300例患者中腎虛血瘀證占總病例數(shù)的82.3%[17]；也有學者指出腎虛血瘀貫穿復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的全過程，運用補腎化瘀法治療，療效確切[18]；補腎化瘀法可調(diào)節(jié)抗凝系統(tǒng)，使ACA轉(zhuǎn)陰率達83.3%，改善血栓前狀態(tài)，起預(yù)防與保胎的雙重療效[19-21]。用益氣活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，妊娠成功率可達87.5%，高凝相關(guān)指標亦明顯下降[22]。

5 典型病案

程某，女，31歲，2015年5月6日初診。主訴：不良妊娠史3次?；颊?008年10月、2013年12月、2014年9月3次胚胎停育，均為停經(jīng)50天左右稽留流產(chǎn)，并行清宮術(shù)。14歲初潮，月經(jīng)規(guī)律，26～30天一行，6天干凈，量中等，偶爾輕度痛經(jīng)。末次月經(jīng)2015年4月30日，量中，伴少許血塊，無腹痛，6天凈?？滔拢杭{可，二便調(diào)，夜寐安。舌暗紫尖紅、舌中見大裂紋苔薄白，脈細弦。遂完善相關(guān)檢查：甲狀腺功能正常；甲狀腺免疫全套正常；凝血常規(guī)檢查陰性；血小板最大聚集率正常范圍；D-D正常范圍；抗磷脂抗體陰性(ACA、β2 GP1、LA)、血栓彈力圖檢查陰性；封閉抗體陽性；淋巴細胞亞型正常范圍；葉酸轉(zhuǎn)化能力正常，高同型半胱氨酸血癥風險低；雙方染色體核型正常。男方精液常規(guī)正常范圍。西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。中醫(yī)診斷：滑胎。

患者無明顯不適，相關(guān)檢查未見異常，故以中醫(yī)調(diào)周法進行調(diào)理，擇期監(jiān)測卵泡。2015年5月11日(月經(jīng)D12)卵泡監(jiān)測：子宮大?。?.6 cm ×2.9 cm ×4.2 cm，內(nèi)膜0.45 cm，雙側(cè)卵巢可見約10個卵泡回聲，最大一個0.75 cm×0.70 cm。2015年6月2日(月經(jīng)D3)性激素：促黃體素3.79 mIU/ml，促卵泡激素3.5 mIU/ml，睪酮0.27 mIU/ml，泌乳素12.55 mIU/ml，雌二醇86.8 pg/mL。繼續(xù)以中醫(yī)調(diào)周法進行調(diào)理，并適時監(jiān)測卵泡，待卵泡發(fā)育適當時指導(dǎo)試孕。調(diào)理半年后，2016年1月27日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D12)：內(nèi)膜厚0.5 cm，雙側(cè)卵巢均可見大于12個小卵泡回聲，左側(cè)最大一個1.5 cm×1.3 cm。2016年1月29日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D14)：內(nèi)膜厚0.78 cm，雙側(cè)卵巢可見數(shù)個卵泡回聲，最大一個0.9 cm×0.7 cm。查葡萄糖耐量及胰島素抵抗試驗陰性。提示可能小卵泡排卵，繼續(xù)予中藥調(diào)周法調(diào)理。

2016年7月5日月經(jīng)來潮，量中、色暗、血塊，痛經(jīng)，6天凈。2016年7月15日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D11)：內(nèi)膜0.75 cm，雙側(cè)卵巢均可見數(shù)個卵泡回聲，左側(cè)最大一個2.1 cm×1.6 cm。予中藥益氣溫陽法促排卵，并指導(dǎo)同房，2016年7月18日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D14)：內(nèi)膜厚0.8 cm，雙側(cè)卵巢均可見數(shù)個卵泡回聲。予中藥補腎益氣法促進胚泡著床，2016年8月1日(月經(jīng)D28)孕酮42.37 nmol/L，血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)923.42 IU/L，確定妊娠，續(xù)以壽胎丸保胎。

2016年9月3日(停經(jīng)58天)，患者無明顯誘因陰道出血，色暗淡、量不多，伴小腹隱痛，靜臥休息無緩解，次日就診，訴惡心，晨起嘔吐，納差，乏力，小腹隱痛，二便調(diào)，寐可，陰道出血色暗質(zhì)干，舌暗紫舌尖有瘀點，苔薄白，脈弦。查孕酮15 nmol/L，血β-HCG大于40000 IU/L。B超：增大的子宮內(nèi)可見4.4 cm×2.8 cm孕囊回聲，內(nèi)可見卵黃囊及胚胎，CRL 2.1 cm，可見心管搏動。提示宮內(nèi)早孕，胚胎存活(相當于孕8周5天)。查：甲狀腺功能、凝血常規(guī)檢查、D-二聚體、抗磷脂抗體、血栓彈力圖檢查、淋巴細胞亞型，均無異常?；颊叱Ｒ?guī)的血栓前狀態(tài)檢測指標雖未見異常，中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀，治以補腎益氣活血安胎，處方：菟絲子30 g，桑寄生15 g，續(xù)斷15 g，黃芪20 g，黨參20 g，麩炒白術(shù)30 g，熟地黃20 g，白芍30 g，當歸12 g，川芎10 g，砂仁4 g，炙甘草6 g，仙鶴草10 g，免煎中藥5劑，每天1劑，分2次沖服。復(fù)診：無出血，仍有小腹不適，舌暗，脈弦，上方去仙鶴草繼服7劑；再診：無腹痛，舌淡紅，去川芎、砂仁；再診效不更方。2016年9月28日，胎兒三維NT檢查：單活胎(相當于孕11周6天)，NT值正常范圍。患者無其他不適，遂停藥。2017年3月6日剖宮產(chǎn)一健康男嬰，母子平安。

按語：患者有3次流產(chǎn)史，皆在孕9周應(yīng)期而落，西醫(yī)檢查無明顯異常，但多次監(jiān)測卵泡提示卵泡并非最佳狀態(tài)，故以中醫(yī)調(diào)周治療，終致卵泡達較好狀態(tài)而指導(dǎo)受孕并成功。接近孕9周時患者陰道出血伴腹痛，因恐再次流產(chǎn)而極度緊張，肝郁血瘀，故辨為脾腎氣虛兼血瘀，以補腎益氣活血法安胎，終獲佳音。