李峰，祝東林，陳道文，林興建

急性間歇性血卟啉病(AIP)是一種常染色體顯性遺傳疾病，臨床表現可累及多個系統(tǒng)，癥狀多變，缺乏特異性，易被漏診和誤診?，F報道1例被多次誤診為急腹癥、抑郁癥和Guillain-Barré綜合征的AIP病例如下，結合文獻探討此疾病的臨床特點。

1 臨床資料

患者，女，25歲，因“反復發(fā)作性腹痛21月余，肢體無力10個月”于2016年9月18日收入我院?；颊咦?014年12月中旬無明顯誘因下反復腹痛，位于中上腹，程度劇烈難忍。腹痛發(fā)作與進食無關，伴排便不暢，無嘔血黑便、無畏寒發(fā)熱、無腹部壓痛及反跳痛。至南京某院普外科就診，查腹部CT：部分腸管擴張積氣，給予解痙藥物不能緩解，給予禁食、腸外營養(yǎng)支持等治療癥狀好轉后出院。出院后患者腹痛癥狀仍反復發(fā)作。2015年2月25日行胃腸造影見腸腔積氣，胃鏡示慢性胃炎，小腸鏡未見異常，考慮結腸冗長導致的不全性腸梗阻，給予禁食、補液、腸內營養(yǎng)后好轉。2015年4月17日癥狀再發(fā)入南京某院，精神科會診后診斷為抑郁發(fā)作，給予“文拉法辛、奧氮平、氯硝西泮、百樂眠、腦安顆?！钡人幬镏委?，癥狀好轉后出院。2015年10月16日腹痛再發(fā)，入住該院心理科。住院期間，患者出現漸起全身乏力、站起費力，癥狀逐漸加重，不能獨立起床行走，伴咳嗽費力、咳痰困難等;EMG示雙上肢神經源性損害(累及運動神經軸索損害),EEG示輕度異常。腰穿CSF：糖、氯、蛋白、細胞學未見異常，診斷:Guillain-Barré綜合征。隨后癥狀加重，并發(fā)重癥肺炎，轉入ICU，行氣管插管切開、抗感染(美羅培南+萬古霉素)、丙種球蛋白等治療5個月后，轉入普通病房行康復治療，四肢活動有所好轉，2016年5月20日出院，遺留四肢遠端無力及四肢末梢麻木，出院后繼續(xù)康復治療。本次就診前1周，患者無明顯誘因下腹痛再發(fā)，為進一步診治，擬“Guillain-Barré綜合征？”收住我科。既往史個人史無特殊。未婚未孕，其母于2013年患“卵巢癌”去世，父親體健；家族中否認有類似疾病。入院查體：發(fā)育正常，體型消瘦。皮膚黏膜無黃染無皮疹。意識清，精神萎。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，直接間接對光反射靈敏，眼球各方向運動正常，無眼震及復視。四肢近端肌力Ⅴ-級，遠端肌力Ⅲ～Ⅳ級。四肢肌張力偏低。雙上肢腱反射(+)，雙下肢腱反射(-)。雙側病理征(-)。深感覺正常，雙下肢末端長襪套樣痛覺減退。雙側指鼻、跟-膝-脛試驗穩(wěn)準。頸軟，腦膜刺激征(-)。血常規(guī)：Hb 106.0 g/L,紅細胞計數 3.60×1012/L，WBC 6.28×109/L。肝腎功能：天冬氨酸轉氨酶 49 U/L，乳酸脫氫酶 320 U/L，肌酸激酶 2995 U/L，尿酸447 μmol/L，總蛋白 59.9 g/L，前蛋白 115 mg/L。尿常規(guī)、糞便常規(guī)、自身抗體、免疫組合未見異常。血清神經節(jié)苷脂抗體、副瘤綜合征抗體均陰性。頭顱MRI+MRA未見異常，雙側海馬平掃未見異常。蝶骨電極EEG未見異常。EMG示多發(fā)性神經受損，累及運動、感覺纖維。患者無明顯器質性病變下反復發(fā)作性腹痛，且伴隨周圍神經損害癥狀，考慮血卟啉病可能性，取患者尿標本置陽光下暴曬變色成紫紅色(圖1)。給予口服50%葡萄糖及靜脈滴注10%葡萄糖、鎮(zhèn)痛等治療，癥狀緩解后出院。后患者外院回報尿卟膽原陽性，基因檢測結果回報：HMBS雜合子(圖2)，確診為AIP。

圖1患者的尿液在陽光下暴曬后，隨著時間逐漸加深，變成暗紅/酒紅色

圖2患者基因檢查顯示HMBS基因存在1處雜合性改變

2 討 論

血卟啉病是一種少見的遺傳代謝性疾病，因基因突變至卟膽原脫氨酶 (PBGD)缺乏，導致卟啉及其前體尿δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)和卟膽原(PBG)在人體各系統(tǒng)中堆積，從而產生間歇發(fā)作性腹痛、神經精神癥狀等一系列癥候群。[1-2]。根據卟啉代謝紊亂的部位，臨床上將血卟啉病分為紅細胞生成性血卟啉病和肝性血卟啉病[3]。AIP屬于肝性血卟啉病，臨床上發(fā)病率最高，國外報道約為5/100 000[2]。

