周美菊 薛 靜

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，杭州 310000)

雷諾現(xiàn)象 (raynaud phenomenon, RP) 是由血管神經(jīng)功能紊亂所引起的細(xì)小動(dòng)脈痙攣性疾病，通常影響血管末梢部位。按病因可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，前者稱為雷諾氏病，病因未明，單純由血管痙攣引起，病情較輕，指端壞死發(fā)生率低；后者繼發(fā)于其他疾病，主要為結(jié)締組織病，嚴(yán)重者可伴發(fā)指端潰瘍，指端皮下脂肪組織消失，指腹消失，指甲生長(zhǎng)緩慢、變薄，甚至指端壞死等。系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是一種病因不明的全身性結(jié)締組織病，不僅伴有彌漫性皮膚增厚、纖維化，還伴有迅速發(fā)展的多系統(tǒng)損害。在SSc病人中，90%～98%具有雷諾現(xiàn)象，15%～25%具有活動(dòng)性指端潰瘍，40%～50%既往發(fā)生過(guò)指端潰瘍[1]，其潰瘍疼痛明顯，部分病人RP相關(guān)疼痛視覺模擬評(píng)分達(dá)5分以上，且SSc相關(guān)RP嚴(yán)重程度及發(fā)展情況變化較大。近年來(lái)，SSc相關(guān)RP臨床研究較多，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚；治療上，目前臨床以口服藥物治療為主，而部分SSc相關(guān)RP病人傳統(tǒng)治療效果不佳，病情遷延不愈，疼痛難忍，甚至造成肢體殘疾，后果嚴(yán)重。因此，尋找新的SSc相關(guān)RP的治療方法顯得尤為重要。本文重點(diǎn)綜述近年來(lái)SSc相關(guān)RP的發(fā)病機(jī)制及治療。

一、SSc相關(guān)RP的臨床亞型

SSc相關(guān)RP的臨床表現(xiàn)可分為外周RP及內(nèi)臟RP兩種。外周RP指肢端相關(guān)皮膚受累，內(nèi)臟RP指內(nèi)臟血管的可逆性缺血過(guò)程，其中受累較多的為心臟、腎臟。

1.外周RP

外周RP通過(guò)典型的臨床表現(xiàn)較易識(shí)別，即手指或足趾等肢端皮膚先變白、后變紫最后轉(zhuǎn)紅的順序性顏色變化，分別對(duì)應(yīng)血管病變的缺血期、淤血期及恢復(fù)期。近年來(lái)，在SSc相關(guān)的血管病變方面，越來(lái)越多的證據(jù)提示甲襞微循環(huán)檢測(cè)可幫助識(shí)別早期血管病變，已經(jīng)被納入了最新SSc疾病分類標(biāo)準(zhǔn)。典型的SSc相關(guān)RP病人甲襞微循環(huán)可見以下異常：血管顯示不清晰，血管袢數(shù)目減少，血管畸形；血管直徑變細(xì)，血流速度減低或方向改變；甚至滲出、出血、血管內(nèi)血栓形成等異常[1]。早期SSc病人甲襞微循環(huán)檢查異?？蓭椭膊≡\斷，同時(shí)盡早識(shí)別雷諾現(xiàn)象及SSc相關(guān)血管損害，以便于早期干預(yù)。外周RP發(fā)病機(jī)制包括血管穩(wěn)態(tài)破壞、血管損傷、血管神經(jīng)調(diào)節(jié)異常等。

2.內(nèi)臟RP

心臟雷諾現(xiàn)象 (cardiac raynaud phenomenon,CRP) 是多種病因?qū)е碌男募】赡嫘匀毖倪^(guò)程，特別是繼發(fā)于SSc的CRP日益受到重視。嚴(yán)重受累的CRP病人病理組織可見心肌收縮帶心肌損傷，并可由纖維化病灶替代，心臟MRI可見心肌收縮功能障礙、血流灌注減低、心肌纖維化、射血分?jǐn)?shù)下降等改變。Paul等對(duì)830例SSc并發(fā)RP的病人進(jìn)行了20余年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)RP是老年亞組死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在白人中，RP增加心血管疾病的死亡率，同時(shí)RP有可能是該組病人發(fā)生心血管疾病的預(yù)測(cè)因子；對(duì)于心功能正常但合并嚴(yán)重CRP的SSc病人，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)展為左心功能衰竭的幾率明顯高于非CRP的SSc病人，CRP提示心臟受累，并且是長(zhǎng)期預(yù)測(cè)SSc病人進(jìn)展為心功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，提示預(yù)后差。