由于AIP患者存在卟膽原脫氨酶缺陷，酶的活性顯著降低，卟膽原在肝臟合成和排出過多，卟膽原沉積在肝、腎、神經系統(tǒng)等處，導致復雜的臨床癥狀。AIP發(fā)病率低，臨床表現譜廣，癥狀無特異性，因此臨床上及時的診斷有一定難度。本例患者以急腹癥發(fā)病，后出現精神癥狀、周圍神經系統(tǒng)損害等癥狀，由于癥狀多變，常規(guī)輔助檢查未見明顯異常，?？漆t(yī)生對該病缺乏一定認識而被多次誤診。AIP的發(fā)病特點為“急性”、“間歇性”發(fā)作，最常見的臨床表現為胃腸道和神經系統(tǒng)癥狀。腹痛是AIP最常見也是最早期出現的癥狀，85%～95%的AIP患者在急性發(fā)作時出現腹痛，腹痛多位置不固定，比較持續(xù)、劇烈，有時可伴有惡心、嘔吐、腹脹、便秘和腸梗阻征象[4-5]。因患者腹痛發(fā)作又急又重，往往被誤診為急腹癥，如腸梗阻、闌尾炎、胰腺炎等，部分患者因反復發(fā)作不能明確病因而行不必要的手術治療。AIP累積神經系統(tǒng)的臨床表現多種多樣[6]，其中周圍神經病變較典型表現為急性運動神經軸索損害，80%的患者主要累及近端[7]，多表現為肌無力(可由單肢肌無力進展直至四肢遲緩性癱瘓)，部分患者可伴肌肉劇痛(小腿尤為多見)。此外，約50%未經治療患者可累及呼吸肌，嚴重時可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感覺系統(tǒng)受累約半數累及腰背部，其余則呈現“手套-襪套樣”感覺障礙分布，表現形式可為神經痛、痛覺減退或麻木，而痛覺消失者較少見[8]。腦神經受累通常發(fā)生在肢體及軀干受累之后，常累及面神經、迷走神經、三叉神經和動眼神經等。周圍神經系統(tǒng)損害中累積自主神經亦為多見。血卟啉病急性發(fā)作時，超過90%的患者會出現心動過速、血壓變化、出汗、震顫等自主神經系統(tǒng)癥狀。CNS受累的臨床癥狀表現多樣，如精神癥狀、意識障礙、癲癇等。神經系統(tǒng)表現無特異性，臨床中需與周圍神經疾病、CNS感染、腦病、精神疾病等相鑒別[9]。同時伴有腹痛、精神癥狀、神經病變癥狀可出現在約50%急性發(fā)作患者中。除此之外AIP患者中有一半以上可合并不同程度的低鈉血癥，且低鈉血癥越明顯，患者臨床表現也越重。AIP患者出現低鈉血癥的原因可能是由于卟啉前體物質積聚于下丘腦， 導致抗利尿激素的分泌失調，而使出現鈉水潴留，出現稀釋性低鈉血癥。部分AIP患者CNS受累時MRI可出現相應改變，頭顱MRI可見雙側深部灰質核團對稱性病變，累及尾狀核頭及豆狀核、丘腦，病變呈長T1、長T2信號，Flair相為高信號,DWI信號稍高，ADC相呈高或低信號[10]。推測可能與卟啉及其代謝前體產物的毒性作用導致的缺氧性腦病等因素有關[11]。AIP并發(fā)神經系統(tǒng)損害的MRI表現多為可逆性，MRI在對病變的隨訪觀察方面具有重要價值。

AIP患者急性發(fā)作時，血紅素代謝途徑中因PBGD缺乏，導致上游代謝產物增加，故尿PBG、尿卟啉和尿ALA升高，其中以尿PBG的診斷敏感性和特異性最高[4]。因尿PBG在紫外線光照作用下可轉變?yōu)榘l(fā)出紅色熒光的尿卟啉和卟膽素，故尿液在陽光暴曬下可變?yōu)榘导t色/酒紅色，具有一定的診斷作用。約75%的急性發(fā)作患者可因血液中卟啉增多而出現尿液變色。AIP是HMBS基因突變所致的一種常染色體顯性遺傳病，因此確診的金標準是基因檢測[12]。目前已發(fā)現HMBS基因有300多種突變類型，但該病基因外顯率低，故部分患者攜帶基因但不發(fā)病[13]。

血卟啉病的治療包括：(1)消除誘因：如藥物(巴比妥類藥等)、情緒波動、吸煙、飲酒、感染等均可誘發(fā)。(2)對癥治療：使用阿片類止痛、鎮(zhèn)靜，維持水、電解質平衡及酸堿平衡?？刂瓢d癇發(fā)作，一般癲癇發(fā)作呈一過性，可不需要后續(xù)的維持治療。(3)特異性治療：給予輸注血紅素和高濃度葡萄糖均可以減少肝臟ALA合成，緩解卟啉病急性發(fā)作。其中靜脈給予血紅素(精氨酸血紅素)或正鐵血紅素被認為是血卟啉病急性發(fā)作患者唯一特異性有效的治療手段[14]，能夠縮短病程、減輕癥狀。但該藥價格昂貴且國內獲得困難。此外，高糖飲食或輸注高糖(每日300 g左右)也起到一定的治療作用，對于輕癥者常能緩解癥狀，重癥者作用有限，若不能誘導緩解，需要盡快使用血紅素治療。

血卟啉病作為一種較罕見疾病，且本病臨床癥狀復雜多變，易被誤診。因此對于臨床上不好解釋的腹痛，伴有精神癥狀及神經系統(tǒng)癥狀體征，且同時有貧血、肝功能異常、畏光、皮膚損害時，應警惕血卟啉病的可能性。結合尿液在陽光暴曬下變?yōu)榘导t色/酒紅色以及尿PBGD檢測陽性，有條件可進一步行基因檢測等確診并分型，盡快明確血卟啉病的診斷并及時給予相應治療措施。

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