另外，SSc相關(guān)腎血管受累也是重要內(nèi)臟受累的表現(xiàn)之一。腎臟血管RP累及弓形動(dòng)脈及葉間動(dòng)脈，誘發(fā)缺血，激活腎素-血管緊張素 (RAS) 系統(tǒng)，導(dǎo)致強(qiáng)縮血管物質(zhì)進(jìn)一步釋放，進(jìn)而出現(xiàn)腎性高血壓及腎功能惡化。

盡管已知SSc相關(guān)內(nèi)臟RP對(duì)于病情評(píng)估及疾病預(yù)后十分重要，但目前針對(duì)相關(guān)內(nèi)臟RP的檢查和評(píng)估手段缺乏，心臟超聲檢查往往發(fā)現(xiàn)疾病的后果，而非早期改變；血管相關(guān)功能評(píng)估如血管超聲、血流動(dòng)力學(xué)、微血管成像等技術(shù)對(duì)內(nèi)臟微血管病變的評(píng)估應(yīng)用也十分有限。近年新興的心臟MRI可更全面精準(zhǔn)評(píng)估心臟受累，為預(yù)測(cè)CRP心肌損傷、心肌纖維化及診斷等提供了良好的評(píng)估工具[3]。

二、SSc相關(guān)RP的發(fā)病機(jī)制

原發(fā)及繼發(fā)RP發(fā)病機(jī)制均不十分明確，可能與血管內(nèi)皮因素、血管神經(jīng)調(diào)節(jié)、炎癥狀態(tài)等多因素相關(guān)（見圖1），主要的發(fā)病機(jī)制研究包括以下幾個(gè)方面。

1.血管舒縮自穩(wěn)態(tài)破壞

血管舒縮自穩(wěn)態(tài)由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)功能等復(fù)雜因素的相互作用所維持。RP的發(fā)生可能為血管自穩(wěn)態(tài)遭到破壞，其中血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致縮血管物質(zhì)如血管緊張素、內(nèi)皮素-1、血栓素A2、5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 等產(chǎn)生過(guò)多或相對(duì)過(guò)多，而舒張血管的物質(zhì)如一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列環(huán)素 (prostacyclin, PGI2)、內(nèi)啡肽、腺苷等產(chǎn)生過(guò)少或相對(duì)過(guò)少，均可引起血管舒縮失調(diào)[4]。

2.血管損傷

SSc病人的血管損傷非常常見且嚴(yán)重，全身大小血管均可累及，且在硬皮病早期即可發(fā)生。SSc病人血管內(nèi)慢性炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)血流緩慢、瘀滯、甚至血管內(nèi)血栓的形成，引起局部血流減少，組織缺血、缺氧，而組織細(xì)胞的缺血、缺氧又進(jìn)一步加重血栓形成和內(nèi)皮功能障礙，繼而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (transforming growth factor, TGF-β) 增多，成纖維細(xì)胞增生，反過(guò)來(lái)又加重并促進(jìn)纖維化，進(jìn)而影響血管，加重RP[4]。

3.血管神經(jīng)調(diào)節(jié)異常

SSc相關(guān)的RP發(fā)生機(jī)制中，血管神經(jīng)調(diào)節(jié)異常，如交感神經(jīng)過(guò)度激活，其末端釋放的神經(jīng)肽也會(huì)引起血管收縮、痙攣，加重組織缺氧[4]。另外，體溫調(diào)節(jié)微結(jié)構(gòu)破壞也會(huì)引起或加重RP，如血管系統(tǒng)中的動(dòng)靜脈吻合、直捷通路、靜脈系統(tǒng)和營(yíng)養(yǎng)皮膚組織的毛細(xì)血管，這些結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致機(jī)體難以保持體溫以對(duì)抗寒冷[5]。

4.粘附分子及趨化因子參與

近年來(lái)研究表明，粘附因子和趨化因子在繼發(fā)性RP發(fā)病中扮演起重要角色?？扇苄哉掣椒肿?1 (soluble intercelluar cell adhesion molecule-1,sICAM-1)、可溶性血管粘附分子-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1, sVCAM-1 )、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (Monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)是反映內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要因子。sICAM-1、sVCAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員分，多分布于細(xì)胞表面及細(xì)胞外基質(zhì)。趨化因子是由白細(xì)胞及某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，主要作用是參與趨化炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的遷移，使其到達(dá)炎癥部位。MCP-1屬于β亞家族成員，其在正常機(jī)體很少表達(dá)，在介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)過(guò)程中起重要作用，與原發(fā)性RP、健康對(duì)照組相比，繼發(fā)性RP病人表達(dá)sICAM-1, sVCAM-1, E-選擇素、血管性血友病因子 (von willebrand factor, vWF) 水平明顯升高，提示這些因子可能參與繼發(fā)性RP發(fā)生、發(fā)展[5]。MCP-1誘導(dǎo)、趨化、激活單核細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生，并提高單核-巨噬細(xì)胞在炎癥中的作用，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂；MCP-1拮抗PGI2，促進(jìn)局部血小板聚集、血栓形成，且導(dǎo)致血管收縮、缺血，加重RP。趨化因子家族中血小板因子4 (platelet factor 4，PF4) 高表達(dá)于SSc伴PAH病人體內(nèi)，PF4下調(diào)FLI1 (friend leukemia integration 1，F(xiàn)LI1) 蛋白表達(dá)，抑制Th1細(xì)胞分泌抗纖維化的細(xì)胞因子干擾素 -γ (interferon-γ, IFN-γ)，促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌促纖維化的細(xì)胞因子白介素-4(interleukin-4，IL-4)、白介素-13 (interleukin-13，IL-13)，致使SSc病人血管生成障礙、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、小血管穩(wěn)定性受損，加重RP[6]。

5.其他因素

吸煙引起血管痙攣，加重動(dòng)脈硬化，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化，加快血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，甚至誘發(fā)動(dòng)脈瘤等，可進(jìn)一步加重SSc相關(guān)的RP。另外，相關(guān)基因、雌激素水平、物理因素等也可能參與RP的發(fā)生發(fā)展。

三、SSc相關(guān)RP治療

SSc相關(guān)RP的基礎(chǔ)治療仍為保暖，避免寒冷刺激、情緒激動(dòng)、吸煙、機(jī)械損傷等；本文重點(diǎn)闡述SSc相關(guān)難治性RP的局部治療及系統(tǒng)治療的新型藥物和方法。

1.局部治療

（1）硝酸甘油類外用制劑MQX-503

硝酸甘油制劑擴(kuò)血管作用較強(qiáng)，口服吸收迅速，可用于RP治療，但因引起頭痛、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、面部潮紅等不良反應(yīng)而限制其應(yīng)用。MQX-503是一種新型硝酸甘油制劑，是由50%卵磷脂微乳與50%硝酸甘油組成的外用制劑，旨在快速吸收，使皮膚血管舒張，改善局部組織缺血、缺氧狀態(tài)，加快血流恢復(fù)速度，縮短血流恢復(fù)時(shí)間。美國(guó)的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究[7]，對(duì)35例RP病人行MQX-503治療，通過(guò)激光多普勒測(cè)量皮膚血流值和評(píng)估冷刺激后指端血流值達(dá)到基線值所需時(shí)間，與接受安慰劑的病人比較，接受MQX-503治療的病人血流明顯改善，冷刺激后血流到達(dá)基線值的時(shí)間也較短；這種凝膠制劑與皮膚貼劑相比，頭痛、眩暈、皮膚過(guò)敏等不良反應(yīng)事件降低，但此制劑目前還在臨床試驗(yàn)階段。

（2）肉毒毒素局部治療

目前應(yīng)用于RP治療的肉毒毒素包括A型與B型。肉毒毒素對(duì)血管舒縮功能的的干預(yù)可能通過(guò)以下途徑：通過(guò)與N-乙基順丁烯二酰亞胺-敏感融合蛋白（ 可溶性NSF蛋白）受體結(jié)合，抑制乙酰膽堿、去甲腎上腺素、P物質(zhì)、降鈣素相關(guān)基因肽和谷氨酸等縮血管物質(zhì)的釋放，進(jìn)而抑制血管收縮；另一方面，肉毒素通過(guò)阻止平滑肌細(xì)胞膜上的α腎上腺素能受體的增加，使局部?jī)翰璺影樊a(chǎn)生減少，從而擴(kuò)張血管、誘導(dǎo)血管平滑肌舒張，在鎮(zhèn)痛方面，肉毒毒素主要通過(guò)抑制外周感覺神經(jīng)末梢的炎性遞質(zhì)的釋放，間接抑制中樞神經(jīng)痛覺敏化[8]。肉毒毒素指端內(nèi)注射治療SSc相關(guān)RP指端潰瘍效果確切，病人指端疼痛評(píng)分顯著下降，指端潰瘍愈合，且手指經(jīng)皮血氧飽和明顯上升，甲襞微循環(huán)顯示擴(kuò)張毛細(xì)血管、甲下出血、血栓形成等明顯好轉(zhuǎn)；另外，吸煙者和女性病人在注射后其指端顏色及外觀也有所改善；迄今，肉毒毒素局部治療報(bào)道安全有效，副作用少，相關(guān)并發(fā)癥主要是注射相關(guān)性的疼痛及一過(guò)性的肌無(wú)力[9]。但目前在SSc相關(guān)RP中的應(yīng)用缺乏大樣本、隨機(jī)、對(duì)照研究。

（3）外周交感神經(jīng)切除

外周交感神經(jīng)切除術(shù)在運(yùn)動(dòng)性RP、機(jī)械性RP中的治療已有多年歷史，但在SSc相關(guān)RP的應(yīng)用報(bào)道較少。Momeni等[10]報(bào)道26例次SSc合并RP病人行外周交感神經(jīng)切除術(shù)，通過(guò)該手術(shù)可改善92.3%的病人的疼痛評(píng)分及降低雷諾現(xiàn)象發(fā)作頻率，90%以上手術(shù)病人的指端潰瘍愈合；其不良反應(yīng)主要為感染、傷口愈合困難等，但發(fā)生率低；既往此項(xiàng)治療多在RP晚期或病人難以承受時(shí)才實(shí)施，現(xiàn)認(rèn)為，早期實(shí)施依然可以獲得良好的效果。

（4）手部脂肪移植

手部脂肪移植能增加RP病人組織營(yíng)養(yǎng)，改善組織受損、纖維化及神經(jīng)痛，促進(jìn)血管、神經(jīng)再生，顯著改善雷諾現(xiàn)象及指端潰瘍的癥狀。Bank等學(xué)者對(duì)21例次經(jīng)歷口服藥物、肉毒毒素注射、交感神經(jīng)切除等治療失敗的難治性RP病人進(jìn)行自體手部脂肪移植，術(shù)前和術(shù)后采用激光散斑成像來(lái)評(píng)估血流灌注情況，初步結(jié)果顯示：脂肪移植病人手指血流灌注改善顯著，潰瘍愈合[11]。自體手部脂肪移植是一可靠、有效、安全的治療RP的手段，尤其是對(duì)于難治性RP，但其過(guò)程要求極為精細(xì)，最嚴(yán)重的并發(fā)癥為脂肪栓塞。此技術(shù)可能對(duì)頑固的SSc相關(guān)RP病人具有一定的應(yīng)用前景。

2.系統(tǒng)治療

（1）鈣通道阻滯劑

原發(fā)性RP治療推薦使用長(zhǎng)效的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 (CCB)，2016年一項(xiàng)納入7項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[12]，包括296例病人的病例系統(tǒng)分析，評(píng)估了口服CCB治療原發(fā)RP的療效，發(fā)現(xiàn)CCB應(yīng)用可使原發(fā)性RP病人發(fā)作頻率輕度降低，每周發(fā)作頻率減少約1.72次。但針對(duì)SSc相關(guān)RP的治療，CCB可能受益較小，特別是合并肺動(dòng)脈高壓的病人，因潛在血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性的可能，CCB治療反而增加風(fēng)險(xiǎn)，故SSc相關(guān)RP往往需要聯(lián)合其他擴(kuò)血管治療方案。

（2）磷酸二酯酶-5 (PDE -5) 拮抗劑

對(duì)CCB或其他常規(guī)擴(kuò)血管藥物療效不佳的RP病人，應(yīng)考慮換用或加用PDE-5拮抗劑，如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非等。通常從小劑量開始，逐漸加量應(yīng)用，2～6周可初步判斷療效[13]。部分病人可合并CCB應(yīng)用，前提是無(wú)CCB禁忌或副作用。由于SSc病人部分較易肺動(dòng)脈高壓，本身屬于PDE-5拮抗劑適應(yīng)癥，故可較早考慮該治療，應(yīng)用過(guò)程中需監(jiān)測(cè)血壓變化。為防止血壓過(guò)低的反應(yīng)，不推薦PDE-5拮抗劑聯(lián)合硝酸甘油類外用藥物。

（3）內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1 (ET-1)受體拮抗劑 (波生坦、安利生坦等) 的療效在SSc相關(guān)RP治療中已得到證實(shí)，尤其適用于SSc合并肺動(dòng)脈高壓、指端潰瘍、肢端循環(huán)差的病人[2]。最近有文獻(xiàn)報(bào)告[14]，ET-1受體拮抗劑在SSc相關(guān)RP病人中，較PDE-5拮抗劑能更好地改善指端潰瘍；嚴(yán)重的RP病人，可聯(lián)合PDE-5拮抗劑；治療3月后甲襞微循環(huán)顯示，早期RP病人指端血流速度增快，粗大管袢減少，微血栓及滲出消失，指端毛細(xì)血管重建；而晚期RP病人，毛細(xì)血管形態(tài)及指端血供并無(wú)明顯改變；但PDE-5拮抗劑單用并不能改變毛細(xì)血管形態(tài)。

（4）前列環(huán)素類似物

伊洛前列腺素屬于前列環(huán)素類似物，能抑制血小板活化、聚集，激活腺苷酸環(huán)化酶，降低外周血管阻力，擴(kuò)張小血管，它在RP治療中效果確切。有研究[15]對(duì)50例SSc相關(guān)RP病人進(jìn)行隨訪，連續(xù)使用10年伊洛前列腺素治療，90%以上病人RP好轉(zhuǎn)并且指端潰瘍愈合，未見不良反應(yīng)；另一方面，伊洛前列腺素可明顯改善CRP病人胸痛、心悸等癥狀，降低心肌酶譜，心臟MRI觀察到心肌灌注增加。伊洛前列腺素是一長(zhǎng)期有效治療并預(yù)防RP及指端潰瘍的藥物，但其目前只有靜脈或吸入制劑，給藥途徑不便，且半衰期較短，對(duì)難治性RP的臨床應(yīng)用仍受到限制。

新型前列環(huán)素類似物：曲羅尼爾是一種新型依前列醇的三環(huán)聯(lián)苯胺類似物，在室溫下化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，故皮下注射、靜脈注射或吸入等多種治療方法均可。它可改善血流動(dòng)力學(xué)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低肺動(dòng)脈壓力、改善周圍循環(huán)。使用曲羅尼爾電離子透入療法明顯改善指端血流及溫度，改善指端外觀，降低疼痛評(píng)分，減少潰瘍發(fā)作，促進(jìn)潰瘍愈合[16]。

（5）新型治療藥物

Rho激酶抑制劑：Rho激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，其在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組成中扮演重要角色。Rho激酶介導(dǎo)α-2c-去甲腎上腺素受體從高爾基復(fù)合體到平滑肌細(xì)胞表面的再定位，從而形成Rho/RacGTPases，后者可介導(dǎo)血管收縮。Rho激酶不僅促進(jìn)氧化應(yīng)激、炎癥、血栓、纖維化等的形成，而且介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞收縮、增殖、遷移，擴(kuò)張小血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞張力。Fava等研究結(jié)果顯示服用法舒地爾2小時(shí)左右RP病人指溫恢復(fù)時(shí)間及指端血流無(wú)顯著性改善。但據(jù)Rho激酶抑制劑的作用機(jī)制及SSc相關(guān)RP的發(fā)病機(jī)制，Rho激酶抑制劑主要改善小血管舒縮功能、血管再生及內(nèi)皮細(xì)胞功能，而這一過(guò)程本身非常緩慢，短期應(yīng)用效果欠佳可能是由于該研究設(shè)計(jì)觀察時(shí)間較短所致[17]。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑：Riociguat是一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，現(xiàn)已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。Riociguat增加cGMP介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，抑制TGF-β，改善纖維化，因此也可用于改善RP及指端潰瘍；一組單劑量、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示，Riociguat改善SSc相關(guān)RP病人的指端血流，較對(duì)照組增加60%，且病人均對(duì)Riociguat耐受性良好[18]。故推薦用于基礎(chǔ)藥物治療失敗的難治性RP且合并肺動(dòng)脈高壓的SSc 病人[19]。

生物制劑-IL-6受體拮抗劑：近年來(lái)，IL-6受體拮抗劑雅美羅（托珠單抗）在SSc中的治療炙手可熱，但在SSc相關(guān)RP中研究很少。Lancet發(fā)文[20]表明妥珠單抗明顯改善SSc病人的心肺功能，改善生存期及預(yù)后，對(duì)SSc相關(guān)的RP也有一定的改善作用，減少RP發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度，改善微血管功能，但指出，對(duì)于RP所致的指端潰瘍可能存在感染風(fēng)險(xiǎn)，需慎用。

四、總結(jié)與展望

SSc繼發(fā)RP發(fā)生機(jī)制涉及血管舒縮功能、多種炎癥相關(guān)因子及組織趨化因子等，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮功能，發(fā)病機(jī)制的深入研究為開發(fā)新型治療、精準(zhǔn)治療干預(yù)手段提供靶點(diǎn)。治療包括局部及系統(tǒng)藥物治療，還有外科手術(shù)治療，涉及機(jī)制復(fù)雜多樣。未來(lái)，更多局部及系統(tǒng)治療對(duì)難治性SSc相關(guān)RP聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步提高病人生存質(zhì)量、改善疾病預(yù)后。新型的RP評(píng)估手段、靶向藥物治療及免疫治療將是RP研究的新方向。